发明内容
本发明的目的是提供一种长效控释、耐受性好、无异物感又有透气感的、不易脱落的可乐定贴片,目的是达到使有效成分在7天之内通过皮肤匀速释放,而且在一贴施用7天的过程中,皮肤的感受良好无异物感等效果。
本发明提供了一种可乐定贴片,该贴片原料是可乐定,药物载体是压敏胶、控释膜、被衬膜、离型材复合膜,其中,可乐定以C9H9Cl2N3计,其与压敏胶的重量比为1:6-1:12;以可乐定的单位剂量4g计算,控释膜、被衬膜、离型材复合膜分别是0.4m2。
所述的可乐定分布在压敏胶中,所述的压敏胶分为两层,分别是与被衬膜相粘附的储库层和与离型材复合膜相贴合的粘附层,储库层和粘附层之间是控释膜,其中,储库层含有80%-90%的可乐定,粘附层含有20%-10%的可乐定。
本发明所述的可乐定贴片采用独特的两种特定配比的不同种类的压敏胶,以及该压敏胶在贴片结构上分为两层,药物在特定的比例含量分布在压敏胶的两个层中,借此达到长效控释以及7天内匀速释放的效果。
本发明所述的可乐定贴片,其中,该贴片以1000贴计,可乐定为4g,压敏胶36g,控释膜、被衬膜、离型材复合膜分别是0.4m2。以上数据为按照收率50%投料所用。
所述的压敏胶是2510、2570、4098、2677或2287型丙烯酸压敏胶中至少一种。
本发明所述的可乐定贴片,优选其中以丙烯酸压敏胶重量为100%计,所述的丙烯酸压敏胶由重量比40%-50%的87-2677和50%-60%的87-2287组成。
在本发明的优选实施例中,所述的可乐定贴片以1000贴计,可乐定为4g,丙烯酸压敏胶36g,控释膜、被衬膜、离型材复合膜分别是0.4m2;其中,所述的丙烯酸压敏胶由重量比45-46%的87-2677和54%-55%的87-2287组成,可供选择的压敏胶材料还可包括87-2510、87-4098、87-2570等,但优选2677和/或2287,更优选2677和2287的混合,最优选45-46%的2677和54%-55%的2287的混合物;所述的控释膜为Contran 9712或9728型,被衬膜为ScotchpakTM 1109、9733、5227、9754、1400或9718,优选ScotchpakTM 1109。
在本发明的优选实施例中,所述的可乐定贴片从被衬膜层开始依序是这样结构:被衬膜、储库层、控释膜层、粘附层、离型材复合膜,当离型材复合膜脱离贴片后,暴露出的粘附层将被直接粘贴至皮肤上。
本发明的可乐定贴片,与同类产品相比,真正达到了长效控释的效果,发明人经过多次试验,筛选的特定型号87-2677和87-2287组成的混合胶,以特定比例混合而成的丙烯酸压敏胶,不但解决了同类商品的无法保持起药浓度的难题,而且通过可乐定在粘附层和储库层的不同比例的分布,还起到了防止突释的作用,通过对控释膜的筛选,达到了小小的一片贴片,贴附在皮肤上,可以保证7天匀速释药的效果。
药理药效学实验:
为了更直观的体现本品长效释放的特点,采用HPLC法对本品的释放度进行测定,检测方法为:取本品,照释放度测定法(中国药典2010年版附录ⅩD第三法),搅拌桨、溶出杯采用溶出度测定法(中国药典2010年版附录ⅩC第三法)装置,将去掉防粘层的贴片用双面胶固定于金属不锈钢圆盘上,将不锈钢盘放置在溶出杯中,释放面朝上。以0.9%氯化钠溶液100ml为释放介质,温度32±0.5℃,转速为每分钟80转,依法操作,168小时内每24小时取样5ml,滤过,取续滤液作为供试品溶液,并补充相同温度和体积的释放介质,实验过程中,保持密闭条件。另分别取可乐定对照品适量,精密称定,加甲醇1ml使溶解后,用释放介质定量稀释制成与相应各取样时间的释放液浓度相当的溶液,作为对照品溶液;取上述溶液,用辛烷基键合硅胶为填充剂;以甲醇-三乙胺溶液(取三乙胺0.5ml,加水1000ml,用磷酸调节pH值至2.0)(13:87)为流动相;检测波长220nm,流速1.0ml/分钟,进行测定。计算每片在不同时间的释放量。本品在24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时和168小时的累积释放量应分别为标示量的20%~30%,25%~45%,30%~55%,35%~65%,40%~75%,45%~85%和50%以上。
发明人考察了本发明上述组成和方法制得的不同批次的可乐定贴片,数据如下,结果表明,本发明的可乐定贴片药效在168小时内,药物匀速释放,真正达到了长效控释的效果。
本品按照上述方法检测,释放度数据如下:
同时,本发明也用同样的方法考察了与本发明最接近的现有技术的贴剂,在对比试验中发现,其长效控释的效果不好,理论上应在7天平均释放有效浓度的药物,但在第4天时,经测试,药物已经基本上释放完成,累积释放量在第四天时已经达到或接近80%,没有达到长效控释的目的和效果。
本方面的贴片皮肤耐受度好,经过人体测试,而且该药物贴剂的皮肤耐受度不好,贴合在皮肤上时有异物感,易脱落。
本发明的上述可乐定贴片的制备方法,包括以下步骤:
1、可乐定微粉(0.5g)与压敏胶87-2287(16.5g(以固形物含量计))混合,涂布在离型材复合膜上,干燥,与控释膜一起压覆成可乐定复合膜;其中的干燥为五节控温的干燥过程,即,干燥过程分为五节,采用程序控温,使温度呈现正态分布,第一节温度范围为30-55℃,第二节温度范围为45-65℃,第三节温度范围为50-80℃,第四节温度范围为55-85℃,第五节温度为50-80℃,每节控温时间在15-20分钟;
2、可乐定糊状物,与压敏胶87-2677混合,涂布在被衬膜上,干燥,得到可乐定载药胶层;所述的干燥过程分为五节,采用程序控温,使温度呈现正态分布,第一节温度范围为35-55℃,第二节温度范围为45-65℃,第三节温度范围为50-80℃,第四节温度范围为55-85℃,第五节温度为50-85℃。
3、将步骤1得到的可乐定复合膜和步骤2得到的可乐定载药胶层压合,冲压切制,得到本发明的可乐定贴片。
上述步骤中,干燥的温度非常关键,如果温度掌控不好,就会产生粘附层干不透的现象,或者是过于干燥压不上其他膜材,本发明的五节控温可以使粘附层及干燥彻底了,同时还能很好地压覆在控释膜上,既不过湿过干,也能达到粘附压覆的最佳效果。
发明人通过以下试验考察不同温度参数对粘附性和干燥程度的影响。
在温度参数筛选过程中,发明人发现,不同的干燥温度得到的干燥效果有很大的差异,实验数据如下:
干燥温度曲线1:顺序为10℃、20℃、30℃、40℃、45℃时,此时得到的干胶层未干透;
干燥温度曲线2:顺序为10℃、30℃、40℃、50℃、60℃时,此时得到的干胶层粘附性较差;
干燥温度曲线3:顺序为20℃、35℃、45℃、55℃、65℃时,此时得到的干胶层含有大量气泡;
干燥温度曲线4:顺序为50℃、65℃、75℃、80℃、70℃时,此时得到的干胶层含有大量气泡;
干燥温度曲线5:顺序为55℃、75℃、85℃、85℃、70℃时,此时得到的干胶层粘附性较差;
水、丙二醇、乙醇、正已烷、乙酸乙酯、正庾烷此处为大量其他筛选实验数据,干胶层粘附性不是最优选,效果均非最优选数据;
干燥温度曲线
N1:当顺序为30℃、40℃、50℃、55℃、55℃时,
N2:当顺序为40℃、50℃、60℃、75℃、75℃时
N3:当顺序为55℃、70℃、80℃、85℃、85℃时
……。
等多种升程曲线时得到的干胶层粘附性最好;将其定位最佳温度节点控制的最佳指标。得出结论,五个程序程温每个程序温度在一个小范围内,逐渐升温,有一定升温规律。
在干燥曲线N的温度最佳节点附近选择性地同步缩放范围,使温度呈现正态分布,第一节温度范围为40-50℃,第二节温度范围为50-60℃,第三节温度范围为60-70℃,第四节温度范围为65-75℃,第五节温度为65-75℃,每节控温时间在15-20分钟,得到的干胶层粘附性也很好,例如,当顺序为43℃、53℃、63℃、68℃、68℃时,当顺序为47℃、57℃、67℃、72℃、73℃时,当顺序为41℃、51℃、61℃、65、67℃时,当顺序为49℃、59℃、69℃、74℃、74℃时,得到的干胶层粘附性很好;
在上述优选温度曲线范围内,其中,各节温度之间排除参差上下或者起伏上下或者下降趋势,即,各节温度为升高趋势,该升高趋势包括逐节呈升高趋势或者其中某两节之间相同但整体为升高趋势;优选,第一节至第四节温度呈逐渐升高趋势,第四节至第五节呈相同或者升高趋势,得到的干胶层粘附性很好。
在上述各项指标较佳的温控值附近选择性地进一步同步缩放温度范围,第一节温度范围为30-55℃,第二节温度范围为40-70℃,第三节温度范围为50-80℃,第四节温度范围为55-85℃,第五节温度为55-85℃,每节控温时间在15-20分钟,得到的干胶层粘附性也较好,但是不如上述温度范围的干胶层粘附效果好。
同样地,在上述温度曲线范围内,各节温度之间排除参差上下或者起伏上下或者下降趋势,即,各节温度为升高趋势,该升高趋势包括逐节呈升高趋势或者其中某两节之间相同但整体为升高趋势;优选,第一节至第四节温度呈逐渐升高趋势,第四节至第五节呈相同或者升高趋势,得到的干胶层粘附性较好。
例如,当顺序为39℃、49℃、59℃、64℃、64℃时,当顺序为35℃、45℃、50℃、55℃、55℃时,当顺序为36℃、46℃、54℃、64、64℃时,当顺序为51℃、61℃、76℃、80℃、81℃时,当顺序为55℃,70℃,80℃,85℃,85℃时,得到的干胶层粘附性较好,但不如上述优选温度曲线范围内的温度节点好。
因此,本发明的五节控温范围为,第一节温度范围为35-55℃,第二节温度范围为40-70℃,第三节温度范围为50-80℃,第四节温度范围为55-85℃,第五节温度为55-85℃,每节控温时间在15-20分钟,得到的干胶层粘附性较好。
本发明的五节控温优选范围为,第一节温度范围为40-50℃,第二节温度范围为50-60℃,第三节温度范围为60-70℃,第四节温度范围为65-75℃,第五节温度为65-75℃,每节控温时间在15-20分钟,得到的干胶层粘附性很好。
在本发明的最优选实施例中,五节控温为,第一节温度为45℃,第二节温度为55℃,第三节温度为65℃,第四节温度为70℃,第五节温度为70℃,每节控温时间在15-20分钟,得到的干胶层粘附性最好。
在此重申:以上试验只是本发明研制过程中众多试验中的举例性试验,并未涵盖和穷尽了发明人为本发明所做的所有实验,目的仅仅在于用那些数据来阐述可乐定贴片制备方法的筛选优化的部分过程及结果。
在本发明的优选实施例中,本发明的贴片的制备方法包括:
(1)、可乐定微粉与压敏胶混合,涂布在离型材复合膜上,干燥,与控释膜一起压覆成可乐定复合膜;其中的干燥为五节控温的干燥过程,即,干燥过程分为五节,采用程序控温,使温度呈现正态分布,第一节温度范围为30-55℃,第二节温度范围为40-70℃,第三节温度范围为50-80℃,第四节温度范围为55-85℃,第五节温度为55-85℃;
(2)、可乐定糊状物,与压敏胶混合,涂布在被衬膜上,干燥,得到可乐定载药胶层;所述的干燥过程分为五节,采用程序控温,使温度呈现正态分布,,第一节温度范围为30-55℃,第二节温度范围为40-70℃,第三节温度范围为50-80℃,第四节温度范围为55-85℃,第五节温度为55-85℃;
(3)、将步骤1得到的可乐定复合膜和步骤2得到的可乐定载药胶层压合,冲压切制,得到所述的可乐定贴片。
在本发明的另一更优选的实施例中,本发明的贴片的制备方法包括:
(1)、可乐定微粉与压敏胶混合,涂布在离型材复合膜上,干燥,与控释膜一起压覆成可乐定复合膜;其中的干燥为五节控温的干燥过程,即,干燥过程分为五节,采用程序控温,使温度呈现正态分布,第一节温度范围为40-50℃,第二节温度范围为50-60℃,第三节温度范围为60-70℃,第四节温度范围为65-75℃,第五节温度为65-75℃;
(2)、可乐定糊状物,与压敏胶混合,涂布在被衬膜上,干燥,得到可乐定载药胶层;所述的干燥过程分为五节,采用程序控温,使温度呈现正态分布,第一节温度范围为40-50℃,第二节温度范围为50-60℃,第三节温度范围为60-70℃,第四节温度范围为65-75℃,第五节温度为65-75℃;
(3)、将步骤1得到的可乐定复合膜和步骤2得到的可乐定载药胶层压合,冲压切制,得到所述的可乐定贴片。
上述的压敏胶优选为丙烯酸压敏胶;烯酸压敏胶优选由重量比45-46%的87-2677和54%-55%的87-2287组成;所述的控释膜为Contran 9712,被衬膜为ScotchpakTM 1109。
其中,本发明所述的可乐定微粉还可以通过以下方法得到:
称取配方量的可乐定,加水搅拌10-60min使溶解完全,按照1:0.5-1.5倍的摩尔比向其中缓慢滴加10%氢氧化钠溶液(w/v),边滴加边搅拌,至沉淀析出完全;沉淀用4℃的饱和NaCl溶液冲洗至冲洗水pH值为中性,将沉淀置于40-85℃进行干燥,得可乐定,取其中7/8的数量置于球磨机(100ml罐)中与正庚烷按照1:1-8((W:V)的比例混合,大小研磨球比为(10-30):(20-50),转速为200~400rpm,研磨2~12小时,得可乐定含量为20%(wt)的糊状物,即为所述的可乐定微粉。
其中,所述的粘附层通过以下方法得到:
将可乐定微粉加入压敏胶中,优选丙烯酸酯压敏胶87-2287,用乙酸乙酯调解压敏胶固含量约为30-60%(wt),搅拌30-90min使均匀,减压去除气泡,减压时间1-12h;在涂布干燥机组上分别安装离型材复合膜和控释膜,并进行点动试机。调节刮涂辊高度控制涂布厚度,待机器运行平稳后加粘附层胶液,在离型材复合膜上进行涂布。涂胶后的胶布经过烘干道,于30~90℃进行程序升温,其中干燥为五节控温的干燥过程,使温度呈现正态分布,第一节温度范围为35-55℃,第二节温度范围为40-70℃,第三节温度范围为50-80℃,第四节温度范围为55-85℃,第五节温度为55-85℃;每节控温时间在15-20分钟,除去过程溶剂,干燥胶层厚度约为20-80微米;压覆控释膜后收卷,得粘附层胶卷。
其中,所述的储库层通过以下方法得到:
称取适量的压敏胶,优选压敏胶,搅拌除去部分过程溶剂,压敏胶重至原有重量80%,再用正庚烷补充至原重量;将可乐定糊状物加入压敏胶中搅拌30-90min使均匀,减压1-12h除气使胶液的固含量为30-55%(wt),在涂布干燥机组上分别安装被衬膜和粘附层胶卷,并进行点动试机;调节刮涂辊高度控制涂布厚度,待机器运行平稳后加储库层胶液,在被衬膜上进行涂布;涂胶后的胶布经过烘干道,于30~90℃进行程序升温,干燥过程分为五节控温,使温度呈现正态分布,第一节温度范围为35-55℃,第二节温度范围为40-70℃,第三节温度范围为50-80℃,第四节温度范围为55-85℃,第五节温度为55-85℃;每节控温时间在15-20分钟;除去过程溶剂,干燥胶层厚度约为20-80微米;压覆粘附层胶卷后收卷,得到储库层胶卷。
在本发明的另一优选实施例中,所述的可乐定贴片的制备方法,包括以下步骤:
(1)可乐定层制备:称取处方量的可乐定,80%-90%的数量置于球磨机(100ml罐)中与乙醇按照1:1-8((W:V)的比例混合,大小研磨球比为(10-30):(20-50),转速为200~400rpm,研磨2~12小时,得可乐定含量为20%(wt)的糊状物。
(2)粘附层的制备:将可乐定微粉加入相应量的压敏胶中,优选丙烯酸压敏胶87-2287中,用水调解压敏胶固含量约为30-60%(wt)左右,搅拌30-90min使均匀,减压去除气泡(减压时间1-12h)。在涂布干燥机组上分别安装离型材复合膜和控释膜,并进行点动试机。调节刮涂辊高度控制涂布厚度,待机器运行平稳后加粘附层胶液,在离型材复合膜上进行涂布。涂胶后的胶布经过烘干道,于35~85℃进行程序升温,包括,第一节温度范围为40-50℃,第二节温度范围为50-60℃,第三节温度范围为55-75℃,第四节温度范围为65-75℃,第五节温度为65-75℃,干燥时间总共不超过60min,除去过程溶剂,干燥胶层厚度约为20-80微米。压覆控释膜后收卷,得粘附层胶卷,备用。
(3)储库层的制备:称取适量的压敏胶,优选丙烯酸酯压敏胶87-2677,搅拌除去部分过程溶剂,压敏胶重至原有重量80%,再用乙醇补充至原重量。将可乐定糊状物加入压敏胶中搅拌30-90min使均匀,减压1-12h除气使胶液的固含量为30-55%(wt),在涂布干燥机组上分别安装被衬膜和粘附层胶卷,并进行点动试机。调节刮涂辊高度控制涂布厚度,待机器运行平稳后加储库层胶液,在被衬膜上进行涂布。涂胶后的胶布经过烘干道,于35~85℃进行程序升温,包括,第一节温度范围为40-50℃,第二节温度范围为50-60℃,第三节温度范围为55-75℃,第四节温度范围为65-75℃,第五节温度为65-75℃,干燥时间总共不超过60min,除去过程溶剂,干燥胶层厚度约为20-80微米。压覆粘附层胶卷后收卷,备用。
(4)切片:将药胶卷安装至旋转切片机上,进行冲压切割,制成2cm2的贴片。
发明人还对上述可乐定贴片进行了稳定性试验,经加速试验6个月和长期稳定性试验18个月的考察,说明本品稳定性良好,性状、有关物质、释放度、含量均匀度、微生物限度等均无明显变化。
由于篇幅所限,上述实验的方法、步骤以及相关数据在此不再赘述。
本发明的可乐定贴片为通用名,其英文名:Clonidine Adhesive Patch,成分化学名称:[2-(2,6-二氯苯基)亚氨基]咪唑烷,分子式:C9H9Cl2N3·HCl,分子量:266.56。化学结构式:
本发明的可乐定贴片为敷贴面具有黏性药膜的贴片,膜外再加有防粘保护层,是用于治疗高血压的外用药物。药物规格:2mg/贴。轻度首次均应贴一片,中重度首次贴2贴。用药后四周内为计量调整期,每周进行调整,疗效不佳时可增加一片,最大剂量为同时贴用三片。
【药理毒理】
1、药理
可乐定是α受体激动剂。它直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜α2体,使抑制性神经元激动,减少中枢交感神经冲动传出,从而抑制外周交感神经活动。可乐定还激动外周交感神经突触前膜α2受体,增强其负反馈作用,减少末梢神经释放去甲肾上腺素,降低外周血管和肾血管阻力,减慢心率,降低血压。肾血流和肾小球滤过率基本保持不变。直立性症状较轻或较少见,很少发生体位性低血压。
可乐定使卧位心输出量中度(15%~20%)减少,而不改变周围血管阻力,45%倾斜时轻度减少心输出量和周围血管阻力。长期治疗后心输出量趋于正常,但周围血管阻力持续降低。使用可乐定的患者大部分有心率减慢,但药物对血液动力学无影响。
2、毒理
小鼠服用32~46倍人体最大推荐剂量的可乐定132周,无致癌事件。3倍于人体最大推荐剂量的可乐定对兔子无致畸时不影响雄性或雌性小鼠的生殖能力:但500~2000mcg/kg或10~40倍人体最大推荐剂量,影响雌性小鼠繁殖能力。
【药代动力学】
贴片敷贴至完好皮肤上后,压敏胶中爆发剂量的可乐定首先使其下面的皮肤达到炮和,然后药物从贮库中经控释膜和压敏胶进入皮肤内的毛细血管,然后进入体循环,贴片以平稳速度释放可乐定。一般上肢和胸部的皮肤吸收较好,而大腿的吸收较差。首次贴用本品2~3天后达到治疗浓度,并稳定释放七天,每天每片释放0.1mg可乐定,每周在新皮肤位置换帖新片,即可不间断地保持可乐定血浆浓度稳定在治疗浓度范围。除去贴片,皮肤内贮存的药物仍可以维持治疗浓度24小时以上,血药浓度在数天内逐渐降低。
可乐定血药浓度半衰期12.7(6~23)小时,体内可乐定40%~60%以原型经肾脏排出。
本发明还提供了一种可乐定贴片在制备治疗并降低血压的药物中的应用。