CN102046171B - 经皮吸收制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种经皮吸收制剂，是含有2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮及/或其盐酸盐的经皮吸收制剂，在将所述经皮吸收制剂给予患者时，作为血浆中的浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2。

Description

经皮吸收制剂
技术领域
本发明涉及一种含有2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(以下，也称作“多奈哌齐(Donepezil)”)及/或其盐酸盐的2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮盐酸盐(以下，也称作“盐酸多奈哌齐”)的经皮吸收制剂。具体而言，本发明涉及一种贴在皮肤表面、用于将上述药物从皮肤连续地给予机体内、显示出良好的血浆中药物浓度分布的经皮吸收制剂。
背景技术
作为碱性药物的多奈哌齐或作为其盐酸盐的盐酸多奈哌齐，具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，可以作为抗阿尔茨海默型痴呆症药物使用。阿尔茨海默病型痴呆症患者多为老年人，老年人大多难以吞咽口服制剂。另外，阿尔茨海默型痴呆症症状发展的患者也存在服用口服制剂困难的情况。
另外，将作为速释片的市售的多奈哌齐口服给药时，在给药后2～5小时内，患者体内的药物血浆浓度达到最大浓度，显示为陡峭的峰型(尖峰，spike)状曲线(参见专利文献1)。
作为Tmax，药物的血浆浓度显示出尖峰状曲线，可能是由于随着血浆浓度急剧上升产生副作用。
在上述情况下，可以实现药物的血浆浓度缓慢上升的制剂是有用的。
另一方面，作为非口服给药形式，使用多奈哌齐或盐酸多奈哌齐的经皮吸收制剂本身是公知的，例如下述专利文献2公开的含有盐酸多奈哌齐的经皮使用的制剂(例如软膏剂、贴剂等)。另外，下述专利文献3公开了粘合组合物中含有多奈哌齐或其盐酸盐的经皮吸收型痴呆症治疗制剂，并指出使用多奈哌齐的盐酸盐时，通过使粘合组合物中含有乙酸盐，可以得到充分的皮肤透过速度。
专利文献1：美国专利申请公开第2007/0129402号说明书
专利文献2：日本特开平11-315016号公报
专利文献3：国际公开第2003/032960号说明书
发明内容
然而，与作为速释片市售的多奈哌齐相比，多奈哌齐的经皮吸收制剂不会产生副作用且显示出良好的血浆中药物浓度分布还不为人所知。
鉴于上述情况，本发明所要解决的课题是提供一种经皮吸收制剂，所述经皮吸收制剂用于使多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐经皮吸收，同时不伴有血浆浓度的急剧上升、并显示出良好的血浆中药物浓度分布。
为了解决上述课题，本发明人等进行了深入研究，结果发现了一种经皮吸收制剂，所述经皮吸收制剂含有多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐，能够抑制副作用发生的可能性，显示出良好的血浆中药物浓度分布，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[1]一种经皮吸收制剂，是含有2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮及/或其盐酸盐的经皮吸收制剂，在将所述经皮吸收制剂给予患者时，作为血浆中的浓度分布，上述经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2。
[2]如上述[1]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Cmax为0.025～0.45ng/ml*cm2。
[3]如上述[1]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Cmax为0.05～0.4ng/ml*cm2。
[4]如上述[1]～[3]中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，上述经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2。
[5]如上述[4]所述的经皮吸收制剂，其中，上述AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2。
[6]如上述[4]所述的经皮吸收制剂，其中，上述AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2。
[7]如上述[1]～[3]中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，Tmax为12～192hr。
[8]如上述[7]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为24～180hr。
[9]如上述[7]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为48～168hr。
[10]如上述[1]～[3]中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，上述经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
[11]如上述[10]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为24～180hr。
[12]如上述[10]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为48～168hr。
[13]如上述[1]～[3]中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，上述经皮吸收制剂每单位面积的AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
[14]如上述[13]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为24～180hr。
[15]如上述[13]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为48～168hr。
[16]如上述[1]～[3]中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，上述经皮吸收制剂每单位面积的AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
[17]如上述[16]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为24～180hr。
[18]如上述[16]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为48～168hr。
[19]一种经皮吸收制剂，是含有2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮及/或其盐酸盐的经皮吸收制剂，在将所述经皮吸收制剂给予患者时，作为血浆中的浓度分布，上述经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2。
[20]如上述[19]所述的经皮吸收制剂，其中，上述AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2。
[21]如上述[19]所述的经皮吸收制剂，其中，所述AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2。
[22]如上述[19]～[21]中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，Tmax为12～192hr。
[23]如上述[22]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为24～180hr。
[24]如上述[22]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为48～168hr。
[25]一种经皮吸收制剂，是含有2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮及/或其盐酸盐的经皮吸收制剂，在将所述经皮吸收制剂给予患者时，作为血浆中的浓度分布，Tmax为12～192hr。
[26]如上述[25]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为24～180hr。
[27]如上述[25]所述的经皮吸收制剂，其中，上述Tmax为48～168hr。
[28]如上述[1]所述的经皮吸收制剂，用于上述患者5～150cm2的皮肤。
[29]如上述[1]所述的经皮吸收制剂，按照1～7次/周用于上述患者。
根据本发明，可以提供一种含有多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐、显示出良好的血浆中药物浓度分布的经皮吸收制剂。
附图说明
[图1]表示实施例3中实施的对健康成人单次给药试验中口服给予Aricept 5mg片后、及粘贴实施例1的经皮吸收制剂后多奈哌齐的血浆浓度变化。横轴表示给药后的经过时间，纵轴表示血浆浓度。图中，■表示给予Aricept 5mg片时的采血的时间及采血时的血浆浓度；●表示粘贴实施例1的经皮吸收制剂后的采血时间及采血时的血浆浓度。
[图2]表示实施例4中实施的对健康成人单次给药试验中口服给予Aricept 5mg片后、及粘贴实施例2的经皮吸收制剂后多奈哌齐的血浆浓度变化。横轴表示给药后的经过时间，纵轴表示血浆浓度。图中，◇表示给予Aricept 5mg片时的采血的时间及采血时的血浆浓度；○表示粘贴实施例2的经皮吸收制剂后的采血时间及采血时的血浆浓度。
具体实施方式
以下，更详细地说明本发明。
本发明的经皮吸收制剂，是用于使多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐(以下总称为“多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐”，有时也称作“多奈哌齐等”)经皮吸收的制剂。本发明的经皮吸收制剂，通过将以下所示的分布作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，可以使经皮吸收制剂贴付后多奈哌齐等的血浆浓度缓慢地上升。另外，与片剂等口服给药制剂相比，本发明的经皮吸收制剂可以赋予多奈哌齐等有效血浆浓度的持续性、不必频繁地更换粘贴。
特别是通过将本发明经皮吸收制剂的经皮吸收制剂每单位面积的Cmax控制在本发明的范围内，可以期待降低副作用的发生机率。另外，通过将经皮吸收制剂每单位面积的Cmax及AUC控制在本发明的范围内，可以通过控制实际使用的经皮吸收制剂的大小，将多奈哌齐等的血浆浓度维持在给予片剂时的稳定状态。
本发明的经皮吸收制剂是用于使多奈哌齐等经皮吸收的经皮吸收制剂，在对患者给予多奈哌齐等时，作为多奈哌齐等的血浆中的浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2。
作为本发明的经皮吸收制剂，只要是能够在给予患者多奈哌齐等时经皮吸收制剂每单位面积Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2的制剂即可，没有特别的限定。例如可以为通过单次给药能够达到上述Cmax的制剂，也可以为通过多次给药能够达到与上述Cmax相同Cmax的制剂。
作为本发明的经皮吸收制剂，可以为以下的经皮吸收制剂，即，能够在给予患者多奈哌齐等时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，单次给药时经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2的经皮吸收制剂；另外，也可以为以下的经皮吸收制剂，即，在给予患者多奈哌齐等时，为达到本发明的血浆浓度分布需要多次给药的情况下，使经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2。
在本发明中，所谓Cmax[ng/ml]，是指药物最大血浆浓度。所谓药物最大血浆浓度，是指给予药物后血浆中药物浓度的最大值。
在本发明中，所谓经皮吸收制剂每单位面积的Cmax，是指给予本发明的经皮吸收制剂时的Cmax除以经皮吸收制剂与患者皮肤接触部分的面积得到的值。
在本发明中，所谓经皮吸收制剂每单位面积单次给药时的Cmax，是指单次给予本发明经皮吸收制剂时的Cmax除以经皮吸收制剂与患者皮肤接触部分的面积得到的值。
在本发明中，所谓经皮吸收制剂每单位面积多次给药时的Cmax，是指多次给予本发明的经皮吸收制剂时的Cmax除以经皮吸收制剂与患者皮肤接触部分的面积得到的值。
本发明经皮吸收制剂的经皮吸收制剂每单位面积的Cmax优选为0.025～0.45ng/ml*cm2，较优选为0.05～0.4ng/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂，是在给予患者多奈哌齐等时，作为多奈哌齐血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2的经皮吸收制剂。
作为本发明的经皮吸收制剂，只要是在给予患者多奈哌齐等时，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2的制剂即可，没有特别限定。例如可以是通过单次给药能够达到上述AUC的制剂，也可以是通过多次给药能够达到与上述AUC相同的AUC的制剂。
本发明的经皮吸收制剂，可以为以下的经皮吸收制剂，即，是在给予患者多奈哌齐等时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积单次给药时的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2的经皮吸收制剂。另外，也可以为以下的经皮吸收制剂，即，在给予患者多奈哌齐等时，为达到本发明的血浆浓度分布需要多次给药的情况下，使本发明的经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2。
在本发明中，所谓AUC[ng*hr/ml]，是指血浆浓度-时间曲线下面积。所谓血浆浓度-时间曲线下面积，是指被表示药物血浆浓度的时间变化图绘制的曲线(药物的血浆浓度-时间曲线)和横轴(时间轴)包围的部分的面积。
在本发明中，所谓经皮吸收制剂每单位面积的AUC，是指给予本发明的经皮吸收制剂时的AUC除以经皮吸收制剂与患者皮肤接触部分的面积得到的值。
在本发明中，所谓经皮吸收制剂每单位面积单次给药时的AUC，是指单次给予本发明的经皮吸收制剂时的AUC除以经皮吸收制剂与患者皮肤接触部分的面积得到的值。
在本发明中，所谓经皮吸收制剂每单位面积多次给药时的AUC，是指多次给予本发明的经皮吸收制剂时的AUC除以经皮吸收制剂与患者皮肤接触部分的面积得到的值。
在本发明中，所谓AUC，是指AUCinf或AUClast，没有特别的限定，但优选AUCinf。
所谓AUCinf，是指基于药物的血浆浓度从血中消失的速度，将时间外推到无限大(infinity)得到的AUC的值。
所谓AUClast，是指在药物的血浆浓度-时间曲线中，到最终(last)的测定点为止的AUC值。在本发明中，AUClast优选AUC0→528。
本发明的经皮吸收制剂的经皮吸收制剂每单位面积的AUC优选为10～62.5ng*hr/ml*cm2，较优选为12.5～50ng*hr/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂，是在给予患者多奈哌齐等时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，Tmax为12～192hr的经皮吸收制剂。
作为本发明的经皮吸收制剂，只要是可以给予患者多奈哌齐等时，Tmax为12～192hr的制剂即可，没有特别的限定。例如可以是通过单次给药能够达到上述Tmax的制剂，也可以是通过多次给药能够达到与上述Tmax相同的Tmax的制剂。
本发明的经皮吸收制剂，可以是下述经皮吸收制剂，即，在给予患者多奈哌齐等时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，单次给药时的Tmax为12～192hr的经皮吸收制剂；另外，也可以是下述经皮吸收制剂，即，在给予患者多奈哌齐等时，为达到本发明的血浆浓度分布需要多次给药的情况下，Tmax为12～192hr的经皮吸收制剂。
在本发明中，所谓Tmax，为达到最高血浆浓度的时间。所谓达到最高血浆浓度的时间，是指给予药物后药物的血浆浓度达到最大的时间。
在本发明中，所谓Tmax，是给予本发明的经皮吸收制剂时的Tmax值。
在本发明中，所谓单次给药时的Tmax，为单次给予本发明经皮吸收制剂时的Tmax值。
在本发明中，所谓多次给药时的Tmax，为多次给予本发明经皮吸收制剂时的Tmax值。
本发明的经皮吸收制剂的Tmax优选为24～180hr，较优选为48～168hr。
本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂较优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.45ng/ml*cm2，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂更优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.05～0.4ng/ml*cm2，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂较优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.45ng/ml*cm2，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂更优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.05～0.4ng/ml*cm2，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂较优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.45ng/ml*cm2，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂更优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.05～0.4ng/ml*cm2，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
本发明的经皮吸收制剂较优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.45ng/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
本发明的经皮吸收制剂更优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.05～0.4ng/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2，Tmax为24～180hr。
本发明的经皮吸收制剂较优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.45ng/ml*cm2，Tmax为24～180hr。
本发明的经皮吸收制剂更优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.05～0.4ng/ml*cm2，Tmax为24～180hr。
本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2，Tmax为48～168hr。
本发明的经皮吸收制剂较优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.45ng/ml*cm2，Tmax为48～168hr。
本发明的经皮吸收制剂更优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.05～0.4ng/ml*cm2，Tmax为48～168hr。
本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
本发明的经皮吸收制剂较优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
本发明的经皮吸收制剂更优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2，Tmax为24～180hr。
本发明的经皮吸收制剂较优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2，Tmax为24～180hr。
本发明的经皮吸收制剂更优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2，Tmax为24～180hr。
本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2，Tmax为48～168hr。
本发明的经皮吸收制剂较优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2，Tmax为48～168hr。
本发明的经皮吸收制剂更优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2，Tmax为48～168hr。
本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
本发明的经皮吸收制剂，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布由规定的Cmax、AUC及Tmax表示的上述经皮吸收制剂，较优选经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.45ng/ml*cm2，更优选为0.05～0.4ng/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布由规定的Cmax、AUC及Tmax表示的上述经皮吸收制剂，较优选经皮吸收制剂每单位面积的AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2，更优选为12.5～50ng*hr/ml*cm2。
本发明的经皮吸收制剂，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布由规定的Cmax、AUC及Tmax表示的上述经皮吸收制剂，较优选Tmax为24～180hr，更优选为48～168hr。
本发明的经皮吸收制剂进一步更优选为下述经皮吸收制剂，即，对患者给予所述经皮吸收制剂时，作为多奈哌齐等的血浆浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.05～0.4ng/ml*cm2，经皮吸收制剂每单位面积的AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2，Tmax为48～168hr。
在本发明中，所谓Tlag是指给予药物后，药物被吸收进体内到血浆中药物出现的时间。
本发明的经皮吸收制剂能够用作抗阿尔茨海默型痴呆症药物。另外，作为其他用途，可以举出抗脑血管性痴呆症、预防偏头痛等。
在本发明中，患者是指哺乳类，优选人。患者包括男性及女性，包括新生儿、儿童、大人。其中包括患有阿尔茨海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、及/或偏头痛的人。
作为本发明的经皮吸收制剂，只要可以经皮肤吸收多奈哌齐或盐酸多奈哌齐即可，对适用的情况没有特别的限定。
作为本发明的经皮吸收制剂的适用部位，可以举出背、胸部、上臂部及大腿部等通常贴剂使用的粘贴部位。
为了显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布，本发明的经皮吸收制剂优选具有粘合剂层的经皮吸收制剂。具体而言，本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，具有含多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐的粘合剂层，可以在给予患者多奈哌齐等时，使其显示出本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布。
本发明的经皮吸收制剂优选为上述粘合剂层被交联的经皮吸收制剂。本发明的经皮吸收制剂优选为使用交联剂交联上述粘合剂层的经皮吸收制剂。本发明的经皮吸收制剂优选为上述粘合剂层含有丙烯酸类粘合剂的经皮吸收制剂。本发明的经皮吸收制剂优选为上述粘合剂层进一步含有液态增塑剂的经皮吸收制剂。本发明的经皮吸收制剂优选为上述粘合剂层进一步含有金属氯化物的经皮吸收制剂。本发明的经皮吸收制剂优选为上述粘合剂层的厚度为20～300μm的经皮吸收制剂。本发明的经皮吸收制剂优选为含有2～250mg多奈哌齐作为有效成分的经皮吸收制剂。
另外，为了显示适于本发明的多奈哌齐等的血浆浓度分布，本发明的经皮吸收制剂优选为用于患者5～150cm2皮肤的经皮吸收制剂。为了显示适于本发明的多奈哌齐等的血浆浓度分布，本发明的经皮吸收制剂优选为按照1～7次/周用于患者的经皮吸收制剂。
本发明的经皮吸收制剂中，为了显示本发明合适的多奈哌齐等的血浆浓度分布，粘合剂层中的多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐的含量通常为粘合剂层的总重量的1～30重量％、优选为3～20重量％。含量小于1重量％时，不能期待释放出有效的量用于治疗，另外，超过30重量％时，可能在治疗效果方面受限制，并且在不利于经济性。
本发明的经皮吸收制剂中，作为形成粘合剂层的粘合剂，只要可以交联即可，没有特别的限定，例如可以举出丙烯酸类粘合剂；有机硅橡胶、聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶等橡胶类粘合剂；有机硅类粘合剂；聚乙烯醇、聚乙烯基烷基醚(polyvinyl alkyl ether)、聚乙酸乙烯酯等乙烯基类高分子粘合剂等。
本发明的经皮吸收制剂中，优选使粘合剂层交联，例如可以进行公知的化学交联处理或物理交联处理(例如，作为物理交联处理的利用γ射线之类电子射线照射或紫外线照射的交联处理，或者作为化学交联处理的利用添加交联剂的交联处理等)。具体而言，本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，具有被交联的粘合剂层，在对患者给予所述经皮吸收制剂时，其显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布。另外，本发明的经皮吸收制剂较优选为下述经皮吸收制剂，即，具有使用交联剂交联的粘合剂层，在对患者给予所述经皮吸收制剂时，其显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布。
本发明中，优选在粘合剂中导入羟基、羧基、乙烯基等可以参与交联反应的官能团，可以采用公知的方法向上述粘合剂中导入可以参与交联反应的官能团。例如，在合成形成上述粘合剂的聚合物时，可以加入(甲基)丙烯酸羟乙酯等含有羟基的单体、丙烯酸或马来酸等含有羧基的单体等使其聚合等来进行。需要说明的是，粘合剂层的交联处理可以通过下述方法进行：在合成形成上述粘合剂的聚合物时，加入二乙烯基苯或二甲基丙烯酸乙二醇酯等含有2个以上乙烯基的单体等使其共聚，在共聚反应时使分子间或分子内产生交联。
在上述的例子中，从易于进行交联处理、且作为经皮吸收制剂对皮肤具有良好的粘合性的观点考虑，同时为了显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布，本发明中的粘合剂优选丙烯酸类粘合剂。其中，为了使Cmax体现本发明优选的血浆浓度分布，优选丙烯酸类粘合剂。Cmax受到粘合剂层的各种构成的影响，但主要依赖于粘合剂层中多奈哌齐等的浓度。由于多奈哌齐等易溶于丙烯酸类粘合剂，因此为了达到上述Cmax，粘合剂优选丙烯酸类粘合剂。
具体而言，本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即具有含丙烯酸类粘合剂的粘合剂层，在给予患者时，其显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布。
本发明中的丙烯酸类粘合剂通常为含有(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸类粘合剂，优选以(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要成分(主要结构单元)的丙烯酸类粘合剂，从易于交联处理、与人皮肤的粘合性等粘着物性、药物溶解的操作性等观点考虑，特别优选主要成分为(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)与具有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)的共聚物，或者进一步与除上述之外的其他单体(第3单体成分)共聚得到的共聚物的粘合剂。
作为上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)的例子，可以举出烷基为碳原子数1～18的直链状、支链状或环状烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯等，优选烷基为碳原子数4～18的直链状、支链状或环状烷基(例如，丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯。进而，为了在常温下赋予其粘合性，更优选使用使聚合物的玻璃化温度降低的单体成分，因此较优选烷基为碳原子数4～8的直链状、支链状或环状烷基(例如丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，优选丁基、2-乙基己基、环己基，特别优选2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。具体而言，较优选丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸环己基酯、甲基丙烯酸环己基酯等，其中，最优选丙烯酸2-乙基己基酯。上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)可以使用1种或2种以上组合使用。
另一方面，在上述具有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)中，作为可参与交联反应的官能团，可以举出羟基、羧基、乙烯基等，优选羟基及羧基。作为该单体(第2单体成分)的具体例，可以举出(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康酸、柠康酸、戊烯二酸等。上述物质中，从容易获得的观点考虑，优选丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯(特别是丙烯酸2-羟乙酯)，最优选丙烯酸。上述单体(第2单体成分)可以使用1种或2种以上组合使用。
上述其他的单体(第3单体成分)主要用于调整粘合剂层的内聚力和调整多奈哌齐等的溶解性·释放性等。作为该单体(第3单体成分)，例如可以举出乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯类；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚类；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺等乙烯基酰胺类；(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯等(甲基)丙烯酸烷氧基酯；(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟甲基酯等含有羟基的单体(由于作为第3单体成分使用，所以没有交联点)；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物；(甲基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯等(甲基)丙烯酸氨基烷基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等(甲基)丙烯酸烷氧基烷撑二醇酯；(甲基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙酯(sulfopropyl(meth)acrylate)、(甲基)丙烯酰基氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基磺酸等具有磺酸的单体；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基吗啉等含有乙烯基的单体等。上述物质中，优选乙烯基酯类、乙烯基酰胺类，乙烯基酯类优选乙酸乙烯酯，乙烯基酰胺类优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮。上述的单体(第3单体成分)可以使用1种或2种以上组合使用。
该丙烯酸类粘合剂为(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)和具有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)的共聚物时，优选(甲基)丙烯酸烷基酯、和含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体以(甲基)丙烯酸烷基酯：含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体＝99～85∶1～15的重量比进行配合使其共聚，较优选99～90∶1～10的重量比。
另外，该丙烯酸类粘合剂为(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)、含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)和除上述之外的其他单体(第3单体成分)的共聚物时，优选(甲基)丙烯酸烷基酯、含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体及除上述之外的其他单体，以(甲基)丙烯酸烷基酯：含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体：除上述之外的其他单体＝40～94∶1～15∶5～50的重量比进行配合使其共聚，较优选50～89∶1～10∶10～40的重量比。
聚合反应可以采用公知的方法，没有特别的限定，例如可以举出下述方法：将聚合引发剂(例如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等)添加到上述单体中，在溶剂(例如乙酸乙酯等)中在50～70℃下使其反应5～48小时。
作为本发明中的特别优选的丙烯酸类粘合剂，例如为丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸2-羟乙基酯/乙酸乙烯酯的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸的共聚物等，较优选为丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
另外，本发明中的丙烯酸类粘合剂的玻璃化温度根据共聚组成不同而不同，但从作为经皮吸收制剂的粘合性的观点考虑，通常优选为-100～-10℃，较优选-90～-20℃。
在本发明的经皮吸收制剂中，从赋予粘合剂层柔软感、减轻从皮肤剥离经皮吸收制剂时由皮肤粘合力引起的疼痛和皮肤刺激性等的观点考虑，另外，为了显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布，可以使粘合剂层中含有液态增塑剂。具体而言，本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，具有进一步含有液态增塑剂的粘合剂层，在给予患者时，其显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布。作为该液态增塑剂，只要其本身在室温下为液态、显示增塑作用、且与上述构成粘合剂的粘合性聚合物相溶即可，没有特别的限定，但优选使多奈哌齐等的经皮吸收性、保存稳定性提高的增塑剂。另外，为了进一步提高多奈哌齐等在粘合剂中的溶解性等，也可以配合增塑剂。作为上述液态增塑剂，可以举出脂肪酸烷基酯〔例如，碳原子数1～4的低级一元醇和碳原子数12～16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯等〕；碳原子数8～10的饱和或不饱和的脂肪酸〔例如，辛酸(辛酸、C8)、壬酸(壬酸、C9)、癸酸(癸酸、C10)、月桂酸(C12)等〕；乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等二元醇类；橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等油脂类；乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亚砜、癸基甲基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、油醇等有机溶剂；液态的表面活性剂；己二酸二异丙酯、苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯等增塑剂类；液体石蜡等烃类等。另外，还可以举出乙氧基化十八烷醇、丙三醇酯(室温下为液态的物质)、肉豆蔻酸异十三烷基酯、N-甲基吡咯烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸二异丙酯、棕榈酸辛基酯、1，3-丙二醇、丙三醇等。上述物质中，从制剂的稳定性等观点考虑，优选脂肪酸烷基酯、饱和脂肪酸、烃类、有机溶剂，较优选脂肪酸烷基酯，其中，从多奈哌齐等的经皮吸收性的观点考虑，可以为碳原子数1～4的低级一元醇与碳原子数12～16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的脂肪酸烷基酯。上述液态增塑剂可以单独使用任一种或2种以上组合使用。
另外，粘合剂中使用丙烯酸类粘合剂时，从与丙烯酸类粘合剂的相溶性等观点考虑，液态增塑剂在上述列举的范围中优选脂肪酸烷基酯，较优选碳原子数1～4的低级一元醇与碳原子数12～16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯。此处，碳原子数12～16的饱和或不饱和的脂肪酸优选为饱和脂肪酸，另外，碳原子数1～4的低级一元醇可以为直链或支链。作为碳原子数12～16的脂肪酸的优选例，可以举出月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)等，作为碳原子数1～4的低级一元醇的优选例，可以举出异丙醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作为特别优选的脂肪酸烷基酯的具体例，可以举出肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯、棕榈酸异丙酯等。具体而言，本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，具有含有被交联剂交联的丙烯酸类粘合剂和液态增塑剂的粘合剂层，给予患者时，其显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布，所述液态增塑剂为脂肪酸烷基酯，例如碳原子数1～4的低级一元醇与碳原子数12～16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯，例如肉豆蔻酸异丙酯。
需要说明的是，使用脂肪酸烷基酯时，从提高多奈哌齐等的经皮吸收性的观点考虑，可以同时使用脂肪酸烷基酯和碳原子数8～10的脂肪酸及/或丙三醇。
在本发明中，液态增塑剂的配合量优选每100重量份上述粘合剂，为10～160重量份，较优选为40～150重量份。配合量小于10重量份时，由于粘合剂层的增塑不充分，所以有时不能得到良好的柔软感，或不能得到充分的降低皮肤刺激性的效果；相反超过160重量份时，即使利用粘合剂具有的内聚力也不能使液态增塑剂保持在粘合剂中，粘合剂层表面发生白化，粘合力变得过弱，在粘贴使用中制剂从皮肤表面脱落的可能性增高。
在本发明的经皮吸收制剂中，如上所述，可以利用公知的化学交联处理(通过加入交联剂的交联处理等)或物理交联处理(通过γ射线之类电子射线照射或紫外线照射的交联处理)等对粘合剂层进行交联处理，该交联处理可以采用本技术领域中通常采用的方法进行。需要说明的是，从不易对药物产生影响的观点考虑，优选通过加入交联剂进行交联处理。在本发明中，从使不降低粘合物性、可以使需要量的液态增塑剂保持在粘合剂层中的方面考虑，优选使粘合剂层交联，另外，通过使粘合剂层交联，改良粘合剂层的粘合特性，从而提高了与皮肤的粘合性，由此可以影响多奈哌齐等的血浆浓度分布，因此优选粘合剂层被交联。
使用交联剂进行化学交联处理时，交联剂没有特别的限定，只要是多奈哌齐等不阻碍交联形成的交联剂即可，例如可以举出过氧化物(例如，过氧化苯甲酰(BPO)等)、金属氧化物(例如，硅酸镁铝(magnesium metasilicate aluminate)等)、多官能异氰酸酯化合物、有机金属化合物(例如，丙氨酸锆(zirconium alaninate)、丙氨酸锌、乙酸锌、甘氨酸锌铵(glycine ammonium zinc)、钛化合物等)、金属醇化物(例如，钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、异丙醇铝、仲丁醇铝等)、及金属螯合物(例如，二丙氧基二(乙酰丙酮)钛、钛酸四辛二醇酯、异丙醇铝、乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝(ethylacetoacetate aluminium diisopropylate)、三(乙基乙酸乙酯)铝、三(乙酰丙酮)铝等)。其中，从在多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐的存在下能有效地形成交联的观点出发，优选过氧化物、金属氧化物、有机金属化合物、金属醇化物、金属螯合物，较优选金属醇化物、金属螯合物，从容易得到适当的交联密度的交联结构的观点考虑，最优选金属螯合物。另外，在金属螯合物中，特别优选乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝。上述交联剂可以使用1种或2种以上组合使用。
交联剂的配合量根据交联剂或粘合剂的种类不同而不同，但通常相对于100重量份粘合剂为0.1～0.6重量份，优选0.15～0.5重量份。小于0.1重量份时，交联点过少不能赋予粘合剂层充分的内聚力，剥离时可能产生由内聚破坏引起的胶残留及强烈皮肤刺激；多于0.6重量份时，虽然内聚力大，但有时无法得到充分的皮肤粘合力。另外，未反应的交联剂的残留可能引起皮肤刺激。
化学交联处理可以通过在加入交联剂后加热至交联反应温度以上进行，此时的加热温度可以根据交联剂的种类适当地选择，优选为60～90℃，较优选为60～80℃。作为加热时间，优选为12～96小时，较优选为24～72小时。
本发明的经皮吸收制剂中，优选经过交联处理的粘合剂层在含有多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐的同时还含有金属氯化物。通过使粘合剂层含有金属氯化物，在将经皮吸收制剂粘贴于人皮肤的状态下，能够减弱粘合剂层的内聚力的降低，剥离粘合剂层时不易产生内聚破坏。具体而言，本发明的经皮吸收制剂具有进一步含有金属氯化物的粘合剂层时，可以抑制粘合剂层的内聚力降低，防止经皮吸收制剂从皮肤剥离、脱落、错位。并且，本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，具有进一步含有金属氯化物的粘合剂层，在给予患者时，其显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布。
作为所述金属氯化物，没有特别限定，可以举出钠、钾等碱金属的氯化物；钙、镁等碱土金属的氯化物；氯化铝、氯化亚锡、氯化铁等。从安全性及粘合剂层的内聚力降低抑制能力优异方面考虑，优选氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化亚锡、氯化铁，较优选氯化钠、氯化钙，特别优选氯化钠。上述金属氯化物可以单独使用任一种，也可以同时使用2种以上。
金属氯化物的粒径通常大致分为一次粒径和二次粒径。在光学显微镜或电子显微镜下观察金属氯化物时，作为小粒子被观察到的为一次粒子，作为多个一次粒子集合形成的大粒子被观察到的为二次粒子。本说明书中，一次粒子和二次粒子的各自的最大粒径称作一次粒径及二次粒径。上述金属氯化物的粒径没有特别的限定，从制造时的操作性、以及由粘合剂层的粘贴面的平滑性所产生的良好的粘贴感及外观的观点考虑，粒径越小越优选。因此，金属氯化物的二次粒径优选300μm以下，较优选为250μm以下，最优选为200μm以下。需要说明的是，二次粒径的下限没有特别限定，优选为1μm以上。二次粒径小于1μm时，上述金属氯化物的一次粒径更小，因此可能产生粒子分散等问题，制造时的操作性降低。
需要说明的是，粘合剂层中，金属氯化物的二次粒子以扁平状、无定形等各种形状存在，但出乎意料的是，由于该粒子被很好地收纳在粘合剂层中，所以即使金属氯化物的二次粒径比粘合剂层的厚度大时，金属氯化物的二次粒径只要为上述优选的粒径，则可以得到粘合剂层的粘合面的平滑性不易降低、且在外观方面也无问题的制剂。如下所述，支持体是在粘合剂层一侧的纸、织物、无纺布等的柔软性较高的支持体时，金属氯化物的粒子可以以其一部分嵌入支持体中的状态存在，即使金属氯化物的二次粒径大于粘合剂层的厚度，也能极其容易地得到平滑性高的粘贴面。支持体为柔软性较差的支持体时，从有效地得到平滑性足够高的粘贴面的观点考虑，优选金属氯化物的二次粒径为粘合剂层的厚度以下，较优选为粘合剂层的厚度的1/2以下，特别优选为粘合剂层的厚度的1/3以下。
金属氯化物是下述的在粘合剂层的形成过程中用含有金属的无机碱中和盐酸多奈哌齐所生成的盐时，可以容易地重现上述优选的二次粒径。
本发明的经皮吸收制剂中的金属氯化物的粒径(一次粒径、二次粒径)为用以下测定方法测定的值。
肉眼观察经皮吸收制剂(试样)的粘合剂层的粘合面(需要说明的是，制剂中存在剥离片时，将剥离片剥离，肉眼观察露出的粘合剂层的粘合面)。然后，将试样置于光学显微镜载物台上，并使粘合剂层的粘合面向上，从肉眼观察认为较大的粒子中依次至少选择20粒，在光学显微镜下与标尺一起拍照。
此时，如果观察对象为一次粒子，则仅对至少20粒的一次粒子拍照，如果观察对象为二次粒子，则仅对至少20粒二次粒子拍照。在拍照的一次粒子或二次粒子中，将通过标尺测定判断为具有最大直径的粒子的粒子粒径分别作为一次粒径或二次粒径。需要说明的是，此处所谓“粒径”表示与粒子的投影外接的圆的直径(相当于外接圆的直径)。需要说明的是，“相当于外接圆的直径”已知是在利用显微镜观察进行粒径测定时，为了方便而作为粒径的定义使用的。例如，在“粉体-理论与应用-”(修订第二版，第55页，昭和54年5月12日发行，丸善株式会社刊)中有相关记载。
作为金属氯化物的配合量，相对于每100重量份上述粘合剂，优选为0.1～20重量份、较优选为1～15重量份、最优选为3～10重量份。该配合量小于0.1重量份时，有时抑制粘合剂层的内聚力下降的效果不充分；相反超过20重量份时，虽然具有抑制效果，但在粘合剂(粘合性聚合物)中不能均匀地分散，有时引起制剂的外观不良。
但是，盐酸多奈哌齐比多奈哌齐更稳定，由于多奈哌齐具有多晶型所以难以操作，因此从操作上的观点考虑，盐酸多奈哌齐比多奈哌齐有利。另一方面，多奈哌齐的游离形(游离体)比盐酸多奈哌齐的经皮吸收性高。为了发挥两者的优点，本发明中的金属氯化物可以是在形成粘合剂层时用含有金属的无机碱中和盐酸多奈哌齐生成的盐。作为该盐，例如与如下生成的金属氯化物相当，即，在溶剂中将盐酸多奈哌齐与氢氧化钠等含有金属的无机碱一同混合搅拌进行中和而生成的金属氯化物。由此即使不加入金属氯化物，也可以制备含有金属氯化物的含有药物的溶液，通过使用该含有金属氯化物的含有药物的溶液，可以使金属氯化物和多奈哌齐共存于最终的粘合剂层中。需要说明的是，也可以将盐酸多奈哌齐与含有金属的无机碱一同在溶剂中混合搅拌生成金属氯化物后，向上述所得的含有药物(多奈哌齐)的溶液中进一步加入金属氯化物。需要说明的是，作为含有金属的无机碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等碱金属或碱土金属的无机碱等，从不易生成副产物的观点考虑，优选碱金属或碱土金属的氢氧化物，较优选氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁，特别优选氢氧化钠。
本发明的经皮吸收制剂中，可以根据需要在粘合剂层中配合抗氧化剂及各种颜料、各种填充剂、稳定剂、药物助溶剂、药物溶解抑制剂等添加剂。例如，上述稳定剂或抗氧化剂没有特别限定，优选2-巯基苯并咪唑、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等，上述物质可以使用1种或2种以上组合使用。上述稳定剂或抗氧化剂在粘合剂层中的含量基于全部粘合剂层优选约为0.0005～5重量％，较优选0.001～3重量％，最优选0.01～1重量％。
本发明的经皮吸收制剂中，为了显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布，粘合剂层的厚度优选为20～300μm、较优选为30～300μm、最优选为50～300μm。具体而言，本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，具有厚度为20～300μm的粘合剂层，在给予患者时，其显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布。由于AUC受到粘合剂层中多奈哌齐等每单位面积量的影响，所以为了调整AUC，可以考虑调整粘合剂层的厚度。
粘合剂层的厚度小于20μm时，有时可能难以获得充分的粘合力、难以使其含有有效量的多奈哌齐等、或难以容纳金属氯化物的二次粒子；当粘合剂层的厚度超过300μm时，有时可能难以涂布。
本发明的经皮吸收制剂通常具有支持体、粘合剂层及剥离层。即，本发明的经皮吸收制剂具有在支持体的至少一面层合有上述粘合剂层的结构，粘合剂层的粘合面(与粘合剂层的层合于支持体上的面相对的面)优选在即将使用之前用剥离层被覆进行保护。另外，也可以将有机硅类、氟类、蜡等背面处理剂涂布在支持体上，形成卷状的形态而不使用剥离层。
支持体没有特别的限定，但优选粘合剂层中的多奈哌齐等不会穿过支持体从其背面损失从而导致含量降低的材料(即，具有对多奈哌齐等无透过性的材料)，另外，如下所述，使粘合剂层中含有液态增塑剂时，优选多奈哌齐等及液态增塑剂不会穿过支持体从背面损失从而导致含量降低的材料(即，对液态增塑剂及多奈哌齐等无透过性的材料)。
具体而言，可以举出聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离子键树脂等单层膜、金属箔、或将选自上述膜中的2种以上的膜层合得到的层压膜等。其中，为了提高与粘合剂层的粘接性(粘合性(anchoring properties))，作为支持体，优选为由上述材料形成的无孔膜和下述多孔膜的层压膜，且在多孔膜一侧形成粘合剂层的支持体。
作为该多孔性膜，只要能提高与粘合剂层的粘合性即可，没有特别的限定，例如可以举出纸、织物、无纺布(例如，聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)无纺布等)、对上述膜(例如，聚酯、尼龙、Saran、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的单层膜、及将上述的1种或2种以上的膜层合所得的层压膜等)进行机械穿孔处理得到的膜等，从支持体的柔软性方面考虑，特别优选纸、织物、无纺布(例如，聚酯无纺布、聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺布等)。考虑到粘合性的提高及粘合剂层的柔软性时，多孔膜的厚度通常为10～500μm，为膏药型或粘合带型之类的薄的经皮吸收制剂时，通常为1～200μm左右。为织物或无纺布时，从提高粘合力的方面考虑，它们的单位面积重量优选为5～30g/m2。
本发明的经皮吸收制剂的支持体的厚度没有特别的限定，优选2～200μm、较优选10～50μm。小于2μm时，产生自身支撑性等操作性降低的倾向，超过200μm时，出现不适感(硬邦邦的感觉)，产生跟随性降低的倾向。
作为剥离层，没有特别的限定，可以使用公知的剥离层。具体而言，作为剥离层，可以举出在剥离层用基材的表面形成有由剥离处理剂构成的剥离处理剂层的剥离层，或其自身剥离性高的塑料膜、及下述结构的剥离层等，即在剥离层用基材的表面形成由上述剥离性高的塑料膜的原料形成的剥离层。剥离层的剥离面可以仅为基材的单面，也可以为双面。
在上述的剥离层中，作为剥离处理剂，没有特别的限定，例如可以举出含有长链烷基的聚合物、有机硅聚合物(有机硅类剥离剂)、氟类聚合物(氟类剥离剂)等剥离剂。作为剥离层用基材，例如可以举出聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜、聚酰亚胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯(PET除外)膜等塑料膜或在这些膜上蒸镀金属而得到的金属蒸镀塑料膜；日本纸、西洋纸、牛皮纸、玻璃纸、优质纸等纸类；无纺布、布等纤维材料的基材；金属箔等。
另外，作为其自身剥离性高的塑料膜，例如，可以使用聚乙烯(低密度聚乙烯、线状低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等乙烯-α-烯烃共聚物(嵌段共聚物或无规共聚物)，除此之外还可以使用利用由上述物质的混合物构成的聚烯烃类树脂得到的聚烯烃类膜；Teflon(注册商标)制模等。
需要说明的是，在上述剥离层用基材的表面上形成的剥离层，可以通过在上述剥离层用基材上层压或涂布上述剥离性高的塑料膜的原料而形成。
作为剥离片的厚度(总厚度)，没有特别的限定，通常为200μm以下，优选为25～100μm。
本发明的经皮吸收制剂的制造方法没有特别的限定，例如，优选通过下述(i)～(iii)的制造方法进行制造。
(i)使多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐、粘合剂、根据需要使用的液态增塑剂及其他的添加剂等一同溶解或分散在溶剂中，配制含有药物的粘合剂溶液，将其与金属氯化物、或金属氯化物在乙醇等溶剂中分散得到的分散液混合搅拌，进而加入交联剂。然后，将所得的混合液涂布于支持体的一面或剥离层的剥离处理面上，干燥，形成粘合剂层，使剥离层或支持体贴合在该粘合剂层上后，进行用于交联的老化处理。
(ii)使用液态增塑剂时，将多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐、粘合剂、液态增塑剂、根据需要使用的添加剂直接混合搅拌，将其与金属氯化物、或金属氯化物在乙醇等溶剂中分散得到的分散液混合、搅拌，进而加入交联剂，将得到的混合液涂布在支持体的一面或剥离层的剥离处理面上，干燥，形成粘合剂层，使剥离层或支持体贴合在该粘合剂层上后，进行用于交联的老化处理。
(iii)将金属氯化物在乙醇等溶剂中分散得到的分散液与多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐混合搅拌，配制含有药物的溶液。使用盐酸多奈哌齐作为药物时，将盐酸多奈哌齐、金属氢氧化物及根据需要使用的乙醇等溶剂混合搅拌，中和，由此生成金属氯化物，进而根据需要加入金属氯化物，混合，配制含有药物的溶液。另一方面，使粘合剂与根据需要使用的液态增塑剂及其他添加剂等一同溶解或分散在溶剂中，配制含有粘合剂的溶液，或者，在使用液态增塑剂时，将粘合剂、液态增塑剂、根据需要使用的添加剂直接混合搅拌，配制含有粘合剂的溶液。之后，向含有粘合剂的溶液中加入上述含有药物的溶液，搅拌，进而加入交联剂，将所得的混合液涂布于支持体的一面或剥离层的剥离处理面上，干燥，形成粘合剂层，使剥离层或支持体贴合在该粘合剂层上后，进行用于交联的老化处理。
在上述方法(i)～(iii)中，使粘合剂等溶解或分散的溶剂，例如可以举出乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇、水等。另外，加入交联剂后，也可以使用上述溶剂用于调节粘度。
需要说明的是，在上述方法(iii)中，使用比多奈哌齐稳定且便于操作的盐酸多奈哌齐，最终可以制备粘合剂层中的药物主要是经皮吸收性优异的多奈哌齐(游离体)的制剂，由此可以确实地制备给药后能显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布的经皮吸收性优异的制剂。
在本发明中，Tmax、Cmax及AUC分别依赖于多奈哌齐等的粘合剂层中的浓度、粘合剂层厚度、粘合剂的种类、以及液态增塑剂的种类及粘合剂层中的浓度而变化。作为本发明的经皮吸收制剂，通过适当改变多奈哌齐等的粘合剂层中的浓度、粘合剂层厚度、粘合剂的种类、液态增塑剂的种类及粘合剂层中的浓度，可以分别使Tmax、Cmax及AUC在本发明优选的范围内。
因此，作为商业实用性高的多奈哌齐等的经皮吸收制剂，例如可以举出以下的处方：多奈哌齐等的粘合剂层中的浓度：1～30重量％，优选3～20重量％；粘合剂层的厚度：20～300μm，优选60～240μm；粘合剂的种类：丙烯酸类粘合剂；液态增塑剂的种类：脂肪酸烷基酯，优选碳原子数1～4的低级一元醇与碳原子数12～16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯；且液态增塑剂的粘合剂层中的浓度：相对100重量份粘合剂，液态增塑剂为10～160重量份，优选为40～150重量份。
本发明的经皮吸收制剂的形状没有限定，例如包括带状、片状等。另外，本发明的经皮吸收制剂的给药量，根据使用的粘合剂及液态增塑剂的种类及量、患者的年龄、体重、症状等不同而不同，但为了显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布，通常对于成人优选将含有2～250mg多奈哌齐或盐酸多奈哌齐的经皮吸收制剂按照7日1次～1日1次贴附在5～150cm2的皮肤上。具体而言，本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，含有2～250mg多奈哌齐或盐酸多奈哌齐，给予患者时，其显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布。另外，本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，用于患者5～150cm2的皮肤，使其显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布。进而，本发明的经皮吸收制剂优选为下述经皮吸收制剂，即，可以按7日1次～1日1次给予患者，使其显示本发明优选的多奈哌齐等的血浆浓度分布。
实施例
以下给出实施例详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。需要说明的是，在以下的说明中份全部表示重量份。
1.丙烯酸类粘合剂溶液的配制
在惰性气体气氛下，在60℃下使75份丙烯酸2-乙基己基酯、22份N-乙烯基-2-吡咯烷酮、3份丙烯酸及0.2份偶氮二异丁腈在乙酸乙酯中进行溶液聚合，得到丙烯酸类粘合剂溶液(粘合剂固态成分：28重量％)。
2.使用盐酸多奈哌齐制备的经皮吸收制剂
实施例1
将含有40.38份粘合剂固态成分的量的丙烯酸类粘合剂溶液、49.82份肉豆蔻酸异丙酯在容器中混合搅拌使其均匀，在另一容器中，将8.27份盐酸多奈哌齐与含有0.80份氢氧化钠的乙醇溶液混合搅拌。然后，将上述含有药液的混合液加入到上述粘合剂溶液与肉豆蔻酸异丙酯的混合液中，进行搅拌，进而依次加入0.05份抗坏血酸、0.50份焦亚硫酸钠、0.18份乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，搅拌，用乙酸乙酯调节粘度，将该液态物涂布于经有机硅剥离处理的PET膜(75μm厚)上，使干燥后的厚度为150μm，干燥，形成粘合剂层。在该粘合剂层上贴合PET膜(2μm厚)-PET无纺布(单位面积重量12g/m2)层合体的无纺布面，之后在70℃下进行老化处理48小时，得到经皮吸收制剂。
实施例2
除了进行涂布使干燥后的厚度为200μm、形成粘合剂层之外，与实施例1同样地得到经皮吸收制剂。
3.经皮吸收制剂的单次给药试验
使用实施例1及2的经皮吸收制剂，进行以下的单次给药试验。
实施例3及4
对每组12名的A及B两组健康成人实施单次给药试验。
作为第一周期(Period 1)，各组同时口服给予市售的Aricept(注册商标)5mg片1片及饮用水。经时进行采血直至给药后288小时，测定血浆中的多奈哌齐的量。
Aricept(注册商标)5mg片的给药试验结束后，留出充分的洗脱期。
作为第二周期(Period 2)，对各受试者粘贴盐酸多奈哌齐经皮吸收制剂，共1周。此时，在A组受试者的背上部贴附1片实施例1的经皮吸收制剂(40cm2)，在B组受试者的背上部贴附1片实施例2的经皮吸收制剂(40cm2)。贴附后，进行经时采血直至528小时后，测定血浆中的多奈哌齐的量。
血浆中的多奈哌齐量的测定按照以下的方法进行。向所得的100μL血浆中加入内标物，用有机溶剂(提取溶剂)提取多奈哌齐及内标物。接着，蒸发除去有机溶剂。向得到的残渣中加入HPLC注入用溶解液，将其溶解，采用HPLC/MS/MS法进行定量。
多奈哌齐的血浆浓度变化如图1及图2所示。另外，基于A组及B组中的血浆浓度、通过非房室分析(non-compartment analysis)(程序：WinNonlin ver.5.1.1)算出的药物动力学参数示于表1。
[表1]
Figure BPA00001259907000311
由表1及图1及图2的结果可知，本发明的经皮吸收制剂在给药后2～5小时以内，多奈哌齐的血浆浓度没有显示陡峭的峰型(尖峰)，因此可以期待抑制产生副作用的危险。
另外，本发明的含有多奈哌齐的经皮吸收制剂为在Cmax、AUC及Tmax等方面显示出良好的药物动力学参数的制剂，能够作为可长时间粘贴的制剂来提供。
本申请基于2008年5月30日的日本专利申请(日本特愿2008-143591号)及2008年5月30日美国临时专利申请(61/129,010)，其内容作为参照引入本申请说明书中。

Claims (29)

1.一种经皮吸收制剂，是在经过交联处理的粘合剂层中含有2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮及/或其盐酸盐同时还含有金属氯化物的经皮吸收制剂，在将所述经皮吸收制剂给予患者时，作为血浆中的浓度分布，经皮吸收制剂每单位面积的Cmax为0.025～0.5ng/ml*cm2，其中，
所述粘合剂层由丙烯酸类粘合剂形成，多奈哌齐及/或其盐酸盐的含量为粘合剂层的总重量的1～30重量％，
所述丙烯酸类粘合剂含有(甲基)丙烯酸烷基酯，为(甲基)丙烯酸烷基酯即第1单体成分与具有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体即第2单体成分的共聚物，或者进一步与除上述之外的其他单体即第3单体成分共聚得到的共聚物，
所述(甲基)丙烯酸烷基酯即第1单体成分选自丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸环己基酯、及甲基丙烯酸环己基酯，
所述具有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体即第2单体成分选自(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康酸、柠康酸、及戊烯二酸，
所述其他的单体即第3单体成分选自乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺；(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯；(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟甲基酯；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺；(甲基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯；(甲基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙酯、(甲基)丙烯酰基氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基磺酸；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基吗啉，其中，对于所述(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟甲基酯来说，由于作为第3单体成分使用，所以没有交联点。
2.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述Cmax为0.025～0.45ng/ml*cm2。
3.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，所述Cmax为0.05～0.4ng/ml*cm2。
4.如权利要求1～3中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2。
5.如权利要求4所述的经皮吸收制剂，其中，所述AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2。
6.如权利要求4所述的经皮吸收制剂，其中，所述AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2。
7.如权利要求1～3中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，Tmax为12～192hr。
8.如权利要求7所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为24～180hr。
9.如权利要求7所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为48～168hr。
10.如权利要求1～3中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
11.如权利要求10所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为24～180hr。
12.如权利要求10所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为48～168hr。
13.如权利要求1～3中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述经皮吸收制剂每单位面积的AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
14.如权利要求13所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为24～180hr。
15.如权利要求13所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为48～168hr。
16.如权利要求1～3中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述经皮吸收制剂每单位面积的AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2，Tmax为12～192hr。
17.如权利要求16所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为24～180hr。
18.如权利要求16所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为48～168hr。
19.一种经皮吸收制剂，是在经过交联处理的粘合剂层中含有2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮及/或其盐酸盐的经皮吸收制剂，在将所述经皮吸收制剂给予患者时，作为血浆中的浓度分布，所述经皮吸收制剂每单位面积的AUC为7.5～75ng*hr/ml*cm2，其中，
所述粘合剂层由丙烯酸类粘合剂形成，多奈哌齐及/或其盐酸盐的含量为粘合剂层的总重量的1～30重量％，
所述丙烯酸类粘合剂含有(甲基)丙烯酸烷基酯，为(甲基)丙烯酸烷基酯即第1单体成分与具有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体即第2单体成分的共聚物，或者进一步与除上述之外的其他单体即第3单体成分共聚得到的共聚物，
所述(甲基)丙烯酸烷基酯即第1单体成分选自丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸环己基酯、及甲基丙烯酸环己基酯，
所述具有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体即第2单体成分选自(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康酸、柠康酸、及戊烯二酸，
所述其他的单体即第3单体成分选自乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺；(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯；(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟甲基酯；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺；(甲基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯；(甲基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙酯、(甲基)丙烯酰基氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基磺酸；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基吗啉，其中，对于所述(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟甲基酯来说，由于作为第3单体成分使用，所以没有交联点。
20.如权利要求19所述的经皮吸收制剂，其中，所述AUC为10～62.5ng*hr/ml*cm2。
21.如权利要求19所述的经皮吸收制剂，其中，所述AUC为12.5～50ng*hr/ml*cm2。
22.如权利要求19～21中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，Tmax为12～192hr。
23.如权利要求22所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为24～180hr。
24.如权利要求22所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为48～168hr。
25.一种经皮吸收制剂，是在经过交联处理的粘合剂层中含有2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮及/或其盐酸盐的经皮吸收制剂，在将所述经皮吸收制剂给予患者时，作为血浆中的浓度分布，Tmax为12～192hr，其中，
所述粘合剂层由丙烯酸类粘合剂形成，多奈哌齐及/或其盐酸盐的含量为粘合剂层的总重量的1～30重量％，
所述丙烯酸类粘合剂含有(甲基)丙烯酸烷基酯，为(甲基)丙烯酸烷基酯即第1单体成分与具有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体即第2单体成分的共聚物，或者进一步与除上述之外的其他单体即第3单体成分共聚得到的共聚物，
所述(甲基)丙烯酸烷基酯即第1单体成分选自丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸环己基酯、及甲基丙烯酸环己基酯，
所述具有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体即第2单体成分选自(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康酸、柠康酸、及戊烯二酸，
所述其他的单体即第3单体成分选自乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺；(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯；(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟甲基酯；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺；(甲基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯；(甲基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙酯、(甲基)丙烯酰基氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基磺酸；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基吗啉，其中，对于所述(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟甲基酯来说，由于作为第3单体成分使用，所以没有交联点。
26.如权利要求25所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为24～180hr。
27.如权利要求25所述的经皮吸收制剂，其中，所述Tmax为48～168hr。
28.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，用于所述患者5～150cm2的皮肤。
29.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，按照1～7次/周用于所述患者。
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