ES2317138T3 - Parche transdermico que comprende un agente de diminucion del punto de fusion. - Google Patents
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Abstract
Parche que contiene risperidona, un agente disminución del punto de fusión y una base adhesiva, en el que el agente de disminución del punto de fusión disminuye el punto de fusión de la risperidona en 60ºC o más para mejorar la capacidad de absorción en la piel de risperidona combinada en el parche.
Description
Parche transdérmico que comprende un agente de
disminución del punto de fusión.
La invención se refiere a un parche para un uso
externo que contiene un fármaco.
La risperidona es un derivado de benzoisoxazol
desarrollado por Janssen Pharmaceutical (Bélgica) (véase el
documento de patente 1). Como acciones farmacológicas de la
risperidona, se han confirmado la acción antidopaminérgica, la
acción antiserotoninérgica y la acción de inducción de la
catalepsia. En la actualidad, además de utilizarse ampliamente en
la práctica clínica como fármaco contra la esquizofrenia, se ha
propuesto su uso en el tratamiento de la hiperfagia, una
composición cosmética para el tratamiento de la piel sensible y
similares (véanse los documentos de patente 2 y 3).
Se considera que el efecto de la risperidona
frente a la esquizofrenia se debe al ajuste del sistema nervioso
central basado principalmente en la acción antagonista para el
receptor de la dopamina D_{2} y en la acción antagonista para el
receptor de la serotonina 5-HT_{2}. Además, la
risperidona muestra un efecto excelente frente a síntomas positivos
tales como alucinación y delusión, así como un fuerte efecto frente
a síntomas negativos tales como una introversión social emocional
y una insensibilidad emocional, mientras que tiene las
características de que muestra relativamente pocos efectos
secundarios de la vía extrapiramidal (escalofríos, rigidez, etc.),
en comparación con un agente antipsicótico típico convencional y,
por tanto, se considera que es un fármaco contra la esquizofrenia
extremadamente útil que puede mejorar tremendamente la QOL (calidad
de vida) de los pacientes.
Como método de administración para risperidona,
se ha usado un método de administración oral utilizando
comprimidos, gránulos finos, una preparación líquida para su uso
interno. Sin embargo, la administración oral tiene ciertos
inconvenientes tales como sensibilidad a un efecto de primer paso
en el hígado tras la absorción del fármaco y la observación de una
alta concentración en sangre temporal e innecesaria tras la
administración. Además, en la administración oral se han notificado
muchos efectos secundarios, tales como un trastorno del tracto
gastrointestinal, ganas de vomitar y una pérdida del apetito.
Además, en los pacientes con esquizofrenia, se dice que realmente
aproximadamente el 75% de ellos tienen dificultades para tomar una
preparación oral regularmente. Por tanto, con el objetivo de
resolver tales problemas en la administración oral y de obtener una
preparación que los pacientes puedan tomar fácilmente con seguridad
y persistencia, en los últimos años se han examinado métodos de
administración utilizando parches. Un método de administración que
utiliza un parche puede hacer desaparecer los diversos problemas
anteriores en los métodos de administración oral y tiene ventajas
tales como la reducción de la frecuencia de administración, la
mejora en el cumplimiento y la facilidad de administración e
interrupción, por lo que se esperado que sea un método de
administración útil.
Sin embargo, dado que en la capa córnea, las
células que contienen queratina y un lípido intercelular están
laminadas en capas, la permeabilidad de un fármaco generalmente es
extremadamente baja, y además de esto, dado que la capa córnea de
una piel normal tiene una función de barrera para evitar la
invasión de sustancias extrañas en el organismo, sólo la
combinación de risperidona en una composición de capa adhesiva del
parche convencional no daría un parche que contiene risperidona que
tiene una capacidad de absorción en la piel suficiente.
Por tanto, para aumentar la capacidad de
absorción en la piel de risperidona en un método de administración
percutánea que utiliza un parche, se ha propuesto un parche que
contiene un potenciador de la permeación en la piel tal como ácidos
grasos o un disolvente tal como propilenglicol junto con
risperidona (véase el documento de patente 4). Sin embargo, incluso
con estos intentos, la capacidad de absorción en la piel de
risperidona combinada en un parche no es suficiente y, realmente,
todavía no existe en el mercado un parche que contenga risperidona.
Por tanto, se ha deseado el desarrollo de una preparación que tenga
una capacidad de absorción percutánea y una durabilidad excelentes
para una posible extensión para su uso terapéutico.
Por otra parte, en una preparación de absorción
percutánea que contiene un fármaco básico, ya se había propuesto
que se mejoraba la permeabilidad en la piel del fármaco básico
combinando una sal de ácido orgánico o un ácido orgánico con el
fármaco básico (véanse los documentos de patente
5-7). Sin embargo, en estos documentos, aunque se
facilitan a modo de ejemplo agentes
hipnóticos-sedantes, agentes psicotrópicos y
similares como fármacos básicos, no se sugiere si realmente podría
prepararse un parche que contiene fármaco como una preparación
eficaz que tiene una capacidad de absorción en la piel suficiente
para una posible extensión para su uso terapéutico por los
pacientes. Además, ya se había propuesto una preparación externa
cuya capacidad de absorción en la piel se potenciaba mediante la
formación de un líquido iónico entre un fármaco iónico y una
sustancia que iba a ser un contraión (véase el documento de patente
8); como fármacos iónicos, sólo se facilitaron a modo de ejemplo
indometacina, diclofenaco sódico, cromoglicato sódico, tramadol
clorhidrato y piroxicam. Además, la bibliografía describía que
disminuía el punto de fusión del líquido iónico, que se preparaba
con indometacina o diclofenaco sódico como fármaco iónico y
lidocaína o lidocaína clorhidrato como sustancia que iba a ser el
contraión. Sin embargo, no se da a conocer específicamente la
disminución de los fármacos básicos, dado que tanto indometacina
como diclofenaco son fármacos ácidos. Adicionalmente, aunque se da
a conocer una pomada que contiene indometacina o diclofenaco sódico
como fármaco iónico y que se combina con lidocaína o lidocaína
clorhidrato como sustancia que va a ser el contraión, no hay
ninguna sugerencia de si un parche que contiene un líquido iónico
de este tipo del fármaco puede lograr una capacidad de absorción en
la piel y una durabilidad suficientes.
Documento de patente 1: JP, B,
6-13511
Documento de patente 2: JP, A,
2003-525865
Documento de patente 3: JP, A,
2001-511782
Documento de patente 4: JP, A,
11-503138
Documento de patente 5: JP, A,
11-302161
Documento de patente 6: WO00/61120
Documento de patente 7: WO01/007018
Documento de patente 8: JP, A,
2005-82512
\vskip1.000000\baselineskip
En consecuencia, el problema de la invención es
proporcionar un parche que contiene fármaco que es muy favorable en
cuanto a la capacidad de absorción percutánea y que es excelente en
cuanto a la durabilidad de la eficacia del fármaco, es decir, un
parche que contiene fármaco que tiene una capacidad de absorción
percutánea suficiente y una durabilidad del efecto para una posible
extensión para su uso terapéutico por los pacientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante una intensa investigación para resolver
los problemas anteriores con el objetivo de mejorar la capacidad
de absorción percutánea de los fármacos, centrándose especialmente
en la risperidona, los inventores encontraron que, combinando un
fármaco específico con un agente de disminución del punto de fusión
para disminuir el punto de fusión de dicho fármaco en una base
adhesiva, la capacidad de absorción percutánea del fármaco y la
durabilidad de la eficacia del fármaco se aumentan
significativamente, y como resultado de la investigación adicional,
los inventores completaron la invención.
Concretamente, la invención se refiere a un
parche que comprende un fármaco, un agente de disminución del punto
de fusión y una base adhesiva.
Además, la invención se refiere al parche
anterior, en el que el agente de disminución del punto de fusión
disminuye el punto de fusión del fármaco en 60ºC o más.
Además, la invención se refiere al parche
anterior, en el que el agente de disminución del punto de fusión es
uno o más tipos seleccionados de un grupo que consiste en ácido
acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido láctico, ácido
benzoico, ácido salicílico y sales de los mismos.
Adicionalmente, la invención se refiere al
parche anterior, en el que el agente de disminución del punto de
fusión es ácido acético y/o acetato de sodio.
Adicionalmente, la invención se refiere al
parche anterior, en el que el fármaco es un fármaco básico.
Además, la invención se refiere al parche
anterior, en el que el fármaco básico se selecciona de un grupo que
consiste en oxibutinina, fentanilo, pergolida, tandospirona,
donepezilo, tamsulosina, risperidona, flurazepam, butorfanol,
perisoxal, pridinol, trihexifenidilo, amantadina, tulobuterol,
isoprenalina, propranolol, ketotifeno, difenidol, morfina,
meloxicam, valdecoxib y celecoxib.
La invención también se refiere al parche
anterior, en el que el fármaco básico es risperidona.
Adicionalmente, la invención se refiere al
parche anterior, en el que la base adhesiva contiene un copolímero
de bloque de
estireno-isopreno-estireno y/o un
copolímero de acrilato.
Además, la invención se refiere al parche
anterior, en el que contiene además uno o más tipos seleccionados
de un grupo que consiste en dietanolamida de ácido láurico, ácido
cáprico, miristato de isopropilo y monolaurato de propilenglicol
como potenciador de la absorción.
Concretamente, un parche de la constitución
anterior que contiene un fármaco y un agente de disminución del
punto de fusión hace que un fármaco llegue a ser la forma de una
sal de adición del agente de disminución del punto de fusión
mediante la formación de un par iónico en una capa adhesiva, por lo
que se logró el parche de la invención, que era muy excelente en
cuanto a la capacidad de absorción percutánea y a la durabilidad de
la eficacia del fármaco, realizando la mejora de la estabilidad del
fármaco y la tremenda disminución del punto de fusión; y se
resolvió el problema de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En un parche de la invención, combinando un
fármaco específico y un agente de disminución del punto de fusión
para disminuir el punto de fusión del fármaco en una capa adhesiva,
se mejora significativamente la capacidad de absorción en la piel
del fármaco combinado en el parche en comparación con un parche
convencional en el que podría no lograrse una capacidad de
absorción percutánea suficiente, logrando una preparación con
capacidad de absorción en la piel extremadamente excelente. Además,
es posible lograr una capacidad de absorción percutánea del fármaco
más excelente combinando adicionalmente un potenciador de la
absorción específico en un parche de la invención.
Además, mediante la administración de un fármaco
tal como risperidona, que se ha administrado como una preparación
oral convencional, utilizando un parche externo de la invención,
puede administrarse un fármaco de este tipo como una preparación
excelente en cuanto a la durabilidad de la eficacia del fármaco,
sin someterse a descomposición en los órganos digestivos y a
metabolismo en el hígado. Por tanto, el parche de la invención
puede simplificar un método de administración convencional y puede
mejorar el cumplimiento, por lo que también puede mejorarse
enormemente un cumplimiento muy bajo con el tratamiento en
pacientes con esquizofrenia y similares.
Concretamente, en un parche de la invención, un
fármaco combinado en el parche se absorbe por vía percutánea
suficientemente y la durabilidad del efecto también es excelente, y
en consecuencia, puede mostrarse suficientemente el efecto del
fármaco. Además, se logró por primera vez en la invención un parche
que contiene fármaco que tiene la constitución para que un fármaco
y un agente de disminución del punto de fusión que disminuye el
punto de fusión del fármaco estén contenidos en una capa adhesiva,
y por tanto, también se logró por primera vez en la invención un
parche que contiene fármaco que muestra los efectos anteriores.
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A continuación se ilustra en detalle la
realización de la invención.
Un fármaco usado en la invención no está
limitado, siempre que sea sólido a temperatura ambiente, sino que
puede incluir fármacos antiinflamatorios, fármacos analgésicos,
fármacos antialérgicos, fármacos cardiotónicos, broncodilatadores,
relajantes musculares, fármacos antimareo, fármacos antiarrítmicos,
fármacos antiparkinsonianos, fármacos antipsicóticos, fármacos
antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antieméticos,
expectorantes, fármacos contra la polaquiuria, anestésicos,
fármacos contra la demencia, fármacos antihipertensores, fármacos
hipnótico-sedantes, fármacos antimigrañosos,
fármacos de excitación-analépticos, fármacos que
actúan sobre el sistema nervioso autónomo y similares. Éstos pueden
usarse en forma de ácido libre, base libre y/o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un fármaco básico es
preferible como el fármaco usado en la invención. Adicionalmente,
como fármaco básico, es más preferible oxibutinina, fentanilo,
pergolida, tandospirona, donepezilo, tamsulosina, risperidona,
flurazepam, butorfanol, perisoxal, pridinol, trihexifenidilo,
amantadina, tulobuterol, isoprenalina, propranolol, ketotifeno,
difenidol, morfina, meloxicam o valdecoxib, celecoxib y entre
éstos, risperidona es particularmente preferible. La risperidona
puede usarse en una base libre y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables. Además, las sales farmacéuticamente aceptables no están
particularmente limitadas y pueden ser una sal inorgánica o una sal
orgánica. Además, la risperidona en forma de base libre se combina
con un agente de disminución del punto de fusión junto con una
base adhesiva y similares y se produce como un parche en el que la
risperidona está presente preferiblemente en forma de una sal de
adición de ácido del agente de disminución del punto de fusión.
Desde el punto de vista de las propiedades
físicas de una preparación farmacéutica y de la capacidad de
absorción percutánea, el fármaco y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables se combinan preferiblemente con el 3-30%
en peso basado en el peso de la composición total de la capa
adhesiva, más preferiblemente el 5-20% en peso, en
particular preferiblemente el 10-20% en peso.
Además, si es necesario, pueden estar contenidos
otros componentes farmacéuticamente eficaces. Tales componentes
farmacéuticamente eficaces no están limitados particularmente,
aunque éstos pueden incluir, por ejemplo, fármacos
antiinflamatorios, fármacos analgésicos, fármacos antialérgicos,
fármacos cardiotónicos, broncodilatadores, relajantes musculares,
fármacos antimareo, fármacos antiarrítmicos, fármacos
antiparkinsonianos, fármacos antipsicóticos, fármacos
antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antieméticos,
expectorantes, fármacos contra la polaquiuria, anestésicos,
fármacos contra la demencia, fármacos antihipertensores, fármacos
hipnóticos-sedantes, fármacos antimigrañosos,
fármacos de excitación-analépticos, fármacos que
actúan sobre el sistema nervioso autónomo, etc.
Un agente de disminución del punto de fusión
usado en el parche de la invención no está limitado en particular,
siempre que pueda disminuirse el punto de fusión del fármaco al
combinarlo con el fármaco en la composición de la capa adhesiva. La
disminución del punto de fusión del fármaco hace sustancialmente
que el movimiento de las moléculas del fármaco sea más libre, y de
esta manera puede aumentar la capacidad de absorción del fármaco.
Particularmente, el agente de disminución del punto de fusión
disminuye el punto de fusión del fármaco preferiblemente en 60ºC o
más, más preferiblemente en 90ºC o más, en particular
preferiblemente en 120ºC o más.
Por ejemplo, en el caso de un fármaco básico, se
usa preferiblemente un ácido orgánico y/o sus sales, y en
particular, son preferibles los ácidos carboxílicos
C_{2}-C_{7} y/o sales de los mismos. Tales
ácidos carboxílicos C_{2}-C_{7} pueden incluir
ácidos alifáticos (mono-, di- o tri-) carboxílicos (por ejemplo,
ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido láctico,
ácido maleico, ácido fumárico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido tartárico, etc.), ácidos carboxílicos aromáticos
(por ejemplo, ácido salicílico, ácido benzoico, etc.) y similares.
Además, entre éstos, son preferibles el ácido acético, ácido
propiónico, ácido butírico, ácido láctico, ácido benzoico y ácido
salicílico y es particularmente preferible el ácido acético. Como
sales de ácido orgánico, pueden ser sales inorgánicas o sales
orgánicas de tales ácidos, aunque son preferibles las sales de
ácido acético, sales de ácidos propiónicos, sales de ácido
butírico, sales de ácidos lácticos, sales de ácido benzoico o sales
de ácido salicílico y es particularmente preferible el acetato de
sodio.
Entre éstos, un agente de disminución del punto
de fusión preferible que es un ácido tiene acción para disolver la
base libre del fármaco y disminuye tremendamente el punto de fusión
del fármaco básico. Disminuir del punto de fusión significa que
disminuye la energía de interacción intermolecular del fármaco
básico en un estado cristalino. Dado que la cristalización y la
disolución de las moléculas son fenómenos que se producen en
equilibrio, se cree que la disminución del punto de fusión actúa
para aliviar la limitación de movimiento molecular. Por tanto, en
caso de que el fármaco esté presente como una forma de sal de
adición de ácido de un agente de disminución del punto de fusión en
la capa adhesiva, se cree que puede lograrse una alta capacidad de
absorción percutánea, dado que se alivia la limitación de
movimiento molecular en la capa adhesiva en comparación con el caso
en que existe como la forma de base libre.
Además, los agentes de disminución del punto de
fusión preferibles mencionados anteriormente que son ácidos
aumentan la solubilidad de la base libre del fármaco básico en la
capa adhesiva. Esto se debe a que mediante la adición del agente de
disminución del punto de fusión con el fármaco básico, el agente
de disminución del punto de fusión de ácido libera H^{+} para
convertirse en ion negativo, y posteriormente las formas H'
liberadas (fármaco\cdotH^{+}) con el fármaco básico y produce
establemente un par iónico con el ion negativo del agente de
disminución del punto de fusión, y de esta manera llega a ser de
polaridad aparentemente baja en comparación con el fármaco de base
libre, aunque el fármaco de base libre tiene baja solubilidad en
una base adhesiva no polar y similares ya que tiene polaridad.
Además, estos agentes de disminución del punto de fusión
preferibles que son ácidos tienen acción para plastificar la capa
adhesiva. Por tanto, usando estos agentes de disminución del punto
de fusión preferibles puede hacerse que aumente la tasa de difusión
al lado de la piel, así como puede hacerse que se potencie la
solubilidad del fármaco de base libre en la base adhesiva.
Mientras, en caso de que el fármaco básico no
sea una base libre sino una sal de adición de un ácido determinado,
puede combinarse una sal de un ácido orgánico que es el agente de
disminución del punto de fusión preferible anterior con una base
adhesiva como agente de disminución del punto de fusión. Esto hace
que el fármaco básico llegue a ser una sal de adición de ácido en
la capa adhesiva, que es el agente de disminución del punto de
fusión, por lo que disminuye el punto de fusión del fármaco de la
misma forma que en el caso anterior y aumenta enormemente la
permeabilidad del fármaco en la piel. Por ejemplo, cuando se
combinan la sal de adición de ácido (ácido que no es un agente de
disminución del punto de fusión) de risperidona y acetato de sodio
con una base adhesiva, la risperidona está como acetato de
risperidona en una capa adhesiva, y su disminución del punto de
fusión da como resultado la producción de un parche que tiene una
permeabilidad en la piel excelente.
Estos agentes de disminución del punto de fusión
pueden usarse en un tipo solo o en dos o más tipos en combinación.
Además, la cantidad de combinación de estos agentes de disminución
del punto de fusión es preferiblemente de 0,5-5
moles, más preferiblemente de 1-4 moles, en
particular preferiblemente de 1-3 moles frente a 1
mol del fármaco, considerando la estabilidad y la permeabilidad en
la piel como parche externo y las propiedades adhesivas de la
preparación. Esto se debe al hecho de que hay una tendencia de
reducción de la capacidad de absorción percutánea cuando la razón
molar del agente de disminución del punto de fusión con respecto al
fármaco es inferior a 0,5 y hay una tendencia de reducción de las
propiedades cohesivas y adhesivas de una capa adhesiva cuando la
razón molar excede de 5.
Además, en caso de que un agente de disminución
del punto de fusión usado en el parche de la invención sea un
ácido (es decir, en caso de que se use la forma de base libre como
fármaco básico), es preferible que contenga además un agente de
disminución del punto de fusión, que es una sal correspondiente del
ácido. En el parche de la invención, una sal de este tipo puede ser
una sal inorgánica o una sal orgánica del ácido correspondiente.
Por tanto, por ejemplo, cuando se usa ácido acético como agente de
disminución del punto de fusión, es preferible que contenga además
sal de ácido acético (por ejemplo, acetato de sodio). Durante la
preparación o el almacenamiento de un parche o durante un periodo
de aplicación, puede volatilizarse un agente de disminución del
punto de fusión que es uno de los ácidos anteriores y esto
constituye un problema muy grande, considerando que el agente de
disminución del punto de fusión desempeña un papel importante en la
capacidad de absorción en la piel tal como se describió
anteriormente. Sin embargo, el hecho de contener además una sal del
agente de disminución del punto de fusión ácido posibilita suprimir
eficazmente la reducción del contenido en agente de disminución del
punto de fusión en una composición de capa adhesiva o en una capa
adhesiva, y puede proporcionarse un parche que puede mostrar
establemente una capacidad de absorción percutánea y durabilidad de
la eficacia del fármaco excelentes.
En tal caso, la cantidad de combinación de una
sal del agente de disminución del punto de fusión que es una sal es
preferiblemente de 0,5-5 como la razón molar con
respecto al fármaco básico, más preferiblemente de
1-4, en particular preferiblemente de
2-3.
Una base adhesiva usada en la invención no está
limitada en particular, siempre que pueda ser una base de la capa
adhesiva, sino que puede incluir, por ejemplo, polímeros
hidrófobos, tales como copolímero de bloque de
estireno-isopreno-estireno
(abreviado en lo sucesivo en el presente documento como SIS),
caucho de isopreno, poliisobutileno (abreviado en lo sucesivo en el
presente documento como PIB), copolímero de bloque de
estireno-butadieno-estireno
(abreviado en lo sucesivo en el presente documento como SBS),
caucho de estireno-butadieno (abreviado en lo
sucesivo en el presente documento como SBR), copolímero de acrilato
(copolímero de al menos dos seleccionados de un grupo que consiste
en acrilato de 2-etilhexilo, acetato de vinilo,
metacrilato, acrilato de metoxietilo, acrilato de hidroxietilo y
ácido acrílico) o polidimetilsiloxano. Entre estos, SIS y
copolímero de acrilato son particularmente preferibles.
Estas bases adhesivas pueden usarse en un tipo
solo o en dos o más tipos en combinación. Además, la cantidad de
combinación de las bases adhesivas es preferiblemente del
5-50% en peso basado en el peso de la composición
total de la capa adhesiva, más preferiblemente del
10-40% en peso, en particular preferiblemente del
10-30% en peso, considerando la formación de la
capa adhesiva y la permeabilidad de un componente eficaz en la
piel.
En cuanto al parche de la invención, puede
contener un potenciador de la absorción para potenciar
adicionalmente la capacidad de absorción percutánea de un
componente farmacéuticamente eficaz, además de los componentes
esenciales anteriores (un fármaco, un agente de disminución del
punto de fusión y una base adhesiva). Como potenciador de la
absorción usado en la invención, por ejemplo, puede incluir ácidos
grasos C_{6}-C_{20}, alcoholes grasos, ésteres,
éteres o amidas de ácido graso, ácidos orgánicos aromáticos,
alcoholes aromáticos, ésteres o éteres de ácido orgánico aromático
(los descritos hasta ahora pueden ser o bien saturados o bien
insaturados, y o bien cíclicos, o bien lineales o bien
ramificados), adicionalmente, ésteres de ácido láctico, ésteres de
ácido acético, compuestos monoterpénicos, compuestos
sesquiterpénicos, Azone, derivados de Azone, ésteres de ácido graso
de glicerina, ésteres de ácido graso de sorbitano (Span),
polisorbatos (Tween), ésteres de ácido graso de polietilenglicol,
aceites de ricino endurecidos con polioxietileno (HCO), ésteres de
ácido graso de sacarosa y similares. Entre éstos, son
particularmente preferibles dietanolamida láurica, ácido cáprico,
miristato de isopropilo y monolaurato de propilenglicol, ya que
mejoran enormemente la capacidad de absorción percutánea del parche
de la invención mediante su combinación con la composición de capa
adhesiva de la invención.
Estos potenciadores de la absorción pueden
usarse en un tipo solo o en dos o más tipos en combinación. Además,
la cantidad de combinación de los potenciadores de la absorción es
preferiblemente del 1-10% en peso basado en el peso
de la composición total de la capa adhesiva, más preferiblemente
del 2-8% en peso, en particular preferiblemente del
3-6% en peso, considerando una permeabilidad
suficiente de un componente eficaz en la piel, la irritación de la
piel y similares como el parche.
Además, en la capa adhesiva del parche de la
invención, es deseable que se combine adicionalmente una resina
fijadora en caso de fuerza adhesiva insuficiente. Las resinas
fijadoras que pueden usarse pueden incluir derivados de colofonia
(por ejemplo, colofonia, ésteres de glicerol de colofonia,
colofonia hidrogenada, ésteres de glicerol de colofonia
hidrogenada, ésteres de pentaeritritol de colofonia y similares),
resinas hidrocarbonadas saturadas alicíclicas (por ejemplo,
ARKONP-100, fabricada por Arakawa Chemical
Industries), resinas hidrocarbonadas alifáticas (por ejemplo,
Quintone B 170, fabricada por Zeon Corporation), resinas terpénicas
(por ejemplo, Clearon P-125, fabricada por Yasuhara
Chemical), resinas de ácido maleico y similares. Entre éstas,
resinas fijadoras particularmente preferibles son ésteres de
glicerol de colofonia hidrogenada, resinas hidrocarbonadas
saturadas alicíclicas, resinas hidrocarbonadas alifáticas y resinas
terpénicas.
Estas resinas adherentes pueden usarse en un
tipo solo o en dos o más tipos en combinación. Además, la cantidad
de combinación de las resinas fijadoras es preferiblemente del
20-60% en peso basado en el peso de la composición
total de la capa adhesiva, más preferiblemente del
30-60% en peso, en particular preferiblemente del
40-60% en peso, considerando una fuerza adhesiva
suficiente como parche y la irritación física a la piel cuando se
despega el parche.
Además, puede combinarse un plastificante en el
parche de la invención. Los plastificantes usados en la invención
pueden incluir aceite de petróleo (por ejemplo, aceite procesado
parafínico, aceite procesado nafténico, aceite procesado aromático,
etc.), escualano, escualeno, aceite vegetal (por ejemplo, aceite de
oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de bogol, aceite
de cacahuete), éster de ácido dibásico (por ejemplo, ftalato de
dibutilo, ftalato de dioctilo, etc.), caucho líquido (por ejemplo,
polibuteno, caucho de isopreno líquido), dietilenglicol,
polietilenglicol, salicilato de glicol, propilenglicol,
dipropilenglicol, crotamitón, etc. Entre éstos, son particularmente
preferibles parafina líquida, polibuteno líquido, salicilato de
glicol y crotamitón.
Estos plastificantes pueden usarse en un tipo
solo o en dos o más tipos en combinación. La cantidad de
combinación de los plastificantes es preferiblemente del
5-30% en peso basado en el peso de la composición
total de la capa adhesiva, más preferiblemente del
10-30% en peso, en particular preferiblemente el
10-20% en peso, considerando una permeabilidad en
la piel suficiente de un componente eficaz y el mantenimiento de
una fuerza cohesiva suficiente como parche.
Además, si es necesario, puede combinarse en el
parche de la invención un antioxidante, una carga, un agente de
reticulación, un conservante o un absorbedor UV. Como
antioxidantes, son preferibles tocoferol y sus derivados de éster,
ácido ascórbico, éster de ácido esteárico - ácido ascórbico, ácido
nordihidroguarético, dibutilhidroxitolueno (BHT), hidroxianisol
butilado y similares. Como cargas, son preferibles carbonato de
calcio, carbonato de magnesio, silicatos (por ejemplo, silicato de
aluminio, silicato de magnesio, etc.), ácido silícico, sulfato de
bario, sulfato de calcio, zincato de calcio, óxido de zinc, óxido de
titanio y similares. Como agentes de reticulación, son preferibles
compuestos de amino, compuestos de fenol, compuestos epoxidicos,
compuestos de isocianato, peróxidos orgánicos, alcoholato metálico,
quelato metálico y similares. Como conservantes, son preferibles
p-hidroxibenzoato de etilo,
p-hidroxibenzoato de propilo,
p-hidroxibenzoato de butilo y similares. Como
absorbedores ultravioletas son preferibles derivados de ácido
p-aminobenzoico, derivados de ácido antranílico,
derivados de ácido salicílico, derivados de cumarina, compuestos de
aminoácidos, derivados de imidazolina, derivados de pirimidina,
derivados de dioxano y similares.
Un antioxidante, una carga, un agente de
reticulación, un conservante y un absorbedor ultravioleta de este
tipo en total pueden combinarse preferiblemente en el 10% en peso o
menos, más preferiblemente en el 5% en peso o menos, en particular
preferiblemente en el 2% en peso o menos, basado en la composición
total de la capa adhesiva.
Un parche de la invención que contiene una capa
adhesiva con la composición anterior que contiene un fármaco puede
prepararse mediante cualquier método conocido; por ejemplo, un
fármaco y un agente de disminución del punto de fusión junto con
una base adhesiva se disuelven en un disolvente tal como
diclorometano, tolueno, hexano o acetato de etilo, y la mezcla se
extiende sobre un soporte o revestimiento de liberación y el
disolvente se elimina mediante secado, entonces la composición
resultante se une al soporte o al revestimiento de liberación.
El soporte del parche de la invención no está
limitado particularmente, siempre que sea apropiado para soportar
la capa adhesiva; puede usarse un material de extensión o no de
extensión. Por ejemplo, puede usarse material textil, material
textil no tejido, poliuretano, poliéster, poli(acetato de
vinilo), poli(cloruro de vinilideno), polietileno,
poli(tereftalato de etileno), lámina de aluminio, etc., o
materiales compuestos de los mismos.
Además, como revestimiento de liberación del
parche de la invención, en términos concretos, pueden usarse
películas tales como poliésteres (poli(tereftalato de
etileno), etc.), poli(cloruro de vinilo) y
poli(cloruro de vinilideno), película no laminada de papel
de alta calidad con poliolefina y similares. En estos
revestimientos de liberación, se aplica preferiblemente un
tratamiento con flúor o un tratamiento con silicona a la superficie
del lado unido a la capa adhesiva del revestimiento de liberación
para facilitar la operación en caso de liberación del revestimiento
de liberación del lado adhesivo.
En lo que sigue, se explica la invención en más
detalle mediante ejemplos. La invención, sin embargo, no está
limitada a estos ejemplos, y la secuencia de combinación de cada
componente no está limitada particularmente. Además, pueden ser
posibles diversas modificaciones sin apartarse de la idea técnica
de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
1
Se midió aproximadamente 1 g de risperidona y
equivalente molar del ácido (ácido acético, ácido láctico, ácido
benzoico o ácido metanosulfónico) para cada forma de par iónico
como agente de disminución del punto de fusión y se añadieron
aproximadamente 5 ml de diclorometano como disolvente para
disolver. Se deja la disolución a temperatura ambiente para
evaporar el diclorometano y luego tras la cristalización de cada
sal de adición de ácido de risperidona, se filtra para obtener
cristales. La medición del punto de fusión de los cristales
obtenidos se llevó a cabo según la Farmacopea Japonesa.
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Tal como se muestra en la tabla 1, en el acetato
(acetato de risperidona), el lactato (lactato de risperidona) y el
benzoato (benzoato de risperidona) de risperidona, los puntos de
fusión disminuyen notablemente en comparación con la risperidona de
base libre (risperidona). Por otra parte, se entiende que la sal de
adición del ácido metanosulfónico (metanosulfonato de risperidona),
que no es el agente de disminución del punto de fusión de la
invención, el punto de fusión se eleva en comparación con la
risperidona de base libre (risperidona).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Los siguientes componentes en la tabla 2 se
disolvieron en tolueno de disolvente (la parte sólida, 40% en
peso), luego se extendieron sobre una superficie recubierta con
silicona de una película de poli(tereftalato de etileno)
(revestimiento de liberación, 75 \mum), y se secaron a 70ºC
durante 10 min. Entonces, se laminó una película de
poli(tereftalato de etileno) de soporte (tratamiento con
materia arenosa, 25 \mum) para obtener un parche que contiene
risperidona de la invención (ejemplos 1-13) y un
parche que contiene risperidona sin contener un agente de
disminución del punto de fusión (ejemplos comparativos
1-4). El espesor de las capas adhesiva fue de 70
\mum cada una.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Todos los porcentajes (%) en la tabla 2
significan % en peso.
Todas las razones molares en la tabla 2
representan la razón molar con respecto a risperidona.
a) Duro-Tak
87-4098 (National Starch) copolímero de acrilato
(que no tiene grupos funcionales polares en la molécula)
b) Duro-Tak
87-2516 (National Starch) copolímero de acrilato
(que tiene grupos hidroxilos en la molécula)
SIS: (Kraton polymer) copolímero de bloque de
estireno-isopreno-estireno
ARKONP-100; (Arakawa Chemical
Industries) resina adherente
IPM: Miristato de isopropilo
PGML: Monolaurato de propilenglicol
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
2
Se extrajo piel de una parte corporal de un
ratón sin pelo y luego, se colocó el lado dérmico hacia el lado de
un receptor y se instaló en una celda de tipo Franz de flujo
continuo (3,14 cm^{2}) en la que se estaba haciendo circular agua
caliente de 32ºC alrededor de la parte exterior. Los parches de la
invención (ejemplos 2, 4 y 6-13) preparados tal como
se describió anteriormente o los parches que no contienen los
agentes de disminución del punto de fusión (ejemplos comparativos
1-4) se unieron al lado de la capa córnea y se
llevaron a cabo tomas de muestras cada dos horas durante 24 horas a
una tasa de 5,5 ml/h. En cuanto a la capa del receptor, se usó
solución salina. Se midió el contenido en risperidona en una
disolución de receptor cada hora mediante un método de
cromatografía de líquidos de alta resolución; se calculó la tasa de
permeación máxima por hora de risperidona para cada parche,
mostrándose los resultados en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Tal como se muestra en la tabla 3, en los
parches de los ejemplos comparativos que no contienen agente de
disminución del punto de fusión, no se detectó la permeación en la
piel (el ejemplo comparativo 1) o apenas se detectó (ejemplos
comparativos 2-4); por el contrario, en los parches
de la invención (ejemplos 2, 4 y 6-13) que
contienen agentes de disminución del punto de fusión tales como
ácido acético, ácido láctico o ácido benzoico, se observó en cada
uno una permeabilidad en la piel muy favorable de risperidona. Por
tanto, estos resultados demuestran que aunque podría no obtenerse
un parche que tuviera una capacidad de absorción percutánea y una
durabilidad suficientes preparando simplemente un fármaco, tal como
risperidona etc., contenido en una capa adhesiva que contiene un
base adhesiva o potenciador de la absorción conocidos, la capacidad
de absorción percutánea del fármaco se mejoró significativamente
para dar un parche que de modo suficiente ejerce una eficacia de
fármaco excelente en durabilidad preparando un parche en el que el
agente de disminución del punto de fusión estaba contenido en una
capa adhesiva junto con el fármaco y haciendo que el fármaco exista
en la capa adhesiva en forma del sal de adición del agente de
disminución del punto de fusión.
Además, considerando los resultados en la tabla
3 con los resultados en la tabla 1, en el acetato de risperidona
(acetato de risperidona), el lactado de risperidona (risperidona
lactato) y el benzoato de risperidona (risperidona benzoato), los
puntos de fusión disminuye en su mayoría en comparación con la base
libre de risperidona (risperidona); los parches de la invención
(ejemplos 1-13) que contenían risperidona como las
sales de adición de estos agentes de disminución del punto de
fusión son más de varias veces a varias decenas de veces superior
en la tasa de permeación en la piel que los parches (ejemplos
comparativos 1-3) que contenían risperidona como la
base libre, lo que sugiere que las sales de adición del agente de
disminución de risperidona tenían capacidad de absorción percutánea
muy excelente en comparación con la base libre. Mientras tanto, en
la sal de adición de ácido metanosulfónico (metanosulfonato de
risperidona) que no es el agente de disminución del punto de fusión
de la invención, el punto de fusión se eleva en comparación con la
risperidona de base libre (risperidona); el parche que contiene
risperidona con metanosulfonato disminuye mucho la tasa de
permeación en la piel, y por tanto, se entiende que el ácido
metanosulfónico no mejora la permeabilidad en la piel de
risperidona.
Además, en caso de combinación de miristato de
isopropilo (IPM) o monolaurato de propilenglicol (PGML) como
potenciador de la absorción (ejemplos 4 y 7), la permeabilidad en
la piel de los parches de la invención se mejoraba adicionalmente
(aproximadamente 4 veces) en comparación con el caso (ejemplo 2) en
el que éstos no estaban contenidos.
Además, en caso de usar SIS, copolímero de
acrilato o tanto SIS como copolímero de acrilato como la base
adhesiva, se obtuvo una permeabilidad en la piel favorable de
risperidona, respectivamente (ejemplos 1-13).
Además, en caso de usar copolímero de acrilato, se mostró que el
copolímero de acrilato que tenía un grupo funcional polar (grupo
hidroxilo) en la molécula (ejemplo 9) era más excelente que el
copolímero de acrilato que no tenía grupo funcional polar en la
molécula (ejemplo 10). Adicionalmente, quedó claro que en el caso
de usar solamente SIS o en el caso de usar tanto SIS como
copolímero de acrilato se mostró una capacidad de absorción
percutánea más excelente en comparación con el caso de usar
solamente copolímero de acrilato.
Los resultados anteriores mostraron que la
capacidad de absorción percutánea de un fármaco específico se
mejoró significativamente mediante un agente de disminución del
punto de fusión usado en la invención, y también quedó claro que un
parche de la invención, en el que estaba contenido el agente de
disminución del punto de fusión con el fármaco específico en una
capa adhesiva, era excelente en cuanto a la permeabilidad en la
piel, no tenía problema en cuanto a la estabilidad del componente
farmacéuticamente eficaz en la preparación y podía ejercer una
eficacia de fármaco sostenida. Además, quedó claro que podría
proporcionarse un parche que tiene una permeabilidad en la piel más
excelente mediante la combinación de un potenciador de la absorción
tal como miristato de isopropilo (IPM), monolaurato de
propilenglicol (PGML), dietanolamida láurica o ácido capricho, en el
parche que contiene el fármaco y su agente de disminución del punto
de fusión. Además, se demostró que usando SIS y/o copolímero de
acrilato como agente adhesivo en un parche de este tipo dio como
resultado proporcionar un parche que tiene permeabilidad en la piel
y durabilidad de la eficacia del fármaco extremadamente
excelentes.
Tal como se explicó anteriormente, según la
invención, puede proporcionarse un parche con capacidad de
absorción en la piel de un fármaco extremadamente excelente en una
preparación y durabilidad de la eficacia del fármaco excelente, y
por tanto, se espera que el parche de la invención sea una
preparación farmacéutica que puede lograr facilidad del método de
administración y mejora del cumplimento así como que se use para el
tratamiento de pacientes.
Claims (8)
1. Parche que contiene risperidona, un agente
disminución del punto de fusión y una base adhesiva, en el que el
agente de disminución del punto de fusión disminuye el punto de
fusión de la risperidona en 60ºC o más para mejorar la capacidad de
absorción en la piel de risperidona combinada en el parche.
2. Parche según la reivindicación 1, en el que
el agente de disminución del punto de fusión es uno o más tipos
seleccionados de ácidos carboxílicos C_{2}-C_{7}
y/o sales de los mismos.
3. Parche según la reivindicación 1 ó 2, en el
que la cantidad de combinación del agente de disminución del punto
de fusión es de 0,5 - 5 moles frente a 1 mol de risperidona.
4. Parche según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente de disminución del
punto de fusión es uno o más tipos seleccionados de un grupo que
consiste en ácido acético, acetato de sodio y ácido láctico.
5. Parche según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente de disminución del
punto de fusión es ácido acético y/o acetato de sodio.
6. Parche según la reivindicación 5, en el que
la cantidad de combinación de ácido acético es de
0,5-5 moles frente a 1 mol de risperidona y la
cantidad de combinación de acetato de sodio es de
0,5-5 moles frente a 1 mol de risperidona.
7. Parche según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la base adhesiva contiene un
copolímero de bloque de
estireno-isopreno-estireno y/o un
copolímero de acrilato.
8. Parche según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende además uno o más potenciadores
de la absorción seleccionados de un grupo que consiste en
dietanolamida de ácido láurico, ácido cáprico, miristato de
isopropilo y monolaurato de propilenglicol.
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