CN103501770B - 贴附剂的制造方法及贴附剂 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种贴附剂的制造方法，是具备支持体层与粘着剂层的贴附剂的制造方法，其包括使用粘着剂层组合物形成上述粘着剂层的工序，所述粘着剂层组合物是将二乙酸碱金属盐、药物及非水系粘着基剂以上述药物与上述二乙酸碱金属盐的摩尔比(药物的摩尔数：二乙酸碱金属盐的摩尔数)成为1:0.5～1:15的方式混合而获得的。

Description

贴附剂的制造方法及贴附剂
技术领域
本发明涉及一种贴附剂的制造方法及贴附剂。
背景技术
一直以来，以提高贴附剂中所含的药物的皮肤透过性为目的开发了各种贴附剂，作为这样的贴附剂，众所周知有与药物一并含有有机酸和/或有机酸盐的贴附剂。
例如，在日本特开平11-302161号公报(专利文献1)中记载有含有碱性药物盐及有机酸盐的贴附剂，作为上述有机酸盐记载有乙酸钠。此外，在国际公开第01/07018号(专利文献2)中记载有含有碱性药物的酸加成盐、有机酸及有机酸盐的贴附剂，分别记载有乙酸或乳酸等作为上述有机酸，记载有乙酸钠等作为上述有机酸盐。进而，在国际公开第00/61120号(专利文献3)中记载有含有碱性药物或其盐与有机酸或其盐的贴附剂，分别记载有乙酸或丙酸等作为上述有机酸，记载有乙酸钠等作为上述有机酸的盐。
此外，在国际公开第2005/115355号(专利文献4)中记载有在含有碱性药物及其盐与挥发性有机酸的贴附剂中，以促进药物的经皮吸收为目的而进而含有有机酸盐等，分别记载有乙酸或丙酸等作为上述挥发性有机酸，记载有乙酸钠等作为上述有机酸盐。进而，在国际公开第02/069942号(专利文献5)中记载有在贴附剂的粘着剂层中含有有机酸类，使用乙酸或乙酸钠等作为上述有机酸类。此外，在日本特表2004-500360号公报(专利文献6)中，记载有在含有药物及无机氢氧化物的局部处方物中，在存在水性流体的条件下含有乙酸钠或乙酸钾等氢氧化物释出剂的方法。进而，在国际公开第2009/110351号(专利文献7)中，记载有含有药物及有机酸与有机酸盐的复合体的经皮吸收制剂，记载有乙酸或低分子量羧酸作为上述有机酸，记载有乙酸钠等作为上述有机酸盐。
在上述专利文献1～7中，记载有乙酸和/或乙酸钠等作为有机酸和/或有机酸盐。然而，乙酸钠那样的乙酸碱金属盐通常为硬度高的粒状，对非水系的基剂为不溶性。因此，在使用这样的乙酸碱金属盐形成包含非水系的基剂的粘着剂层的情形时，有由于粘着剂层中残留有粒子而在粘着剂层的表面上产生凹凸，或者粘着剂层的粘着力降低的问题，及由于需要粉碎乙酸碱金属盐的工序因而制造工序变复杂的问题，由于难以使乙酸碱金属盐在粘着剂层中均匀地分散因而无法使所获得的贴附剂获得充分的皮肤透过性提高效果的问题。
进而，在使用乙酸形成粘着剂层的情形时，有由于乙酸的挥发性高而难以再现性良好地获得含有实现目标皮肤透过性提高效果的量的乙酸的贴附剂的问题，及在贴附剂的使用过程中或保存过程中乙酸的含量减少从而提高药物的皮肤透过性的效果会降低的问题。
此外，一直以来也众所周知有尝试通过将药物本身制成游离的形态(游离形)而非盐的形态来提高药物的皮肤透过性的贴附剂。
例如，在日本特开平3-83924号公报(专利文献8)、日本特开平7-33665号公报(专利文献9)及日本特开平8-193030号公报(专利文献10)中，记载有使用游离形的药物(依美斯汀)的贴附剂。进而，作为使贴附剂中所含的碱性药物成为游离形的方法，在日本特开平2-255612号公报(专利文献11)中记载有使含有碱性药物的粘着剂层的pH值为7以上的方法，在日本特开平3-197420号公报(专利文献12)中记载有在药物的盐中含有乙酸等辅助剂酸的方法。然而，如专利文献8～12中所记载的游离形的药物，有保存稳定性与盐的形态的药物相比差，在贴附剂的保存过程中粘着剂层会着色的问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平11-302161号公报
专利文献2：国际公开第01/07018号
专利文献3：国际公开第00/61120号
专利文献4：国际公开第2005/115355号
专利文献5：国际公开第02/069942号
专利文献6：日本特表2004-500360号公报
专利文献7：国际公开第2009/110351号
专利文献8：日本特开平3-83924号公报
专利文献9：日本特开平7-33665号公报
专利文献10：日本特开平8-193030号公报
专利文献11：日本特开平2-255612号公报
专利文献12：日本特开平3-197420号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明是鉴于上述现有技术所具有的课题而作出的，其目的在于提供一种可容易地获得药物的皮肤透过性优异的贴附剂，可减小连同制剂的药物的皮肤透过性的不均的贴附剂的制造方法，及通过该制造方法所获得的贴附剂。
解决问题的技术手段
本发明者等人为了达成上述目的反复进行努力研究，结果发现：在具备支持体层与粘着剂层的贴附剂的制造方法中，使用在药物及非水系粘着基剂中以特定的比率混合二乙酸碱金属盐而获得的粘着剂层组合物形成上述粘着剂层，从而在所获得的贴附剂中上述二乙酸碱金属盐使上述药物的皮肤透过性明显提高。此外，根据这样的贴附剂的制造方法，由于无需粉碎粒子等特别的工序因而制造容易，进而，可减小所获得的连同制剂的药物的皮肤透过性的不均，从而完成本发明。
即，本发明的贴附剂的制造方法是具备支持体层与粘着剂层的贴附剂的制造方法，其包括使用粘着剂层组合物形成上述粘着剂层的工序，所述粘着剂层组合物是将二乙酸碱金属盐、药物及非水系粘着基剂以上述药物与上述二乙酸碱金属盐的摩尔比(药物的摩尔数：二乙酸碱金属盐的摩尔数)成为1:0.5～1:15的方式混合而获得的。
在本发明的贴附剂的制造方法中，优选为上述二乙酸碱金属盐为二乙酸钠。
此外，在本发明的贴附剂的制造方法中，作为上述药物，优选为碱性药物的酸加成盐，更优选为碱性药物的多元酸加成盐或盐酸加成盐，进而优选为选自由碱性药物的反丁烯二酸加成盐、碱性药物的顺丁烯二酸加成盐、碱性药物的柠檬酸加成盐、及碱性药物的盐酸加成盐所组成的组中的至少1种。进而，作为上述碱性药物，优选为选自由依美斯汀、司普替林、及奥昔布宁所组成的组中的至少任1种。
此外，在本发明的贴附剂的制造方法中，上述非水系粘着基剂优选为选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚异丁烯、及硅氧烷聚合物所组成的组中的至少1种。
本发明的贴附剂是具备支持体层与粘着剂层的贴附剂，上述粘着剂层是使用粘着剂层组合物而形成的，所述粘着剂层组合物是将二乙酸碱金属盐、药物及非水系粘着基剂以上述药物与上述二乙酸碱金属盐的摩尔比(药物的摩尔数：二乙酸碱金属盐的摩尔数)成为1:0.5～1:15的方式混合而获得的。
另外，根据本发明而达成上述目的的理由不一定明确，但本发明者等人如下推测。即，在本发明的制造方法中，基于本发明者等人所发现的如下见解，作为药物的皮肤透过性提高剂，可从贴附剂的粘着剂层的制备时含有本发明的二乙酸碱金属盐，所述见解是：即使不使用先前所使用的乙酸和/或乙酸的碱金属盐，令人吃惊的是，通过与药物一并组合使用特定比率的二乙酸碱金属盐可获得较使用上述乙酸和/或上述乙酸的碱金属盐的情形优异的药物的皮肤透过性提高效果。由于上述二乙酸碱金属盐的粉末粒子与上述乙酸碱金属盐的粉末粒子相比硬度低，即使与非水系粘着基剂一并使用也无需粉碎粒子等特别的工序而可使其均匀地分散于粘着剂层中，因此根据本发明的制造方法，可容易地获得充分地发挥上述二乙酸碱金属盐的药物的皮肤透过性提高效果的贴附剂。进而，本发明者等人推测，能够获得具有在粘着剂层表面无凹凸的良好的外观，可抑制粘着力降低的贴附剂。
此外，本发明者等人推测，由于上述二乙酸碱金属盐不具有如乙酸那样的挥发性，因此根据本发明的制造方法，可获得总是含有一定的二乙酸碱金属盐，可发挥一定的皮肤透过性提高效果的贴附剂，因此可减小连同制剂的药物的皮肤透过性的不均。进而，本发明者等人推测，即使在所获得的贴附剂的使用过程中、保存过程中，由于上述二乙酸碱金属盐的减少量与上述乙酸相比少，因此可抑制药物的皮肤透过性提高效果的降低。此外，本发明者等人推测，在贴附剂的制造时使用溶剂的情形时，如果将如上述乙酸那样极性大的化合物与上述溶剂一并使用，则有引起相分离的倾向，可使用的溶剂有限制，相对于此，对于本发明的二乙酸碱金属盐，并无这样的制限，制造变得更容易。
进而，本发明者等人推测，由于即使不通过先前的以提高贴附剂中所含的药物的皮肤透过性为目的而进行的使用游离形的药物的方法，在通过本发明的制造方法所获得的贴附剂中也能获得充分的药物的皮肤透过性提高效果，因此能够使用更加稳定的盐的形态的药物，能够更加提高保存稳定性。
发明的效果
根据本发明，可容易地获得药物的皮肤透过性优异的贴附剂，能够提供可减小连同制剂的药物的皮肤透过性的不均的贴附剂的制造方法，及通过该制造方法所获得的贴附剂。
附图说明
图1是表示二乙酸钠的X射线衍射角2θ°时的光谱的图。
图2是表示乙酸钠的X射线衍射角2θ°时的光谱的图。
图3是表示对于实施例1及比较例1中所获得的贴附剂进行皮肤透过试验的结果的图。
图4是表示对于实施例2及比较例2中所获得的贴附剂进行皮肤透过试验的结果的图。
图5是表示对于实施例3及比较例3中所获得的贴附剂进行皮肤透过试验的结果的图。
图6是表示对于实施例5及比较例5中所获得的贴附剂进行皮肤透过试验的结果的图。
图7是表示在实施例3中所获得的贴附剂的X射线衍射角2θ°时的光谱的图。
图8是表示在比较例3中所获得的贴附剂的X射线衍射角2θ°时的光谱的图。
图9是表示在实施例4中所获得的贴附剂的X射线衍射角2θ°时的光谱的图。
图10是表示在比较例4中所获得的贴附剂的X射线衍射角2θ°时的光谱的图。
图11是表示对于实施例1及比较例1中所获得的贴附剂进行保存稳定性的评价试验的结果的图。
具体实施方式
以下，结合其适合的实施方式详细地说明本发明。
本发明的贴附剂的制造方法的特征在于，是具备支持体层与粘着剂层的贴附剂的制造方法，其包括使用粘着剂层组合物形成上述粘着剂层的工序，所述粘着剂层组合物是将二乙酸碱金属盐、药物及非水系粘着基剂进行混合而获得的。
(二乙酸碱金属盐)
本发明的二乙酸碱金属盐是2个乙酸分子与1个碱金属原子形成盐的配位化合物，以下述通式(1)表示，
MH(CH3COO)2      …(1)
[式(1)中，M表示碱金属原子]。
此外，具有结晶水的情形时，以下述通式(2)表示，
CH3COOM·CH3COOH·XH2O      …(2)
[式(2)中，M表示碱金属，X表示整数]。
作为本发明的二乙酸碱金属盐，优选为无水物。
此外，作为上述二乙酸碱金属盐，优选为粉末粒子状，上述粉末粒子的粒径优选为150μm以下，更优选为3～10μm。如果粒径小于上述下限，则有二乙酸碱金属盐的粉末会吸湿，在粘着剂层中含有水的倾向，另一方面，如果超出上述上限，则有提高药物的皮肤透过性的效果降低的倾向。
作为上述碱金属原子，可举出：锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)、钫(Fr)。作为本发明的二乙酸碱金属盐，可单独使用1种也可组合2种以上使用，但就获取容易的观点而言，优选为使用二乙酸钠(NaH(CH3COO)2)。
以下，作为本发明的二乙酸碱金属盐的一例，对二乙酸钠进行说明。二乙酸钠是熔点为323～329℃的结晶性的粉末粒子，例如，可通过在水中以乙酸与乙酸钠的摩尔比(乙酸的摩尔数：乙酸钠的摩尔数)成为1:1的方式进行混合后除去水，并使其晶化而获得。由于乙酸及乙酸钠在水中溶解，因此通过以此方式在水中混合两者可获得本发明的二乙酸钠。另外，在有机溶剂、下述的非水系粘着基剂那样的非水系中，虽然乙酸溶解，但由于乙酸钠的溶解度极小，因此有即使仅以乙酸与乙酸钠的摩尔比(乙酸的摩尔数：乙酸钠的摩尔数)成为1:1的方式混合也难以获得充足量的二乙酸钠，有大量残留未反应的乙酸及乙酸钠的倾向。
在本发明的制造方法中，通过使用将本发明的二乙酸碱金属盐与下述的药物及非水系粘着基剂一并混合而获得的粘着剂层组合物来形成粘着剂层，从而可以使获得的贴附剂提高其药物的皮肤透过性，因此可将本发明的二乙酸碱金属盐用作该药物的皮肤透过性提高剂。
(药物)
作为本发明的药物，对于药效并无特别限制，此外，可单独使用1种也可组合2种以上使用。作为上述药物，就皮肤透过性优异的观点而言，优选为具有如氨基那样的碱性官能团的药物(碱性药物)。作为上述碱性药物，可举出：催眠剂·镇静剂(氟西泮、利马扎封、美托咪定、右美托咪定)、兴奋·刺激剂(甲基苯丙胺、哌甲酯)、精神神经用剂(丙米嗪、地西泮、舍曲林、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、氟西汀、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、阿莫沙平、马普替林、米氮平、司普替林、度洛西汀、地西泮、依替唑仑)、局部麻醉剂(利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、辛可卡因)、泌尿器官用剂(奥昔布宁、坦洛新、丙哌维林、咪达那新、索非那新、达非那新、托特罗定)、骨骼肌松弛剂(替扎尼定、乙哌立松、普立地诺、琥珀胆碱)、生殖器官用剂(利托君、美卢君)、自律神经用剂(卡普氯铵、新斯的明、氨甲酰甲胆碱)、抗帕金森症剂(培高利特、溴隐亭、苯海索、金刚烷胺、罗匹尼洛、他利克索、普拉克索、罗替戈汀(rotigotine)、卡麦角林、司来吉兰、雷沙吉兰)、抗偏头痛剂(双氢麦角胺、舒马普坦、麦角胺、氟桂利嗪、赛庚啶)、抗组胺剂(氯马斯汀、苯海拉明、氯苯那敏、二苯拉林)、支气管扩张剂(妥洛特罗、丙卡特罗、沙丁胺醇、克伦特罗、非诺特罗、特布他林、异丙肾上腺素)、强心剂(异丙肾上腺素)、末梢血管扩张剂(烟卡酯、妥拉唑林)、戒烟辅助药(尼古丁、伐尼克兰)、循环器官用剂(阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛、卡替洛尔、缬沙坦、可乐定)、心律不齐用剂(普萘洛尔、阿普洛尔、普鲁卡因胺、美西律)、消化性溃疡治疗剂(丙谷胺、西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁)、消化道运动改善剂(多潘立酮、西沙必利)、抗过敏剂(酮替芬、氮卓斯汀、依美斯汀)、抗病毒剂(阿昔洛韦)、抗阿兹海默剂(多奈哌齐、他克林、槟榔碱、加兰他敏、利斯的明)、血清素受体拮抗制吐剂(昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、阿扎司琼)、镇痛剂(吗啡、可待因、芬太尼、羟考酮)、抗真菌药(特比萘芬、布替萘芬、阿莫罗芬、奈康唑、咪康唑、氯利康唑、伊曲康唑)，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。作为上述碱性药物，就皮肤透过性更加优异的观点而言，优选为选自由依美斯汀、司普替林及奥昔布宁所组成的组中的至少任1种。
此外，作为本发明的药物，就药物的保存稳定性优异，抑制因药物分解而引起的粘着剂层的变色的观点，及抑制对皮肤的刺激的观点而言，更优选为上述碱性药物的制剂学上可容许的酸加成盐。在本发明的贴附剂中，即使使用这样的盐的形态的药物作为上述药物也可获得优异的皮肤透过性。作为上述酸，可举出：盐酸、氢溴酸及甲磺酸等一元酸；反丁烯二酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、酒石酸等多元酸。其中，就药物的皮肤透过性优异的观点而言，优选为顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸、酒石酸等多元酸或盐酸。
作为上述碱性药物的反丁烯二酸加成盐，例如，可举出：反丁烯二酸依美斯汀、反丁烯二酸氯马斯汀、反丁烯二酸福莫特罗、反丁烯二酸喹硫平等。此外，作为上述碱性药物的顺丁烯二酸加成盐，例如，可举出：顺丁烯二酸司普替林、顺丁烯二酸氯苯那敏、顺丁烯二酸依那普利、顺丁烯二酸甲麦角新碱、顺丁烯二酸曲美布汀、顺丁烯二酸伊索拉定、顺丁烯二酸噻吗洛尔、顺丁烯二酸卡匹帕明、顺丁烯二酸氟伏沙明、顺丁烯二酸三氟拉嗪、顺丁烯二酸左美丙嗪、顺丁烯二酸依那普利、顺丁烯二酸氟奋乃静等。
进而，作为上述碱性药物的柠檬酸加成盐，例如，可举出：柠檬酸芬太尼、柠檬酸喷托维林、柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸氯米芬、柠檬酸乙胺嗪、柠檬酸坦度螺酮、柠檬酸托瑞米芬、柠檬酸西地那非等。此外，作为上述碱性药物的酒石酸加成盐，例如，可举出：酒石酸艾芬地尔、酒石酸美托洛尔、酒石酸阿利马嗪、酒石酸布托啡诺、酒石酸伐尼克兰、酒石酸托特罗定、酒石酸唑吡坦等。
进而，作为上述碱性药物的盐酸加成盐，例如，可举出：盐酸奥昔布宁、盐酸洛非帕明、盐酸马普替林、盐酸哌罗匹隆水合物、盐酸苯海索、盐酸比哌立登、盐酸氮卓斯汀、盐酸去甲替林、盐酸丙米嗪、盐酸巴氯芬、盐酸二苯拉林、盐酸氯哌斯汀、盐酸依匹斯汀、盐酸环苯扎林、盐酸他利克索、盐酸赛庚啶、盐酸米安色林、盐酸毛果芸香碱、盐酸氨溴素、盐酸西维美林水合物、盐酸洛美利嗪、盐酸维拉帕米、盐酸胍法辛、盐酸曲普利啶、盐酸洛哌丁胺、盐酸贝那普利、盐酸哌唑嗪、盐酸异丙肾上腺素、盐酸异丙嗪、盐酸双环维林、盐酸右美托咪定、盐酸雷莫司琼、盐酸阿洛司琼、盐酸米安色林、盐酸哌罗匹隆、盐酸卡替洛尔、盐酸妥洛特罗。
此外，作为本发明的药物，就可获得保存稳定性及药物的皮肤透过性优异的贴附剂的观点而言，更优选为选自由碱性药物的反丁烯二酸加成盐、碱性药物的顺丁烯二酸加成盐、碱性药物的柠檬酸加成盐、及碱性药物的盐酸加成盐所组成的组中的至少任1种，进而优选为选自由碱性药物的反丁烯二酸加成盐、碱性药物的顺丁烯二酸加成盐、及碱性药物的盐酸加成盐所组成的组中的至少任1种。进而，就可获得保存稳定性及药物的皮肤透过性更加优异的贴附剂的观点而言，作为本发明的药物，特别优选为选自由反丁烯二酸依美斯汀、顺丁烯二酸司普替林、及盐酸奥昔布宁所组成的组中的至少任1种。
以下，作为本发明的药物的一例对反丁烯二酸依美斯汀、顺丁烯二酸司普替林、及盐酸奥昔布宁进行说明。
上述反丁烯二酸依美斯汀是以下式(3)表示的药物。
上述反丁烯二酸依美斯汀(1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基)苯并咪唑二反丁烯二酸盐)是通过以抗过敏作用为目的的筛选而发现的苯并咪唑衍生物。该反丁烯二酸依美斯汀已确认具有抗过敏作用、抗组胺作用、组胺游离的抑制作用等，作为使用这样的反丁烯二酸依美斯汀的制剂，例如，众所周知有以过敏性鼻炎、荨麻疹等为功能的胶囊剂。在本发明中，就可获得药物的保存稳定性优异的贴附剂，有可抑制贴附剂经时性地着色的倾向的观点而言，优选为使用这样的反丁烯二酸依美斯汀。
上述顺丁烯二酸司普替林是以下式(4)表示的药物。
上述顺丁烯二酸司普替林(2,3,4,9-四氢-2-甲基-1H-二苯并[3,4,6,7]环庚[1,2-c]吡啶顺丁烯二酸盐)是改善脑内的神经传导的4环系抗抑郁剂。在本发明中，就可获得药物的保存稳定性优异的贴附剂，有可抑制贴附剂经时性地着色的倾向的观点而言，优选为使用这样的顺丁烯二酸司普替林。
上述盐酸奥昔布宁是以下式(5)表示的药物。
上述盐酸奥昔布宁(4-二乙基氨基-2-丁炔基-α-环己基-α-苯基乙醇酸酯盐酸盐)是通过抑制膀胱的收缩而增加膀胱容量的抗胆碱药。在本发明中，就可获得药物的保存稳定性优异的贴附剂，有可抑制贴附剂经时性地着色的倾向的观点而言，优选使用上述盐酸奥昔布宁。
(非水系粘着基剂)
本发明的非水系粘着基剂是在贴附剂的粘着剂层中主要发挥压敏粘接性的基剂，实质上不含有水。此处，所谓实质上不含有水，是指不特意配合水，此外，通过依据日本药典的卡尔费歇尔法进行测定而获得的水的含量在上述粘着剂层中小于10%。
作为本发明的非水系粘着基剂，例如，可举出：(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、橡胶系粘着剂、硅氧烷聚合物、聚氨酯系粘着剂等，可单独使用其中的1种也可组合2种以上使用。
所谓上述(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物，是以丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯为主单体单元，根据需要使任意的副单体共聚合的(共)聚合物。作为上述主单体单元，例如，可举出：(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯等，可单独使用其中的1种也可组合2种以上使用，就可获得粘着性优异的贴附剂的观点而言，优选为使用(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。此外，作为上述副单体，并无特别限制，例如可举出：N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯等。
作为上述橡胶系粘着剂，例如可举出：天然橡胶、聚异丁烯、聚乙烯醚、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可单独使用其中的1种也可组合2种以上使用。
作为本发明的非水系粘着基剂，就可获得药物的皮肤透过性及粘着性优异的贴附剂的观点而言，优选为选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚异丁烯、及硅氧烷聚合物所组成的组中的至少1种。
(粘着剂层组合物)
在本发明的制造方法中，混合上述二乙酸碱金属盐、上述药物及上述非水系粘着基剂而获得粘着剂层组合物。
在本发明的粘着剂层组合物中，上述药物与上述二乙酸碱金属盐的摩尔比(药物的摩尔数：二乙酸碱金属盐的摩尔数)需要为1:0.5～1:15。在本发明中，随着使上述二乙酸碱金属盐的摩尔数相对于上述药物的摩尔数增加，可相对地提高贴附剂中的药物的皮肤透过性。如果上述二乙酸碱金属盐的相对于上述药物的摩尔比小于上述下限，则提高药物的皮肤透过性的效果并未充分地发挥，另一方面，如果超过上述上限，则在粘着剂层中均匀地混合二乙酸碱金属盐会变困难，粘着剂层的凝聚性会降低。
此外，上述二乙酸碱金属盐的含量优选为所获得的粘着剂层中的含量成为1～18质量%的量，更优选为成为3～12质量%的量。如果上述二乙酸碱金属盐的含量小于上述下限，则有提高药物的皮肤透过性的效果减少的倾向，另一方面，如果超过上述上限则有贴附剂的粘着性降低，或者难以将粘着剂层的厚度均匀调整的倾向。
在本发明的粘着剂层组合物中，作为上述药物的含量，可根据所采用的药物及作为目标的药效而适当调整，但通常优选为所获得的粘着剂层中的含量成为1～50质量%的量。此外，例如，在本发明的药物为上述反丁烯二酸依美斯汀和/或上述顺丁烯二酸司普替林的情形时，它们的含量优选为所获得的粘着剂层中的含量成为1～15质量%的量，在本发明的药物为上述盐酸奥昔布宁的情形时，其含量优选为所获得的粘着剂层中的含量成为1～15质量%的量。如果上述药物的含量小于上述下限则有在贴附剂中作为药物的效果未充分地发挥的倾向，另一方面，如果超过上述上限则有贴附剂的粘着性降低的倾向。
此外，在本发明的粘着剂层组合物中，作为上述非水系粘着基剂的含量，并无特别限制，可根据上述二乙酸碱金属盐及上述药物的含量进行调整。
作为本发明的粘着剂层组合物，在不阻碍本发明的效果的范围内，也可视需要进而含有上述二乙酸碱金属盐、上述药物及上述非水系粘着基剂。作为这样的成分，例如可举出：增粘树脂、塑化剂、经皮吸收促进剂、溶解剂、稳定剂、填充剂等。在含有这样的成分的情形时，其含量优选为在所获得的粘着剂层中成为85质量%以下的含量。
在本发明的粘着剂层组合物中，由于无需粉碎上述二乙酸碱金属盐的粉末粒子，因此作为混合上述粘着剂层组合物的方法并无特别限制，但优选为可均匀地混合的方法，例如，可举出通过螺旋桨式混合机、桨式混合机、锚式混合机、行星式混合机、石磨机等进行混合的方法。
(粘着剂层的形成)
本发明的制造方法的特征在于，包括使用上述粘着剂层组合物形成上述粘着剂层的工序。作为上述粘着剂层，优选为形成于上述支持体层的一面上。
作为本发明的支持体层，并无特别限制，可适当采用作为贴附剂的支持体层的众所周知的层。作为这样的支持体层的材质，例如可举出：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、聚酯、尼龙、纤维素衍生物、聚氨酯等合成树脂等，作为上述支持体层的形态，可举出：膜；片；片状多孔体；片状发泡体；织布、编织布、不织布等布帛；及它们的叠层体等。此外，作为上述支持体层的厚度也无特别限制，但通常优选为2～3000μm左右。
作为形成上述粘着剂层的方法，除不配合水而进行以外并无特别限制，可适当采用众所周知的形成贴附剂的粘着剂层的方法，例如可举出：溶剂法、热熔法。
作为上述溶剂法，首先，在上述支持体层的一面上以所需的厚度涂布溶解和/或分散于溶剂中的上述粘着剂层组合物，继而，加温涂布有该粘着剂层组合物的层而除去上述溶剂，从而可形成本发明的粘着剂层。作为上述涂布的厚度并无特别限制，通常优选为所获得的粘着剂层的厚度成为10～300μm左右的厚度。此外，作为上述加温的条件，可根据上述溶剂而适当选择，但作为温度条件，通常优选为60～120℃，作为加温时间，通常优选为2～30分钟。
作为上述溶剂，优选为非水系的有机溶剂。作为上述非水系的有机溶剂，可根据所使用的上述二乙酸碱金属盐、上述药物、上述非水系粘着基剂等的种类而适当选择，例如可举出：甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇、甲苯、二甲苯、戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯等。在使本发明的粘着剂层组合物在上述溶剂中溶解和/或分散的情形时，优选为将上述粘着剂层组合物的不挥发成分的浓度设为10～70质量%。如果浓度小于上述下限，则有制造设施的与溶剂干燥相关的能量效率降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有在形成粘着剂层时难以在支持体层、剥离衬垫层上涂布的倾向。
作为上述热熔法，首先，一边混合上述粘着剂层组合物一边使其热熔解，将其在上述支持体层的一面上以所需的厚度涂布，继而，将其在室温中冷却，从而可形成本发明的粘着剂层。作为上述涂布的厚度，如上述溶剂法所述。作为上述热熔解的条件，可根据上述粘着剂层组合物的组成而适当选择，通常优选为70～200℃。在本发明的制造方法中，可通过适当裁剪以此方式所获得的包含支持体层与粘着剂层的贴附剂片而获得本发明的贴附剂。
此外，作为本发明的制造方法，优选为包括在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上，进而叠层剥离衬垫层的工序。作为上述剥离衬垫层，并无特别限制，可适当采用作为贴附剂的剥离衬垫层而众所周知的层。作为这样的剥离衬垫层，例如可举出：聚酯、聚丙烯、聚乙烯、纸、或包含它们的叠层体的膜，优选为实施过硅氧烷涂布等脱模处理的层以容易地剥离。此外，作为上述剥离衬垫层的厚度也无特别限制，通常优选为2～3000μm左右。另外，在本发明的制造方法中叠层上述剥离衬垫层的情形时，在形成上述粘着剂层的工序中，也可先在剥离衬垫层的一面上涂布上述粘着剂层组合物而形成粘着剂层，继而，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上叠层上述支持体层。
通过本发明的制造方法，可容易地再现性良好地获得一种贴附剂，其特征在于，是具备上述支持体层与上述粘着剂层的贴附剂，上述粘着剂层含有非水系粘着基剂、药物及二乙酸碱金属盐，在上述粘着剂层中，上述药物与上述二乙酸碱金属盐的摩尔比(药物的摩尔数：二乙酸碱金属盐的摩尔数)为1:0.5～1:15。这样的贴附剂，药物的皮肤透过性优异，此外，连同制剂的药物的皮肤透过性的不均小。
实施例
以下，基于实施例及比较例更加具体地说明本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。另外，在各实施例及比较例中，皮肤透过试验、X射线衍射角的测定及保存稳定性的评价试验分别根据以下所示的方法进行。
(皮肤透过试验)
首先，很仔细地除掉6～8月龄的Clawn系小型猪的背部剔出皮肤的真皮侧的脂肪，以真皮侧成为受体槽侧的方式，安装于流通池上。继而，在该皮肤的角质层侧上，贴附切割成3cm2的大小且已除去剥离衬垫的贴附剂。使32℃的水在上述流通池的受体槽的外周循环，以每小时约3ml的流量将生理食盐水(32℃)导入受体槽中。从上述受体槽每6个小时收取试样液直至24小时，对所收取的各个试样液通过高效液相色谱法定量受体槽的药物的浓度。根据以下式算出药物累积透过量[Q]：
药物累积透过量[Q](μg/cm2)=[药物浓度(μg/ml)×流量(ml)]/贴附剂面积(cm2)。
认定药物累积透过量值大的制剂为皮肤透过性优异。
(X射线衍射角的测定)
首先，作为参考试样对二乙酸钠及乙酸钠测定X射线衍射角。在测定用玻璃板的凹处分别适量取出二乙酸钠或乙酸钠，将测定面整理成平坦之后，根据以下所示的机器及测定条件进行测定：
机器：X'Pert-PRO MPD(PANalytial公司制造)
X射线：CuKα
测定角度范围(Scan angl)：5～50°
步进角(Step size)：0.0167°
每步的测定时间(Time per step)：10.160秒
将二乙酸钠的X射线衍射角2θ°时的光谱示于图1中。在图1所示的结果中，认定源自二乙酸钠的峰在22.4°附近。此外，将乙酸钠的X射线衍射角2θ°时的光谱示于图2中。在图2所示的结果中，认定源自乙酸钠的峰在8.7°附近。
继而，对各实施例及比较例中所获得的贴附剂测定X射线衍射角。通过双面粘着胶带将贴附剂的支持体层侧固定于无反射板上，除去剥离衬垫使粘着剂层露出而设为测定试样，根据上述机器及测定条件进行测定。
(保存稳定性的评价试验)
将贴附剂在铝层压塑料制包装材料中通过热封机进行密封包装，在80℃中静置保存一周。分别从保存前与保存一周后的贴附剂的粘着剂层提取药物作为试样液。对所收取的各个试样液通过高效液相色谱法定量粘着剂层的药物的浓度。药物的残存率(%)以保存前的药物浓度(质量%)作为基准算出。此外，分别以目视观察保存前与保存一周后的贴附剂的外观。
(实施例1)
首先，将10.0质量份的二乙酸钠、5.0质量份的反丁烯二酸依美斯汀、18.0质量份的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、5.0质量份的甲基丙烯酸酯共聚物(商品名：Eudragit，Romfarma公司制造)、8.0质量份的聚异丁烯(PIB)、39.0质量份的石油系增粘树脂(商品名：Alcon，荒川化学工业公司制造)、5.0质量份的蔗糖脂肪酸酯、5.0质量份的失水山梨糖醇三油酸酯、5.0质量份的二异丙醇胺在甲苯中混合并通过螺旋桨式混合机进行搅拌，获得均匀的粘着剂层组合物(不挥发成分浓度为50质量%)。继而，在厚度为75μm的包含聚对苯二甲酸乙二醇酯的脱模衬垫层的一面上以干燥后的厚度成为100μm的方式涂布该粘着剂层组合物，并在60℃中干燥20分钟，从而形成粘着剂层。继而，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上叠层厚度为30μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜作为支持体层，从而获得贴附剂。将上述粘着剂层组合物的组成(除去甲苯)示于表1中。另外，在所获得的贴附剂的粘着剂层中，反丁烯二酸依美斯汀与二乙酸钠的摩尔比(反丁烯二酸依美斯汀的摩尔数：二乙酸钠的摩尔数)为1:7.5。
(实施例2～4)
除使粘着剂层组合物的组成为表1所示的组成以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂。另外，在所获得的贴附剂的粘着剂层中，反丁烯二酸依美斯汀与二乙酸钠的摩尔比(反丁烯二酸依美斯汀的摩尔数：二乙酸钠的摩尔数)在实施例2中为1:7.5，在实施例3中为1:6。此外，实施例4中的顺丁烯二酸司普替林与二乙酸钠的摩尔比(顺丁烯二酸司普替林的摩尔数：二乙酸钠的摩尔数)为1:10.5。
(比较例1～4)
除使粘着剂层组合物的组成为表1所示的组成以外，以与实施例1同样的方式分别获得贴附剂。
[表1]
(实施例5、比较例5)
除使粘着剂层组合物的组成为下述的表2所示的组成以外，以与实施例1同样的方式分别获得贴附剂。另外，在实施例5中所获得的贴附剂的粘着剂层中，盐酸奥昔布宁与二乙酸钠的摩尔比(盐酸奥昔布宁的摩尔数：二乙酸钠的摩尔数)为1:5。
[表2]
组成(质量份) 实施例5 比较例5
二乙酸钠 18.0 -
乙酸钠 - 9.0
柠檬酸 - 2.5
液体石蜡 20.0 10.5
石油系增粘树脂 34.7 32.0
SIS 17.3 18.0
PIB - 13.0
盐酸奥昔布宁 10.0 15.0
合计 100.0 100.0
对于实施例1～5及比较例1～5中所获得的贴附剂，分别进行皮肤透过试验。分别将实施例1及比较例1的结果示于图3中，将实施例2及比较例2的结果示于图4中，将实施例3及比较例3的结果示于图5中，将实施例5及比较例5的结果示于图6中。另外，实施例4及比较例4的结果未图示，但在18小时后及24小时后，在实施例4中所获得的贴附剂的药物累积透过量[Q]分别为比较例4中所获得的贴附剂的药物累积透过量[Q]的大约2倍。
此外，对于实施例3及比较例3，分别准备以相同条件而制备的贴附剂的样品各3个，对各个贴附剂也与上述同样地算出药物累积透过量[Q]，求出各试样液收取时的药物累积透过量[Q]的标准偏差。认定标准偏差的值越小，所获得的贴附剂的皮肤透过性越稳定。将各试样液收取时的药物累积透过量[Q]的标准偏差示于表3中。
[表3]
进而，对于实施例3～4及比较例3～4中所获得的贴附剂，分别进行X射线衍射角的测定。将各贴附剂的X射线衍射角2θ°时的光谱示于图7～图10。图7是表示在实施例3中所获得的贴附剂的X射线衍射角2θ°时的光谱的图，图8是表示在比较例3中所获得的贴附剂的X射线衍射角2θ°时的光谱的图，图9是表示在实施例4中所获得的贴附剂的X射线衍射角2θ°时的光谱的图，图10是表示在比较例4中所获得的贴附剂的X射线衍射角2θ°时的光谱的图。在图7及图9所示的结果中，观察到源自二乙酸钠的高强度的峰(22.4°附近)，相对于此，在图8及图10所示的结果中仅能观察到极少相同峰。另一方面，在图8及图10所示的结果中观察到源自乙酸钠的高强度的峰(8.7°附近)，相对于此，在图7及图9所示的结果中未观察到相同峰。
此外，对于实施例1及比较例1中所获得的贴附剂，进行保存稳定性的评价试验。将结果示于图11中。此外，以目视确认各贴附剂的外观，在比较例1中所获得的贴附剂在保存一周后变色为褐色，相对于此，在实施例1中所获得的贴附剂中，未确认色调有特别的变化。
根据上述皮肤透过试验的结果明确了，确认通过本发明的制造方法所获得的贴附剂，与先前以来的含有作为提高药物的皮肤透过性的化合物而众所周知的油酸、乙酸及乙酸钠的贴附剂相比，药物的皮肤透过性明显高。此外，由图7～图10所示的结果明确了，确认在通过本发明的制造方法所获得的贴附剂中大量含有二乙酸钠，通过使用本发明的二乙酸钠而使贴附剂中的药物的皮肤透过性提高。
另一方面，由图7～图10所示的结果明确了，虽然认定在使用乙酸与乙酸钠所获得的贴附剂(比较例3～4)中，由乙酸及乙酸钠形成极少类似于二乙酸钠的复合体，但由于大量残留有乙酸钠，因此确认也大量残留无法与乙酸钠形成复合体的乙酸。进而，由表3所示的结果明确了，确认使用乙酸与乙酸钠所获得的贴附剂(比较例3)在制剂期间药物的皮肤透过性会产生不均，伴随时间流逝其不均会进而变大，相对于此通过本发明的制造方法所获得的贴附剂在制剂期间的不均少。
此外，由图3及图11所示的结果明确了，虽然在使用游离形的药物的贴附剂(比较例1)中药物的皮肤透过性一定程度高，但确认保存稳定性差。另一方面，确认在实施例1中所获得的贴附剂，药物的皮肤透过性优异，并且保存稳定性也优异。
产业可利用性
如以上所说明，根据本发明，可提供可容易地获得药物的皮肤透过性优异的贴附剂，可减小连同制剂的药物的皮肤透过性的不均的贴附剂的制造方法，及通过该制造方法所获得的贴附剂。

Claims (12)

1.一种贴附剂的制造方法，是具备支持体层与粘着剂层的贴附剂的制造方法，其包括使用粘着剂层组合物形成上述粘着剂层的工序，所述粘着剂层组合物是将二乙酸碱金属盐、药物及非水系粘着基剂以上述药物与上述二乙酸碱金属盐的摩尔比即药物的摩尔数：二乙酸碱金属盐的摩尔数成为1:0.5～1:15的方式混合而获得的，上述药物为碱性药物的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的贴附剂的制造方法，其中上述二乙酸碱金属盐为二乙酸钠。
3.如权利要求1所述的贴附剂的制造方法，其中上述药物为碱性药物的多元酸加成盐或盐酸加成盐。
4.如权利要求2所述的贴附剂的制造方法，其中上述药物为碱性药物的多元酸加成盐或盐酸加成盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的贴附剂的制造方法，其中上述药物为选自由碱性药物的反丁烯二酸加成盐、碱性药物的顺丁烯二酸加成盐、碱性药物的柠檬酸加成盐、及碱性药物的盐酸加成盐所组成的组中的至少1种。
6.如权利要求1至4中任一项所述的贴附剂的制造方法，其中上述碱性药物为选自由依美斯汀、司普替林、及奥昔布宁所组成的组中的至少任1种。
7.如权利要求5所述的贴附剂的制造方法，其中上述碱性药物为选自由依美斯汀、司普替林、及奥昔布宁所组成的组中的至少任1种。
8.如权利要求1至4中任一项所述的贴附剂的制造方法，其中上述非水系粘着基剂为选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚异丁烯、及硅氧烷聚合物所组成的组中的至少1种。
9.如权利要求5所述的贴附剂的制造方法，其中上述非水系粘着基剂为选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚异丁烯、及硅氧烷聚合物所组成的组中的至少1种。
10.如权利要求6所述的贴附剂的制造方法，其中上述非水系粘着基剂为选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚异丁烯、及硅氧烷聚合物所组成的组中的至少1种。
11.如权利要求7所述的贴附剂的制造方法，其中上述非水系粘着基剂为选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚异丁烯、及硅氧烷聚合物所组成的组中的至少1种。
12.一种贴附剂，是具备支持体层与粘着剂层的贴附剂，上述粘着剂层是使用粘着剂层组合物而形成的，所述粘着剂层组合物是将二乙酸碱金属盐、药物及非水系粘着基剂以上述药物与上述二乙酸碱金属盐的摩尔比即药物的摩尔数：二乙酸碱金属盐的摩尔数成为1:0.5～1:15的方式混合而获得的，上述药物为碱性药物的酸加成盐。
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