JP5421252B2 - 経皮吸収製剤 - Google Patents
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Description
そして、Tmaxとして、薬物の血漿中濃度がspike様曲線を示すことは、急激な血漿中濃度の上昇にともなう副作用の原因となるおそれがある。
これらのような場合には、薬物の血漿中濃度の緩やかな立ち上がりを実現する製剤が有用である。
上記事情に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、ドネペジルおよび/または塩酸ドネペジルを経皮吸収させるための経皮吸収型製剤であって、血漿中濃度の急激な立ち上がりを伴わない、良好な血漿中薬物濃度プロファイルを示す経皮吸収製剤を提供することにある。
に至った。
[1]
2−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジメトキシインダン−1−オンおよび/またはその塩酸塩を含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.025〜0.5ng/ml*cm2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤。
[2]
前記Cmaxが、0.025〜0.45ng/ml*cm2である、前記[1]に記載の経皮吸収製剤。
[3]
前記Cmaxが、0.05〜0.4ng/ml*cm2である、前記[1]に記載の経皮吸収製剤。
[4]
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが、7.5〜75ng*hr/ml*cm2である、前記[1]〜[3]のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
[5]
前記AUCが、10〜62.5ng*hr/ml*cm2である、前記[4]に記載の経皮吸収製剤。
[6]
前記AUCが、12.5〜50ng*hr/ml*cm2である、前記[4]に記載の経皮吸収製剤。
[7]
Tmaxが、12〜192hrである、前記[1]〜[3]のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
[8]
前記Tmaxが、24〜180hrである、前記[7]に記載の経皮吸収製剤。
[9]
前記Tmaxが、48〜168hrである、前記[7]に記載の経皮吸収製剤。
[10]
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが、7.5〜75ng*hr/ml*cm2であり、Tmaxが、12〜192hrである、前記[1]〜[3]のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
[11]
前記Tmaxが、24〜180hrである、前記[10]に記載の経皮吸収製剤。
[12]
前記Tmaxが、48〜168hrである、前記[10]に記載の経皮吸収製剤。
[13]
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが、10〜62.5ng*hr/ml*cm2であり、Tmaxが、12〜192hrである、前記[1]〜[3]のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
[14]
前記Tmaxが、24〜180hrである、前記[13]に記載の経皮吸収製剤。
[15]
前記Tmaxが、48〜168hrである、前記[13]に記載の経皮吸収製剤。
[16]
前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが、12.5〜50ng*hr/ml*cm2であり、Tmaxが、12〜192hrである、前記[1]〜[3]のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
[17]
前記Tmaxが、24〜180hrである、前記[16]に記載の経皮吸収製剤。
[18]
前記Tmaxが、48〜168hrである、前記[16]に記載の経皮吸収製剤。
[19]
2−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジメトキシインダン−1−オンおよび/またはその塩酸塩を含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが7.5〜75ng*hr/ml*cm2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤。
[20]
前記AUCが、10〜62.5ng*hr/ml*cm2である、前記[19]に記載の経皮吸収製剤。
[21]
前記AUCが、12.5〜50ng*hr/ml*cm2である、前記[19]に記載の経皮吸収製剤。
[22]
Tmaxが、12〜192hrである、前記[19]〜[21]のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
[23]
前記Tmaxが、24〜180hrである、前記[22]に記載の経皮吸収製剤。
[24]
前記Tmaxが、48〜168hrである、前記[22]に記載の経皮吸収製剤。
[25]
2−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジメトキシインダン−1−オンおよび/またはその塩酸塩を含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、Tmaxが12〜192hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤。
[26]
前記Tmaxが24〜180hrである、前記[25]に記載の経皮吸収製剤。
[27]
前記Tmaxが48〜168hrである、前記[25]に記載の経皮吸収製剤。
[28]
前記患者の皮膚5〜150cm2に適用する、前記[1]に記載の経皮吸収製剤。
[29]
前記患者に1〜7回/週で適用する、前記[1]に記載の経皮吸収製剤。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジルおよび/または塩酸ドネペジル(以下、「ドネペジルおよび/または塩酸ドネペジル」を総称して「ドネペジル等」とも呼ぶことがある。)を経皮吸収させるためのものである。本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、以下に記載のプロファイルを示すことにより、経皮吸収製剤の貼付後のドネペジル等の血漿中濃度の立ち上がりを緩徐にすることが可能である。また、本発明の経皮吸収製剤は、錠剤等の経口投与に比較してドネペジル等の有効血漿中濃度の持続性が付与され、頻回での貼り替えが不要となる経皮吸収製剤である。
特に、本発明の経皮吸収製剤は、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxを本発明の範囲にコントロールすることにより副作用の発現頻度を低減することが期待できる。また、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxおよびAUCを本発明の範囲にコントロールすることで、錠剤を投与した場合の定常状態におけるドネペジル等の血漿中濃度を、実用的な製剤サイズの経皮吸収製剤によって維持することが可能となる。
本発明の経皮吸収製剤としては、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.025〜0.5ng/ml*cm2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする製剤であれば特に限定されるものではない。例えば、単回投与することにより上記Cmaxを達成しうる製剤であってもよく、複数回投与することにより上記Cmaxと同様のCmaxを達成しうる製剤であってもよい。
本発明の経皮吸収性剤としては、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりの単回投与におけるCmaxが0.025〜0.5ng/ml*cm2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよく、また、経皮吸収製剤の単位面積当たりの、本発明の血漿中濃度プロファイルを示すために必要な複数回投与におけるCmaxが0.025〜0.5ng/ml*cm2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよい。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxとは、本発明の経皮吸収製剤を投与した場合のCmaxを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりの単回投与におけるCmaxとは、本発明の経皮吸収製剤を単回投与した場合のCmaxを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりの複数回投与におけるCmaxとは、本発明の経皮吸収製剤を複数回投与した場合のCmaxを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
本発明の経皮吸収製剤としては、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが7.5〜75ng*hr/ml*cm2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする製剤であれば特に限定されるものではない。例えば、単回投与することにより上記AUCを達成しうる製剤であってもよく、複数回投与することにより上記AUCと同様のAUCを達成しうる製剤であってもよい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりの単回投与におけるAUCが7.5〜75ng*hr/ml*cm2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよく、また、経皮吸収製剤の単位面積当たりの、本発明の血漿中濃度プロファイルを示すために必要な複数回投与におけるAUCが7.5〜75ng*hr/ml*cm2であるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよい。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCとは、本発明の経皮吸収製剤を投与した場合のAUCを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりの単回投与におけるAUCとは、本発明の経皮吸収製剤を単回投与した場合のAUCを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
本発明において、経皮吸収製剤の単位面積当たりの複数回投与におけるAUCとは、本発明の経皮吸収製剤を複数回投与した場合のAUCを、経皮吸収製剤の患者の皮膚に接する部分の面積で除した値である。
AUCinfとは、薬物の血漿中濃度を血中からの消失速度をもとに、時間を無限大(infinity)まで外挿して得られるAUCの値である。
AUClastとは、薬物の血漿中濃度―時間曲線において、最終(last)の測定ポイントまでのAUCの値である。本発明において、AUClastは、AUC0→528であることが好ましい。
本発明の経皮吸収製剤としては、Tmaxが12〜192hrであるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする製剤であれば特に限定されるものではない。例えば、単回投与することにより上記Tmaxを達成しうる製剤であってもよく、複数回投与することにより上記Tmaxと同様のTmaxを達成しうる製剤であってもよい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、単回投与におけるTmaxが12〜192hrであるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよく、また、本発明の血漿中濃度プロファイルを示すために必要な複数回投与におけるTmaxが12〜192hrであるようにドネペジル等を患者に投与することを可能にする経皮吸収製剤であってもよい。
本発明において、Tmaxとは、本発明の経皮吸収製剤を投与した場合のTmaxの値である。
本発明において、単回投与におけるTmaxとは、本発明の経皮吸収製剤を単回投与した場合のTmaxの値である。
本発明において、複数回投与におけるTmaxとは、本発明の経皮吸収製剤を複数回投与した場合のTmaxの値である。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.025〜0.45ng/ml*cm2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが7.5〜75ng*hr/ml*cm2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.05〜0.4ng/ml*cm2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが7.5〜75ng*hr/ml*cm2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.025〜0.45ng/ml*cm2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが10〜62.5ng*hr/ml*cm2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.05〜0.4ng/ml*cm2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが10〜62.5ng*hr/ml*cm2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.025〜0.45ng/ml*cm2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが12.5〜50ng*hr/ml*cm2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.05〜0.4ng/ml*cm2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが12.5〜50ng*hr/ml*cm2であるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.025〜0.45ng/ml*cm2であり、Tmaxが12〜192hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.05〜0.4ng/ml*cm2であり、Tmaxが12〜192hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.025〜0.45ng/ml*cm2であり、Tmaxが24〜180hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.05〜0.4ng/ml*cm2であり、Tmaxが24〜180hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.025〜0.45ng/ml*cm2であり、Tmaxが48〜168hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.05〜0.4ng/ml*cm2であり、Tmaxが48〜168hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが10〜62.5ng*hr/ml*cm2であり、Tmaxが12〜192hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが12.5〜50ng*hr/ml*cm2であり、Tmaxが12〜192hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが10〜62.5ng*hr/ml*cm2であり、Tmaxが24〜180hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが12.5〜50ng*hr/ml*cm2であり、Tmaxが24〜180hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが10〜62.5ng*hr/ml*cm2であり、Tmaxが48〜168hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがより好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが12.5〜50ng*hr/ml*cm2であり、Tmaxが48〜168hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、Cmax、AUCおよびTmaxで規定されるドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示す上記経皮吸収製剤として、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが、0.025〜0.45ng/ml*cm2であることがより好ましく、0.05〜0.4ng/ml*cm2であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、Cmax、AUCおよびTmaxで規定されるドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示す上記経皮吸収製剤として、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが、10〜62.5ng*hr/ml*cm2であることがより好ましく、12.5〜50ng*hr/ml*cm2であることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、Cmax、AUCおよびTmaxで規定されるドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示す上記経皮吸収製剤として、Tmaxが、24〜180hrであることがより好ましく、48〜168hrであることがさらに好ましい。
本発明の経皮吸収製剤は、よりさらに好ましくは、ドネペジル等の血漿中濃度プロファイルとして、経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.05〜0.4ng/ml*cm2であり、経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが12.5〜50ng*hr/ml*cm2であり、Tmaxが48〜168hrであるように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤である。
本発明の経皮吸収製剤の適用部位としては、背中、胸部、上腕部および大腿部などの、通常の貼付剤において使用される貼付部位が挙げられる。
本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層が架橋されている経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層が架橋剤を使用して架橋されている経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層がアクリル系粘着剤を含有する経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層が液状可塑剤をさらに含有する経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層が金属塩化物をさらに含有する経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、前記粘着剤層の厚みが20〜300μmである経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、有効成分として、ドネペジルを2〜250mg含有する経皮吸収製剤であることが好ましい。
また、本発明の経皮吸収製剤は、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すために、患者の皮膚5〜150cm2に適用する経皮吸収製剤であることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤は、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すために、患者に1〜7回/週で適用する経皮吸収製剤であることが好ましい。
本発明において、粘着剤には水酸基、カルボキシル基、ビニル基等の架橋反応に関与できる官能基が導入されていることが好ましく、かかる粘着剤への架橋反応に関与できる官能基の導入は自体公知の方法で行われる。例えば、上記粘着剤となるポリマーの合成の際に、ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート等の水酸基を有するモノマー、アクリル酸やマレイン酸などのカルボキシル基を有するモノマーなどを添加して共重合させる等で行うことができる。なお、粘着剤層の架橋処理は、上記粘着剤となるポリマーの合成の際にジビニルベンゼンやジメタクリル酸エチレングリコール等の2以上のビニル基を有するモノマー等を添加して共重合させることで、共重合反応時に分子間又は分子内架橋を生じさせる方法で行ってもよい。
具体的には、本発明の経皮吸収製剤は、アクリル系粘着剤を含有する粘着剤層を有し、本発明の好適なドネペジル等の血漿中濃度プロファイルを示すように患者に投与することを可能にする、経皮吸収製剤であることが好ましい。
経皮吸収製剤(試料)の粘着剤層の粘着面を目視観察する(なお、製剤に剥離シートが存在する場合は剥離シートを剥離し、露出した粘着剤層の粘着面を目視観察する。)。次に、光学顕微鏡ステージ上に、試料を粘着剤層の粘着面を上にしてのせ、目視により大きいと思われる粒子から順に少なくとも20粒、光学顕微鏡下でスケールと共に撮像する。
このとき、観察対象が一次粒子であれば一次粒子のみ、観察対象が二次粒子であれば二次粒子のみを少なくとも20粒撮像する。撮像された一次粒子または二次粒子のうち、スケール測定によって最大径を有する粒子として判別した粒子の粒径を、それぞれ、一次粒径または二次粒径として採用する。なお、ここでいう「粒径」とは、粒子の投映像に外接する円の直径を意味する(外接円相当径)。なお、「外接円相当径」は顕微鏡観察による粒径測定での便宜上からの粒径の定義として既知であり、例えば、「粉体−理論と応用−」(改訂第二版、第55頁、昭和54年5月12日発行、丸善株式会社刊)に記載されている。
粘着剤層の厚みが20μm未満であると、十分な粘着力を得ること、有効量のドネペジル等を含有させること、金属塩化物の二次粒子を収容することが困難となるおそれがあり、粘着剤層の厚みが300μmを超えると塗工困難のおそれがある。
したがって、商業的実用性の高いドネペジル等の経皮吸収製剤としては、例えば次の処方が挙げられる:ドネペジル等の粘着剤層中の濃度:1〜30重量%、好ましくは3〜20重量%;粘着剤層の厚み:20〜300μm、好ましくは60〜240μm;粘着剤の種類:アクリル系粘着剤;液状可塑剤の種類:脂肪酸アルキルエステル、好ましくは炭素数1〜4の低級1価アルコールと、炭素数12〜16の飽和または不飽和の脂肪酸とのエステル;かつ液状可塑剤の粘着剤層中の濃度:粘着剤100重量部に対して10〜160重量部、好ましくは40〜150重量部。
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸2−エチルへキシル75部、N−ビニル−2−ピロリドン22部、アクリル酸3部およびアゾビスイソブチロニトリル0.2部を酢酸エチル中60℃にて溶液重合させてアクリル系粘着剤溶液(粘着剤固形分:28重量%)を得た。
実施例1
粘着剤固形分を40.38部含む量のアクリル系粘着剤溶液、ミリスチン酸イソプロピル49.82部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸ドネペジル8.27部と水酸化ナトリウム0.80部を含むエタノール溶液とを混合攪拌した。そして、かかる薬液含有混合液を前記の粘着剤溶液とミリスチン酸イソプロピルの混合液に添加して、攪拌を行い、さらにアスコルビン酸0.05部、メタ重亜硫酸ナトリウム0.50部、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート0.18部を順次添加して攪拌し、酢酸エチルで粘度を調整し、この液状物を、シリコーン離型処理したPETフィルム(75μm厚)に乾燥後の厚みが150μmになるように塗布し、乾燥して、粘着剤層を形成した。その粘着剤層に、PETフィルム(2μm厚)‐PET不織布(目付量12g/m2)積層体の不織布面を貼りあわせた後、70℃で48時間エージング処理を行い、経皮吸収製剤を得た。
乾燥後の厚みが200μmになるように塗布して、粘着剤層を形成した以外は、実施例1と同様にして、経皮吸収製剤を得た。
実施例1および2の経皮吸収製剤を用いて、以下の単回投与試験を行った。
1グループ12名として、AおよびBの2グループに対して、健常成人による単回投与試験を実施した。
各グループともに、Period 1として、市販のアリセプト(登録商標)5mg錠1錠を飲料水とともに経口投与した。投与後288時間まで経時的に採血を行ない、血漿中のドネペジル量を測定した。
アリセプト(登録商標)5mg錠の投与試験が終了後、十分な休薬期間をおいた。
Period 2として各被験者に塩酸ドネペジル経皮吸収製剤を1週間貼付した。このとき、Aグループ被験者には実施例1の経皮吸収製剤(40cm2)を、Bグループ被験者には実施例2の経皮吸収製剤(40cm2)を背中上部に1枚貼付した。貼付後、528時間後まで経時的に採血を行ない、血漿中のドネペジル量を測定した。
血漿中のドネペジル量の測定は、以下の方法により行った。得られた血漿100μLに内部標準物質を添加し、有機溶媒(抽出溶媒)でドネペジルおよび内部標準物質を抽出した。ついで、有機溶媒を蒸発留去した。得られた残渣にHPLC注入用の溶解液を添加、溶解し、HPLC/MS/MS法により定量を行った。
ドネペジルの血漿中濃度推移を図1および図2に示す。また、AグループおよびBグループにおける血漿中濃度に基づいて、ノンコンパートメント解析(プログラム:WinNonlin ver.5.1.1)により算出した薬物速度論的パラメータを表1に示す。
また、本発明のドネペジルを含有する経皮吸収製剤は、Cmax、AUCおよびTmax等において好適な薬物速度論的パラメータを示す製剤であり、長期間貼付可能な製剤として提供することができる。
Claims (29)
- 架橋された粘着剤層に2−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジメトキシインダン−1−オンおよび/またはその塩酸塩と金属塩化物とを含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのCmaxが0.025〜0.5ng/ml・cm2であるように患者に投与することを可能にする、
前記粘着剤層はアクリル系粘着剤から形成され、前記2−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジメトキシインダン−1−オンおよび/またはその塩酸塩は、前記粘着剤層の総重量の1〜30重量%であり、粘着剤の100重量部に対し、40〜150重量部の液状可塑剤を含む、経皮吸収製剤。 - 前記Cmaxが、0.025〜0.45ng/ml・cm2である、請求項1に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Cmaxが、0.05〜0.4ng/ml・cm2である、請求項1に記載の経皮吸収製剤。
- 前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが、7.5〜75ng・hr/ml・cm2であり、
前記粘着剤層の厚さが20〜300μmである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。 - 前記AUCが、10〜62.5ng・hr/ml・cm2である、請求項4に記載の経皮吸収製剤。
- 前記AUCが、12.5〜50ng・hr/ml・cm2である、請求項4に記載の経皮吸収製剤。
- Tmaxが、12〜192hrである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Tmaxが、24〜180hrである、請求項7に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Tmaxが、48〜168hrである、請求項7に記載の経皮吸収製剤。
- 前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが、7.5〜75ng・hr/ml・cm2であり、前記粘着剤層の厚さが20〜300μmであり、Tmaxが、12〜192hrである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Tmaxが、24〜180hrである、請求項10に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Tmaxが、48〜168hrである、請求項10に記載の経皮吸収製剤。
- 前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが、10〜62.5ng・hr/ml・cm2であり、前記粘着剤層の厚さが20〜300μmであり、Tmaxが、12〜192hrである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Tmaxが、24〜180hrである、請求項13に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Tmaxが、48〜168hrである、請求項13に記載の経皮吸収製剤。
- 前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが、12.5〜50ng・hr/ml・cm2であり、前記粘着剤層の厚さが20〜300μmであり、Tmaxが、12〜192hrである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Tmaxが、24〜180hrである、請求項16に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Tmaxが、48〜168hrである、請求項16に記載の経皮吸収製剤。
- 架橋された粘着剤層に2−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジメトキシインダン−1−オンおよび/またはその塩酸塩と金属塩化物とを含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、前記経皮吸収製剤の単位面積当たりのAUCが7.5〜75ng・hr/ml・cm2であるように患者に投与することを可能にする、
前記粘着剤層の厚さが20〜300μmであり、前記2−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジメトキシインダン−1−オンおよび/またはその塩酸塩は、前記粘着剤層の総重量の1〜30重量%であり、粘着剤の100重量部に対し、40〜150重量部の液状可塑剤を含む、経皮吸収製剤。 - 前記AUCが、10〜62.5ng・hr/ml・cm2である、請求項19に記載の経皮吸収製剤。
- 前記AUCが、12.5〜50ng・hr/ml・cm2である、請求項19に記載の経皮吸収製剤。
- Tmaxが、12〜192hrであり、前記粘着剤層がアクリル系粘着剤から形成される、請求項19〜21のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Tmaxが、24〜180hrである、請求項22に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Tmaxが、48〜168hrである、請求項22に記載の経皮吸収製剤。
- 架橋された粘着剤層に2−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジメトキシインダン−1−オンおよび/またはその塩酸塩と金属塩化物とを含有する経皮吸収製剤であって、
血漿中濃度プロファイルとして、Tmaxが12〜192hrであるように患者に投与することを可能にする、
前記粘着剤層はアクリル系粘着剤から形成され、前記2−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)メチル]−5,6−ジメトキシインダン−1−オンおよび/またはその塩酸塩は、前記粘着剤層の総重量の1〜30重量%であり、粘着剤の100重量部に対し、40〜150重量部の液状可塑剤を含む、経皮吸収製剤。 - 前記Tmaxが24〜180hrである、請求項25に記載の経皮吸収製剤。
- 前記Tmaxが48〜168hrである、請求項25に記載の経皮吸収製剤。
- 前記患者の皮膚5〜150cm2に適用する、請求項1〜27のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
- 前記患者に1〜7回/週で適用する、請求項1〜28のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
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