JP5037523B2 - ドネペジル含有貼付製剤の着色を抑制する方法、およびドネペジルの類縁物質の生成量を低減する方法 - Google Patents

ドネペジル含有貼付製剤の着色を抑制する方法、およびドネペジルの類縁物質の生成量を低減する方法 Download PDF

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Description

本発明は、ドネペジル含有貼付製剤の着色を抑制する方法、およびドネペジルの類縁物質の生成量を低減する方法に関する。
塩基性薬物であるドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、抗アルツハイマー型認知症薬として使用されている。アルツハイマー型認知症患者には、高齢者が多く、高齢者には経口剤の嚥下が困難な者も多い。また、アルツハイマー型認知症の症状が進行した患者でも、経口剤の服薬が困難となる場合がある。これらのような場合にはドネペジルの経皮などの非経口投与が有用である。
ドネペジルを経皮などの非経口投与するための、ドネペジル含有貼付製剤は公知であり、例えば、特開平１１−３１５０１６号公報（特許文献１）、ＷＯ２００３／０３２９６０号パンフレット（特許文献２）及びＷＯ２００６／０８２７２８号パンフレット（特許文献３）等に記載されている。
しかし、本願発明者等の研究では、ドネペジル含有貼付製剤を作製後、経時的に製剤中のドネペジルの有効量が著しく減少するという問題に遭遇した。すなわち、貼付製剤中（粘着剤層）でドネペジルの類縁物質が生成するためその対策が必要であることがわかった。しかしながら、非経口投与に用いられる貼付製剤は、薬物の存在する環境が、経口投与製剤のそれとは大きく異なり、さらにシート状形態を有する場合などに周辺環境（酸素）などの影響を受けやすいため、経口投与製剤で使用されている一般的な抗酸化剤（安定化剤）を配合しても、必ずしも、ドネペジルは安定化せず、むしろ、ドネペジルの類縁物質の生成量が増大する場合もあった。
なお、特許文献２及び３には、粘着剤層に、必要に応じて、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤を用いることができるとの記載があるが、抗酸化剤を実際に配合した製剤例の記載はなく、抗酸化剤の製剤中での有効性については十分に検証されておらず、抗酸化剤によるドネペジルの安定化は見出されていない。
また、特開２０００−１３６１３４号公報（特許文献４）には、ドネペジルを含有する経口投与用組成物において、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム（メタ重亜硫酸ナトリウム）、システイン、クエン酸、エデト酸ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）、アスコルビン酸およびエリソルビン酸（イソアスコルビン酸）等の抗酸化剤を添加することで、類縁物質の増加を抑制できることが記載されている。しかし、該文献は、液剤、シロップ剤等の経口投与製剤を提案するもので、貼付製剤への抗酸化剤の適用を教示するものではない。
一方、医薬品は、安心感や清潔感を与えるなどの理由により、人工的に感じられるなどの違和感を生じない色合いが好まれる傾向にあり、とりわけ、貼付製剤は、患者自らが皮膚に直接貼付することが多いので、白色などの自然な色合いの外観が望まれる。しかしながら、ドネペジル含有貼付製剤の着色を抑制し、自然な色合いの外観を実現する方法は見出されていない。
例えば、特許第３１２４０６９号（特許文献５）や特開平１１−０４７２３３号公報（特許文献６）、特表２００６−５２３６３７号公報（特許文献７）、特表２００３−５３０４２２号公報（特許文献８）には、貼付製剤において、長期保存時の変色を抑制する技術が開示されている。しかしながら、これらの文献は、製剤の自然な色合いの外観を実現する方法を教示するものではなく、また、ドネペジル含有貼付製剤の自然な色合いの外観を実現する方法を教示するものではない。
特開平１１−３１５０１６号公報 ＷＯ２００３／０３２９６０号パンフレット ＷＯ２００６／０８２７２８号パンフレット 特開２０００−１３６１３４号公報 特許第３１２４０６９号 特開平１１−０４７２３３号公報 特表２００６−５２３６３７号公報 特表２００３−５３０４２２号公報
上記事情に鑑み、本発明は、ドネペジル含有貼付製剤の着色を抑制して製剤の自然な色合いの外観を実現し、また、ドネペジルの類縁物質の生成量を低減することを課題とする。
本発明者らは、鋭意検討した結果、特定の２種の添加剤を添加することにより、ドネペジル含有貼付製剤の着色を抑制して自然な色合いの外観を実現でき、また、ドネペジル貼付製剤中に比較的多量に見出される、ドネペジルの特定の類縁物質の生成量を効果的に抑制でき、意外にも、類縁物質の総生成量までも低減されるという予想外の効果を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）支持体と粘着剤層とを有し、該粘着剤層に粘着剤とドネペジルとを含む、貼付製剤の着色を抑制する方法であって、
前記粘着剤層に、アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルとメタ重亜硫酸金属塩とを含ませる工程を有する、方法。
（２）前記粘着剤と前記ドネペジルと前記アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルと前記メタ重亜硫酸金属塩とを含む調合物を準備する工程と、
前記調合物を前記支持体表面に付与して前記粘着剤層を成膜する工程と、
を有する、（１）に記載の方法。
（３）１．０重量部の前記メタ重亜硫酸金属塩に対して、０．０２〜１．５重量部の前記アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルを配合することを含む、（１）または（２）に記載の方法。
（４）支持体と粘着剤層とを有し、該粘着剤層に粘着剤とドネペジルとを含む、貼付製剤の着色を抑制し、且つ、ドネペジルの類縁物質の生成量を低減する方法であって、
前記粘着剤層に、アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルとメタ重亜硫酸金属塩とを含ませる工程を有する、方法。
（５）前記粘着剤と前記ドネペジルと前記アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルと前記メタ重亜硫酸金属塩とを含む調合物を準備する工程と、
前記調合物を前記支持体表面に付与して前記粘着剤層を成膜する工程と、
を有する、（４）に記載の方法。
（６）１．０重量部の前記メタ重亜硫酸金属塩に対して、０．０２〜１．５重量部の前記アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルを配合することを含む、（４）または（５）に記載の方法。
（７）支持体と粘着剤層とを有し、該粘着剤層に粘着剤とドネペジルとを含む、貼付製剤であって、
前記粘着剤層に、アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルとメタ重亜硫酸金属塩と含有する、貼付製剤。
（８）前記粘着剤層が、１．０重量部の前記メタ重亜硫酸金属塩に対して、０．０２〜１．５重量部の前記アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルの含有割合で含む、（７）に記載の貼付製剤。
（９）支持体と粘着剤層とを有し、該粘着剤層に粘着剤とドネペジルとを含む、貼付製剤であって、
前記粘着剤層が、粘着剤と、ドネペジルと、アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルとメタ重亜硫酸金属塩とを含む調合物の成膜によって得られる、貼付製剤。
（１０）前記調合物が、１．０重量部の前記メタ重亜硫酸金属塩に対して、０．０２〜１．５重量部の前記アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルの含有割合で含む、（９）に記載の貼付製剤。
本発明によれば、特定の２種の添加剤を組み合わせて用いることにより、ドネペジル含有貼付製剤の着色が抑制されて白色などの自然な色合いの外観が実現されるので、美観に優れるドネペジル含有貼付製剤を実現することができる。
また、特定の２種の添加剤を組み合わせて用いることにより、製剤中のドネペジルの特定の類縁物質の生成量を確実に減少させることができるので、安全かつ安定性の高いドネペジル含有貼付製剤を実現することができる。さらには、特定の類縁物質の生成量の減少だけでなく、類縁物質の総生成量も低減することができるので、安全かつ安定性が極めて高いドネペジル含有貼付製剤を達成できる。
しかも、特定の２種の添加剤を組み合わせて用いることにより、それらの添加剤単独により得られる、類縁物質の生成量の相加平均値と比較して、類縁物質の生成量がより一層抑制される（すなわち相乗的に抑制される）。したがって、添加剤を多量に使用する必要性がなく、安全かつ安定性の高いドネペジル含有貼付製剤を効率良く得ることができる。
以下、本発明をその好適な実施形態に即して説明する。
本発明の貼付製剤の着色を抑制する方法は、支持体と、支持体の少なくとも片面に形成された粘着剤層とを含む貼付製剤において、粘着剤層に、ドネペジルと、粘着剤と、特定の２種の添加剤とを含有させるものである。
ここで、「ドネペジル」とは、２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジメトキシインダン−１−オン（フリー体）（(±)-2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-5,6-dimethoxyindan-1-one）だけでなく、その薬学的に許容される塩およびエステルも含む概念である。
本発明において、ドネペジルは、ドネペジル（フリー体）、その薬学的に許容される塩若しくはエステルのいずれであってもよいが、経皮吸収性の観点からは、粘着剤層がドネペジル（フリー体）を含有する構成であるのが好ましい。
本発明の貼付製剤は、抗アルツハイマー型認知症薬として用いられ得る。また、その他の用途としては、抗脳血管性認知症、片頭痛予防などが挙げられる。
本発明の貼付製剤において、粘着剤層中のドネペジルの割合は、粘着剤層の総重量基準で好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは３〜２０重量％の範囲である。割合が１重量％に満たない場合は治療に有効な量の放出が期待できず、また、３０重量％を超えると治療効果に限界が生じると共に経済的に不利となるおそれがある。
本発明で使用する特定の２種の添加剤とは、アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル（好適には、ナトリウム塩、パルミチン酸エステル）と、メタ重亜硫酸金属塩（好適には、ナトリウム塩）である。これら２種の添加剤の配合により、ドネペジル含有貼付製剤の着色を抑制でき、製剤を自然な色合いの外観にできる。また、これら２種の添加剤は、後述する安定化剤としても機能するので、製剤中のドネペジルの類縁物質の生成量を減少させることができる。
上記添加剤において、金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。エステルとしては、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ミリスチン酸エステルなどが挙げられる。
アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルと、メタ重亜硫酸金属塩とは、特に限定されるものではないが、１．０重量部のメタ重亜硫酸金属塩に対して、好ましくは０．０２〜１．５重量部、より好ましくは０．０４〜１．０重量部、もっとも好ましくは０．０４〜０．２重量部のアスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルを配合する。アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルが０．０２重量部より少ないまたは１．５重量部より多い場合、着色抑制が不十分となる可能性がある。
粘着剤層における、アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルの含有量は、適宜設定でき特に限定するものではないが、粘着剤層の総重量に対する固形分換算で０．０１〜０．７５質量％であることが好ましく、より好ましくは０．０２〜０．５質量％、もっとも好ましくは０．０２〜０．１０質量％である。また、粘着剤層におけるメタ重亜硫酸金属塩の含有量は、適宜設定でき特に限定するものではないが、粘着剤層の総重量に対する固形分換算で０．１〜１．０質量％であることが好ましく、より好ましくは０．２〜０．８質量％である。
本発明の貼付製剤において、粘着剤層中に安定化剤を配合してもよい。ここで、「安定化剤」とは、ドネペジルを含む粘着剤層中及び粘着剤層形成に使用される材料の調合物中において、ドネペジルの類縁物質の生成を抑制（または該類縁物質の生成量を低減）し得る作用を有する化合物を意味する。安定化剤の具体例としては、例えば、アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステル（好適には、ナトリウム塩、パルミチン酸エステル）、イソアスコルビン酸またはその金属塩（好適には、ナトリウム塩）、エチレンジアミン四酢酸またはその金属塩（好適には、カルシウム二ナトリウム塩、四ナトリウム塩）、システイン、アセチルシステイン、２−メルカプトベンズイミダゾール、３（２）−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、テトラキス［３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸］ペンタエリトリトール、３−メルカプト−１，２−プロパンジオール、酢酸トコフェロール、ルチン、クエルセチン、ヒドロキノン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩（好適には、ナトリウム塩）、メタ重亜硫酸金属塩（例えば、ナトリウム塩）、亜硫酸金属塩（好適には、ナトリウム塩）、およびチオ硫酸金属塩（好適には、ナトリウム塩）が挙げられ、これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いられる。
上記安定化剤において、金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。エステルとしては、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ミリスチン酸エステルなどが挙げられる。
安定化剤の重量割合は、粘着剤層の物性に悪影響を与えない限り、特に限定されない。安定化剤の割合の上限値の好ましい例は、粘着剤層の総重量（すなわち、貼付製剤における粘着剤層の総重量）に基づき、その総量として、５重量％を超えると粘着剤層の接着性などの物性が低下する可能性があり、０．０００５重量％を下回ると十分な安定化効果が得られない可能性がある。したがって、上限値の好ましい例は、５重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．７重量％、０．５重量％、０．３重量％であり、下限値の好ましい例は、０．０００５重量％、０．００１重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．２重量％である。
より具体的には、粘着剤層の総重量（貼付製剤における粘着剤層の総重量）に基づき、その総量として、０．０００５〜５重量％が好ましく、さらに０．００１〜３重量％が好ましく、さらに０．０１〜１重量％が好ましく、さらに０．０１〜０．９１重量％が好ましく、さらに０．０１〜０．７重量％が好ましく、さらに０．０２〜０．７重量％が好ましく、さらに０．０２〜０．５重量％が好ましく、最も好ましくは０．０３〜０．３重量％である。
本発明において、貼付製剤の着色を抑制するためには、前記粘着剤層中に前記粘着剤と前記ドネペジルと前記添加剤とを含ませることが、貼付製剤の製造工程に含まれることが好ましい。前記添加剤は本発明の効果を奏した後、貼付製剤の保管中に分解・消失することがあり得るが、この場合も本発明の範囲内である。
本発明でいうドネペジルの類縁物質とは、ドネペジルを含む粘着剤層中において比較的多量に見出される、ドネペジル由来の物質（ドネペジルに関連して生成する物質；ドネペジルを含有しない粘着剤層では認められない物質）のことである。ドネペジルの類縁物質の具体例としては、後述の実施例記載の分析条件にて本発明の貼付製剤を分析した場合に、リテンションタイム１２．８分で検出される類縁物質（以下、「類縁物質１」という）およびリテンションタイム３．９分で検出される類縁物質（以下、「類縁物質２」という）が挙げられる。本発明は、特定の２種の添加剤を配合することにより、かかる特定の類縁物質１および類縁物質２の生成を抑制し、さらには他の類縁物質の生成をも抑制して、結果的に類縁物質の総生成量を低減させることができる点で、さらなる有用性を示す。
本発明において、アスコルビン酸またはその金属塩またはエステル（以下、これらを総じて「アスコルビン酸類」ともいう）と、メタ重亜硫酸金属塩とを組み合わせることで、アスコルビン酸類の使用量を減量でき、類縁物質１、類縁物質２および総類縁物質の生成量を相乗的に減少させることができる点で有利である。
本発明の貼付製剤において、粘着剤層に含まれる粘着剤としては、特に限定されず、例えば、アクリル系粘着剤；シリコーンゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体ゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体ゴム等のゴム系粘着剤；シリコーン系粘着剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ酢酸ビニル等のビニル系高分子粘着剤等が挙げられる。
ゴム系粘着剤は、反応性の高い官能基を有しないことが多く、そこに含有されるドネペジルは比較的安定に存在し、類縁物質の生成率も比較的低い。このようなゴム系粘着剤としては、ポリイソブチレン、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体〔例えば、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）等〕等が好ましく使用され、これらは一種でまたは２種以上混合して用いてもよい。
アクリル系粘着剤は、共重合させるモノマーの種類や比率によって、粘着特性や薬物溶解度等を制御できるなど自由度が比較的高い反面、ドネペジルと反応性を有する官能基をそのポリマー鎖に有している場合があり、また粘着剤中に残存するモノマーや重合開始剤がドネペジルと反応する場合があるため、ドネペジルの有効量が減少する懸念がある。したがって、本発明はアクリル系粘着剤を用いた貼付製剤において特に有利に実施される。
本発明におけるアクリル系粘着剤としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含むアクリル系粘着剤が挙げられ、好ましくは（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分（主たる構成単位）とするアクリル系粘着剤である。主成分である（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）との共重合体か、或いは、これら以外の他のモノマー（第３モノマー成分）がさらに共重合した共重合体が、架橋処理のしやすさ、人間の皮膚への貼接着、薬物溶解の操作性等の観点から特に好ましい。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）の例としては、アルキル基の炭素数が１〜１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルなどが挙げられ、アルキル基の炭素数が４〜１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましい。さらに、常温で粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマー成分の使用がさらに好適であることから、アルキル基の炭素数が４〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシルなど、好ましくは、ブチル、２−エチルヘキシル、シクロヘキシル、特に好ましくは２−エチルヘキシル）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。具体的にはアクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルへキシル、メタクリル酸２−エチルへキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルなどがより好ましく、中でも、アクリル酸２−エチルへキシルが最も好ましい。これら（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
一方、上記の架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）において、架橋反応に関与できる官能基としては、水酸基、カルボキシル基、ビニル基などが挙げられ、水酸基およびカルボキシル基が好ましい。当該モノマー（第２モノマー成分）の具体例としては、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸などが挙げられる。これらのうち、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル（特に、アクリル酸２−ヒドロキシエチル）が好ましく、アクリル酸が最も好ましい。これらのモノマー（第２モノマー成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
また、上記他のモノマー（第３モノマー成分）は、主として、粘着剤層の凝集力調整やドネペジルの溶解性・放出性の調整などのために使用される。当該モノマー（第３モノマー成分）としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル類；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルなどのビニルエーテル類；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタムなどのビニルアミド類；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、α−ヒドロキシメチルアクリレートなどのヒドロキシル基含有モノマー（第３モノマー成分としての使用なので架橋点とはしない）；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミドなどのアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチルエステルなどの（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸などのスルホン酸を有するモノマー；ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンなどのビニル基含有モノマーなどが挙げられる。これらの中でも、ビニルエステル類、ビニルアミド類が好ましく、ビニルエステル類は酢酸ビニルが好ましく、ビニルアミド類はＮ−ビニル−２−ピロリドンが好ましい。これらのモノマー（第３モノマー成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
当該アクリル系粘着剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）との共重合体である場合、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル：架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー＝９９〜８５：１〜１５の重量比で配合して共重合させることが好ましく、９９〜９０：１〜１０の重量比がより好ましい。
また、当該アクリル系粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）と、これら以外の他のモノマー（第３モノマー成分）との共重合体である場合、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーと、これら以外の他のモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル：架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー：これら以外の他のモノマー＝４０〜９４：１〜１５：５〜５０の重量比で配合して共重合させることが好ましく、５０〜８９：１〜１０：１０〜４０の重量比がより好ましい。
重合反応は、自体公知の方法で行えばよく特に限定されないが、例えば、上記のモノマーを、重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなど）を添加して、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で、５０〜７０℃で５〜４８時間反応させる方法が挙げられる。
本発明における特に好ましいアクリル系粘着剤としては、例えば、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル／酢酸ビニルの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体等であり、より好ましくは、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体である。
また、本発明におけるアクリル系粘着剤のガラス転移温度は、共重合組成によっても異なるが、貼付製剤としての粘着性の観点から、通常−１００〜−１０℃であることが好ましく、より好ましくは−９０〜−２０℃である。
本発明の貼付製剤においては、粘着剤層へのソフト感の付与、貼付製剤を皮膚から剥離する時の皮膚接着力に起因する痛みや皮膚刺激性の軽減等の観点から、粘着剤層に液状成分を含有させることができる。粘着剤層との相溶性の観点から有機液状成分が好ましい。有機液状成分を含む本発明の貼付製剤において、有機液状成分の種類によってはドネペジルと化学反応するなどしてドネペジルの安定性が低下する可能性がある。したがって、かかる安定性低下を効率的に抑制し得る点で、本発明は有機液状成分を含む貼付製剤において特に有利に実施される。
当該有機液状成分としては、それ自体室温で液状であり、可塑化作用を示し、上記の粘着剤を構成する粘着性ポリマーと相溶するものであれば、特に制限なく使用できるが、ドネペジルの経皮吸収性、保存安定性を向上させるものが好ましい。また、粘着剤中へのドネペジルの溶解性等をさらに高める目的でも配合することができる。このような有機液状成分としては、脂肪酸アルキルエステル〔例えば、炭素数１〜４の低級１価アルコールと炭素数１２〜１６の飽和又は不飽和の脂肪酸とのエステル等〕； 炭素数８〜１０の飽和又は不飽和の脂肪酸〔例えば、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８）、ペラルゴン酸（ノナン酸、Ｃ９）、カプリン酸（デカン酸、Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）等〕；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、スクアレン、ラノリン等の油脂類；酢酸エチル、エチルアルコール、ジメチルデシルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、オレイルアルコール等の有機溶剤；液状の界面活性剤；ジイソプロピルアジぺ−ト、フタル酸エステル、ジエチルセバケート等の可塑剤類；流動パラフィン等の炭化水素類等が挙げられる。また、エトキシ化ステアリルアルコール、グリセリンエステル（室温で液状の物）、ミリスチン酸イソトリデシル、Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸エチル、オレイン酸、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸オクチル、１，３−プロパンジオール、グリセリン等も挙げられる。これらの中でも、製剤の安定性等の観点から、脂肪酸アルキルエステル、飽和脂肪酸、炭化水素類、有機溶剤が好ましく、より好ましくは脂肪酸アルキルエステルである。これらの有機液状成分はいずれかを単独でまたは２種以上の組み合わせで使用される。
また、粘着剤にアクリル系粘着剤を使用する場合、有機液状成分は、上記の中でも、アクリル系粘着剤との相溶性等の観点から、脂肪酸アルキルエステルが好ましく、より好ましくは炭素数１〜４の低級１価アルコールと炭素数１２〜１６の飽和又は不飽和の脂肪酸とのエステルである。ここで、炭素数１２〜１６の飽和又は不飽和の脂肪酸は飽和脂肪酸が好ましく、また、炭素数１〜４の低級１価アルコールは直鎖でも分岐鎖でもよい。炭素数１２〜１６の脂肪酸の好適な例としては、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）等が挙げられ、炭素数１〜４の低級１価アルコールの好適な例としては、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコール、プロピルアルコール等が挙げられる。特に好ましい脂肪酸アルキルエステルの具体例としては、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル等が挙げられる。
なお、脂肪酸アルキルエステルを使用する場合、ドネペジルの経皮吸収性向上の観点から、脂肪酸アルキルエステルとともに炭素数８〜１０の脂肪酸および／またはグリセリンを併用しても良い。
本発明において、有機液状成分の配合量は上記粘着剤１００重量部当たり、好ましくは１０〜１６０重量部であり、より好ましくは４０〜１５０重量部である。配合量が１０重量部未満のとき、粘着剤層の可塑化が不充分なために良好なソフト感が得られなかったり、皮膚刺激性の低減効果が十分に得られない場合があり、逆に１６０重量部を超えるとき、粘着剤が有する凝集力によっても有機液状成分を粘着剤中に保持できず、粘着剤層表面にブルーミングして粘着力が弱くなり過ぎて、貼付使用中に皮膚面から製剤が脱落する可能性が高くなる。
本発明の貼付製剤では、粘着剤層には、前記のとおり、公知の化学的架橋処理（架橋剤を用いた架橋処理等）や物理的架橋処理（γ線のような電子線照射や紫外線照射による架橋処理等）等で架橋処理を施すことができるが、当該架橋処理は、当分野で一般的に行われている手法により行うことができる。本発明の貼付製剤において、化学的または物理的架橋処理によっては、製剤の製造工程中または保管中のドネペジルの安定性が低下する（類縁物質の生成量が増加する）可能性がある。したがって、本発明は粘着剤層に架橋処理が施された貼付製剤において特に有利に実施される。なお、架橋処理はドネペジルに悪影響を及ぼしにくいという観点から、架橋剤を用いた化学的架橋処理が好ましい。
架橋剤を用いた化学的架橋処理を施す場合、架橋剤にはドネペジルによって架橋の形成が阻害されない架橋剤であれば特に制限されないが、例えば、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）等）、金属酸化物（例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、多官能性イソシアネート化合物、有機金属化合物（例えば、ジルコニウムおよび亜鉛アラニネート、酢酸亜鉛、グリシンアンモニウム亜鉛、チタン化合物等）、金属アルコラート（例えば、テトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネート、アルミニウムイソプレピレート、アルミニウムsec−ブチレート等）、および金属キレート化合物（例えば、ジプロポキシビス（アセチルアセトナート）チタン、テトラオクチレングリコールチタン、アルミニウムイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、アルミニウムトリス（アセチルアセトネート）等）が挙げられる。これらの中でも、ドネペジルの存在下で効率的に架橋を形成し得るという観点から、過酸化物、金属酸化物、有機金属化合物、金属アルコラート、金属キレート化合物が好ましく、より好ましくは金属アルコラート、金属キレート化合物であり、適度な架橋密度の架橋構造が得られ易いという観点から、最も好ましくは金属キレート化合物である。また、金属キレート化合物のなかでもエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートが特に好ましい。これらの架橋剤は１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
架橋剤の配合量は、架橋剤や粘着剤の種類によって異なるが、一般に、粘着剤１００重量部に対して０．１〜０．６重量部であり、好ましくは０．１５〜０．５重量部である。０．１重量部より少ないと架橋点が少なすぎて粘着剤層に充分な凝集力が付与できず、剥離時に凝集破壊に起因する糊残りや強い皮膚刺激が発現するおそれがあり、０．６重量部より多いと、凝集力は大きいが充分な皮膚接着力が得られなくなる場合がある。また、未反応の架橋剤の残留によって皮膚刺激がおこるおそれがある。
化学的架橋処理は、例えば、架橋剤の添加後、架橋反応温度以上に加熱して保管する工程、すなわち、熟成工程を経ることにより実施することができ、このときの加熱温度は、架橋剤の種類に応じて適宜選択されるが、好ましくは６０〜９０℃であり、より好ましくは６０〜８０℃である。加熱時間としては、好ましくは１２〜９６時間であり、より好ましくは２４〜７２時間である。
本発明の貼付製剤では、架橋処理された粘着剤層がドネペジルとともに金属塩化物を含有することができる。粘着剤層が金属塩化物を含むことで、貼付製剤をヒト皮膚に貼付した状態で、粘着剤層の凝集力の低下が軽減され、粘着剤層を剥離する際の凝集破壊が生じ難いものとなる。
かかる金属塩化物としては、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩化物；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩化物；塩化アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄等が挙げられる。安全性および粘着剤層の凝集力低下抑制能に優れる点から、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄が好ましく、塩化ナトリウム、塩化カルシウムがより好ましく、とりわけ好ましくは塩化ナトリウムである。これらはいずれかを単独で使用しても２種以上を併用してもよい。金属塩化物の配合量としては、粘着剤１００重量部当たり、好ましくは０．１〜２０重量部、より好ましくは１〜１５重量部、最も好ましくは３〜１０重量部である。この配合量が０．１重量部未満の場合、粘着剤層の凝集力低下を抑制する効果が不充分となる場合があり、逆に２０重量部を超えた場合、抑制効果はあるものの粘着剤（粘着性ポリマー）中に均一に分散出来ず、製剤が外観不良を引き起こすことがある。
本発明において、金属塩化物は、粘着剤層の形成過程で、塩酸ドネペジルを、金属を含有する無機塩基で中和して生じさせてもよく、かかる金属を含有する無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の無機塩基等が挙げられ、副生成物を生じ難いという観点から、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましく、より好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムであり、水酸化ナトリウムが特に好ましい。
本発明の貼付製剤において、粘着剤層の厚みは２０〜３００μｍが好ましく、３０〜３００μｍがより好ましく、５０〜３００μｍが最も好ましい。粘着剤層の厚みが２０μｍ未満であると、十分な粘着力を得ること、有効量のドネペジルを含有させること、が困難となるおそれがあり、粘着剤層の厚みが３００μｍを超えると塗工困難のおそれがある。
本発明の貼付製剤は、支持体と粘着剤層を含み、好ましくは剥離ライナーを備える。すなわち、本発明の貼付製剤は、前述の粘着剤層を支持体の少なくとも片面に積層した構造を有し、粘着剤層の粘着面（粘着剤層の支持体に積層した面と反対の面）は、使用の直前まで剥離ライナーで被覆して保護されていることが好ましい。また、シリコーン系、フッ素系、ワックス等の背面処理剤を支持体上に塗布し、剥離ライナーを用いずにロール状の形態とすることもできる。
支持体は、特に限定はされないが、粘着剤層中のドネペジルが支持体中を通ってその背面から失われて割合が低下しないもの（即ち、ドネペジルに対して不透過性を有する材料）が好ましく、また、後述するように粘着剤層中に有機液状成分を含有させる態様の場合は、ドネペジルと有機液状成分が支持体中を通って背面から失われてそれらの割合が低下しないもの（即ち、有機液状成分およびドネペジルに対して不透過性を有する材料）が好ましい。
具体的には、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等）、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂などの単独フィルム、金属箔、又はこれらから選ばれる２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなどが挙げられる。これらのうち、支持体として粘着剤層との接着性（投錨性）を向上させるために支持体を上記材質からなる無孔性フィルムと下記の多孔性フィルムとのラミネートフィルムとし、多孔性フィルム側に粘着剤層を形成することが好ましい。
当該多孔性フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものであれば特に限定されず、例えば紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）など）不織布など）、上記のフィルム（例えば、ポリエステル、ナイロン、サラン（商品名）、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、金属箔、ポリエチレンテレフタレートなどの単独フィルム、およびこれらの１種または２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなど）に機械的に穿孔処理したフィルムなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル不織布、ポリエチレンテレフタレート不織布など）が支持体の柔軟性の点から好ましい。多孔性フィルムの厚みは投錨性向上および粘着剤層の柔軟性を考慮すると通常１０〜５００μｍ、プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の貼付製剤の場合は通常１〜２００μｍ程度である。織布や不織布の場合は、これらの目付量を５〜３０ｇ／ｍ2とすることが投錨力の向上の点で好ましい。
本発明の貼付製剤の支持体の厚みは、特に限定されないが、好ましくは２〜２００μｍ、より好ましくは１０〜５０μｍである。２μｍ未満であると、自己支持性等の取扱い性が低下する傾向となり、２００μｍを超えると、違和感（ごわごわ感）を生じ、追従性が低下する傾向となる。
剥離ライナーとしては、特に制限されず、公知の剥離ライナーを用いることができる。具体的には、剥離ライナーとしては、剥離処理剤からなる剥離処理剤層が剥離ライナー用の基材の表面に形成された剥離ライナーや、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルム、剥離ライナー用の基材の表面に、前記剥離性の高いプラスチックフィルムの素材による剥離層を形成した構成の剥離ライナーなどが挙げられる。剥離ライナーの剥離面は、基材の片面のみであってもよく、両面であってもよい。
このような剥離ライナーにおいて、剥離処理剤としては、特に制限されず、例えば、長鎖アルキル基含有ポリマー、シリコーンポリマー（シリコーン系剥離剤）、フッ素系ポリマー（フッ素系剥離剤）などの剥離剤が挙げられる。剥離ライナー用の基材としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリイミドフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリエステル（ＰＥＴを除く）フィルムなどのプラスチックフィルムやこれらのフィルムに金属を蒸着した金属蒸着プラスチックフィルム；和紙、洋紙、クラフト紙、グラシン紙、上質紙などの紙類；不織布、布などの繊維質材料による基材；金属箔などが挙げられる。
また、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルムとしては、例えば、ポリエチレン（低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン等）、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体等のエチレン−α−オレフィン共重合体（ブロック共重合体又はランダム共重合体）の他、これらの混合物からなるポリオレフィン系樹脂によるポリオレフィン系フィルム；テフロン（登録商標）製フィルムなどを用いることができる。
なお、前記剥離ライナー用の基材の表面に形成される剥離層は、前記剥離性の高いプラスチックフィルムの素材を、前記剥離ライナー用の基材上に、ラミネート又はコーティングすることにより形成することができる。
剥離ライナーの厚み（全体厚）としては、特に限定するものではないが、通常２００μｍ以下、好ましくは２５〜１００μｍである。
本発明において、貼付製剤の製法は特に限定されないが、一実施態様として、本発明の貼付製剤は、粘着剤と、ドネペジルと、上記２種の添加剤とを少なくとも含む調合物を成膜してドネペジルを含む粘着剤層を形成することによって製造される。すなわち、本発明はまた、支持体の少なくとも片面に設けるドネペジルを含有する粘着剤層を、粘着剤と、ドネペジルと、上記２種の添加剤を含む調合物の成膜によって形成する、ドネペジル含有貼付製剤の製造方法に関する。また、上記２種の添加剤を、粘着剤の存在下、ドネペジルと共存させることを含む、貼付製剤中のドネペジルの安定化方法に関する。さらに、上記２種の添加剤を、粘着剤の存在下、ドネペジルと共存させることを含む、ドネペジル含有貼付製剤の着色抑制方法に関する。
この実施態様では、粘着剤層形成用の調合物中でドネペジルに上記２種の添加剤が付されるので、ドネペジル含有貼付製剤の着色が抑制されるとともに、粘着剤層の形成に使用する調合物の調製時からドネペジルの安定化が図られ、類縁物質の生成が十分に抑制される。
具体的には、例えば、粘着剤、ドネペジル、上記２種の添加剤及び安定化剤等を溶媒に溶解または分散させて調合し、得られた溶液または分散液を支持体の少なくとも片面上に塗布し、乾燥して成膜することにより粘着剤層を支持体の表面上に形成させ、次いで剥離ライナーを設ける方法が挙げられる。あるいは、例えば、上記の溶液または分散液を保護用の剥離ライナーの少なくとも片面上に塗布し、乾燥して成膜することにより粘着剤層を剥離ライナーの表面上に形成させ、次いで支持体を粘着剤層に接着させることによって製造することができる。
上記の粘着剤等を溶解乃至分散させる溶媒には、例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、２−プロパノール、メタノール、エタノール、水等が挙げられる。また、架橋剤を添加した後、これらを粘度調整のために使用することもできる。
なお、粘着剤層が架橋される場合、化学的架橋処理にあっては、好ましくは上記溶液または分散液中に架橋剤が添加される。また、粘着剤層が架橋される場合、成膜後の粘着剤層に架橋を促進するために、好ましくは保管（エージング処理（熟成工程））が行われる。かかるエージング処理（熟成工程）は、通常、上記溶液または分散液を塗布、乾燥して成膜後（粘着剤層形成後）、得られた粘着剤層を６０〜９０℃（好ましくは６０〜８０℃）の加熱下に、１２〜９６時間程度（好ましくは２４〜７２時間程度）置くことによって行われる。この間、ドネペジルは上記２種の添加剤と共存することにより、安定化が図られ、類縁物質の生成が抑制される。
本発明の貼付製剤の形状は限定されず、例えば、テープ状、シート状、マトリックス型、リザーバー型、膜放出制御型などを含む。テープ状またはシート状が環境、特に酸素の影響を受けやすいことから、本発明の安定化効果は有利である。
また、本発明の貼付製剤の投与量は、使用する粘着剤や有機液状成分の種類や量、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、成人に対して、ドネペジルまたは塩酸ドネペジル２〜１５０ｍｇを含有した貼付製剤を皮膚５〜１２０ｃｍ2に、１〜７日間程度貼り付けるのが好ましい。
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明する。なお、記載中、特記しない限り、「部」は「重量部」を意味する。
実施例１〜４および比較例１〜２
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２−エチルへキシル７５部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２２部、アクリル酸３部およびアゾビスイソブチロニトリル０．２部を酢酸エチル中６０℃にて溶液重合させて粘着剤Ａの酢酸エチル溶液（粘着剤固形分：２８％）を得た。
次に、下記表２及び表３に示す添加剤を含み、下記表１の配合組成を混合し、酢酸エチルで粘度調整して塗工液を得た。これをポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）剥離ライナー上に乾燥後厚６０μｍとなるよう塗布し、乾燥し、これにＰＥＴ支持体を貼り合せて貼付製剤を得た後、７０℃、４８時間保管して実施例１〜４および比較例１〜２の保管された貼付製剤を得た。
Figure 0005037523
参考例１
塩酸ドネペジルおよび２種の添加剤を配合しないこと以外は、実施例１と同様に処理して、参考例１の保管された貼付製剤（プラセボ製剤）を得た。
参考例２
２種の添加剤を配合しないこと以外は、実施例１と同様に処理して、参考例２の保管された貼付製剤（コントロール製剤）を得た。
（着色の測定）
CIE1976（L*a*b*）表色系（エルスター・エースター・ビースター表色系 JIS Z 8729）により表される色彩値（L*,a*,b*）を測定し、参考例１の貼付製剤（プラセボ製剤）の色彩値（L*s,a*s,b*s）を基準点として、実施例１〜４および比較例１〜２の貼付製剤ならびに参考例２の貼付製剤（コントロール製剤）の色彩値（L*1,a*1,b*1）との色差（△E*ab1）を下記式１にしたがって算出した。結果を表２に示す。
△E*ab1=[(L*1-L*s) 2+(a*1-a*s) 2+(b*1-b*s) 2]1/2 ・・・ （式１）
Figure 0005037523
（類縁物質の割合の測定）
実施例１〜４および比較例１〜２ならびに参考例２の貼付製剤をメタノール抽出し、この抽出液を次の条件でＨＰＬＣ分析した。
（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ−カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−２（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍ、５μｍ）ＧＬサイエンス社製
カラム温度：３５℃
移動相：１−デカンスルホン酸ナトリウム水溶液／アセトニトリル／７０％過塩素酸＝６５０／３５０／１（体積比）
１−デカンスルホン酸ナトリウム濃度は移動相全体に対して１０ｍＭ
流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２７１ｎｍ）
リテンションタイム：ドネペジル １１．０分、類縁物質１ １２．８分、類縁物質２ ３．９分
実施例１〜４および比較例１〜２ならびに参考例２の保管された貼付製剤の粘着剤層におけるドネペジルの類縁物質１、類縁物質２および総類縁物のＨＰＬＣピークの面積の、ドネペジルのＨＰＬＣピークの面積に対する面積比を、それぞれ、ドネペジルの類縁物質１の割合、ドネペジルの類縁物質２の割合、およびドネペジルの総類縁物の割合として、表３に示す。
Figure 0005037523
表２から明らかなように、アスコルビン酸類とメタ重亜硫酸金属塩とを添加した実施例１〜４の貼付製剤は、比較例１および比較例２と比較して、参考例１のプラセボ製剤との色差（△E*ab1）が小さな値となった。このことから、これら２種の添加剤の配合により、ドネペジル含有貼付製剤の着色が抑制され、自然な色合いの外観が実現されることが確認された。
しかも、比較例、参考例および実施例の比較から明らかなように、実施例１〜４の貼付製剤は、アスコルビン酸類とメタ重亜硫酸金属塩とを添加したものであるにも関らず、意外にも、参考例１のプラセボ製剤との色差（△E*ab1）が参考例２のコントロール製剤より小さい値となった。このことから、実施例１〜４の貼付製剤は、ドネペジル含有貼付製剤として、自然な色合いの外観が実現されたものであることが確認された。
とりわけ、実施例１〜３の貼付製剤は、１．０重量部のメタ重亜硫酸金属塩に対して、０．０４〜０．２重量部のアスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルを配合することにより、参考例１のプラセボ製剤との色差（△E*ab1）が極めて小さな値となり、ドネペジル含有貼付製剤の着色がより一層抑制され、ごく自然な色合いの外観が実現されることが確認された。
また、表３から明らかなように、アスコルビン酸類とメタ重亜硫酸金属塩とを添加した実施例１〜４の貼付製剤は、比較例１および比較例２ならびに参考例２と比較して、類縁物質１、類縁物質２および総類縁物質の生成量が減少したものとなることが確認された。しかも、実施例１〜４の貼付製剤は、参考例３（比較例１および比較例２の相加平均値）との比較から、類縁物質１、類縁物質２および総類縁物質の生成量のいずれもが相乗的に減少したものとなることが確認された。
本発明によれば、ドネペジル含有貼付製剤の着色を抑制して自然な色合いの外観が実現でき、また、製剤中のドネペジルの特定の類縁物質の生成量を確実に減少させることができるので、非経口投与、特に経皮投与による抗アルツハイマー型認知症、抗脳血管性認知症、片頭痛予防等の医薬用途において、広く且つ有効に利用可能である。

Claims (6)

  1. 支持体と粘着剤層とを有し、該粘着剤層に粘着剤とドネペジルとを含む、貼付製剤の着色を抑制する方法であって、
    前記粘着剤層に、アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルとメタ重亜硫酸金属塩とを含ませる工程を有する、方法。
  2. 前記粘着剤と前記ドネペジルと前記アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルと前記メタ重亜硫酸金属塩とを含む調合物を準備する工程と、
    前記調合物を前記支持体表面に付与して前記粘着剤層を成膜する工程と、
    を有する、請求項１に記載の方法。
  3. １．０重量部の前記メタ重亜硫酸金属塩に対して、０．０２〜１．５重量部の前記アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルを配合することを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 支持体と粘着剤層とを有し、該粘着剤層に粘着剤とドネペジルとを含む、貼付製剤の着色を抑制し、且つ、ドネペジルの類縁物質の生成量を低減する方法であって、
    前記粘着剤層に、アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルとメタ重亜硫酸金属塩とを含ませる工程を有する、方法。
  5. 前記粘着剤と前記ドネペジルと前記アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルと前記メタ重亜硫酸金属塩とを含む調合物を準備する工程と、
    前記調合物を前記支持体表面に付与して前記粘着剤層を成膜する工程と、
    を有する、請求項４に記載の方法。
  6. １．０重量部の前記メタ重亜硫酸金属塩に対して、０．０２〜１．５重量部の前記アスコルビン酸またはその金属塩もしくはエステルを配合することを含む、請求項４または請求項５に記載の方法。
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