CN101011391A - 治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，它依次包括背衬层、药库层、控释层、粘贴层、防粘层五层，其特征在于所述背衬层为镀铝膜，药库层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，控释层为改性EVA膜或核径迹微孔膜，粘贴层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，所述药库层内的可乐定含量大于粘贴层内的可乐定含量。它克服了现有多动症及抽动症药物治疗方法均为口服制剂，不仅很麻烦而且依从性(顺从性)差等缺点。本发明可乐定贴片具有生物利用度高，药物长期稳定持续释放，安全可靠，使用简便等优点。本发明还同时公布了这种可乐定贴片的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗小儿多动症、抽动症的药剂，更具体地说它是一种治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片。本发明还涉及这种可乐定贴片的制备方法。
背景技术
儿童多动症(Hyperactivity in Children)是儿童多动综合症(HyerkineticSyndrome of Childhood)的简称，即轻微脑功能障碍(MBD)综合症，又称为注意障碍多动综合症(ADHD)，是一种较常见的儿童行为障碍综合症。患儿智力正常或接近正常，活动过多，注意力不集中，情绪不稳，冲动任性，并有不同程度的学习困难。
抽动症是抽动-秽语综合症的简称，又称多发性抽动症，即Gilles de laTourette’s的并发症状。是以面部、四肢、躯干部肌肉不自主抽动伴喉部异常发音及猥秽语言特征的综合症候群。我国目前将其归属在“行为障碍”范围。多好发于儿童，男孩多于女孩，以4～12岁发病者最多见，13～18岁仍有发作。根据临床观察，女孩比男孩发病早，治疗见效较男孩慢，本病如治疗不及时，可延至成人，极少数至青春期自行缓解，大部分逐渐加重，影响正常生活和学习。本病病因尚未清楚，有人认为与大脑基底神经节发育及功能障碍有关，精神因素、遗传因素、胚胎发育及感染等均有一定影响。
“多动症”与“抽动症”是儿童精神疾病中最常见的二种。约50％-60％的抽动症患者，同时伴有多动症。由于其相关性，在医院临床诊断治疗时常在同一专科中。
多动症可从又幼年发病，也可延至成年，但以学龄儿童发病率最高，症状也最突出。儿童多动症的患病率约占学龄儿童3％-5％，是儿童时期最常见的行为障碍之一。粗略统计我国学龄儿童患病人数约为500万人以上。
儿童多动症所造成的危害是不可低估的，患儿常因注意障碍、多动、无自控能力、学习成绩低劣及干扰他人，而被人歧视、打骂、可发展成为说谎、偷窃、斗欧及破坏等行为，甚至走上少年犯罪道路。所以加强儿童多动症的防治工作是十分重要的。根据国内外多年的临床经验体会到，药物治疗是解决多动症的有效方法之一。
多动症的治疗药物有3大类：(1)兴奋类；(2)α2受体激动剂；(3)三环类抗忧郁药。
兴奋类：是最常见的药物，包括利他林、苯丙胺和匹莫林。约80％多动症患儿，不论男女，对兴奋剂治疗均有效。
利他林(Ritalin)能提高学习效率，增强记忆力，表现为患儿注意力的明显提高。但副作用有食欲减退、头昏、失眠、胃痛、恶心、呕吐、心悸、口周或面色苍白、皮疹、幻觉、丧失自发性甚至影响发育长高，以食欲减退最为明显。
匹莫林(Pemoline)该药起效缓慢，疗效与副作用与利他林相似。
苯丙胺(Amphetamine)由于副作用较为严重，目前已为上述两药所代替。少儿多动综合症用药物匹莫林、利他林等副作用大，长期使用患者依从性不好，且对部分患者无效。
α2受体激动剂：可乐定(Clonidine)是一种α2受体的激动剂，既往多用于治疗高血压病人。1985年hunt R D开始报道用可乐定口服片治疗多动症，取得良效，而被用作兴奋剂的替代剂。尤其是多动伴有抽动患儿。
三环类抗抑郁药：当兴奋剂和可乐定的效果不佳或副反应大时考虑使用抗抑郁药，是第三线多动症药物。由于对心血管有副反应。因而限制此类药物在儿童中应用。常用药有丙咪嗪(Imipramine)和去甲丙咪嗪(Desipramine)对合并有抑郁、焦虑的大儿童可考虑使用此药物。近来国外有用去甲丙咪嗪治疗3例男孩多动症突然意外死亡的报道。因此对三环类药物应用更要慎重。
美国药典(USP)批准的抽动症治疗药物有三种。即氟哌啶醇(Haloperidol)、哌迷清(Pimozide)及可乐定(Clonidine)。氟哌啶醉及哌迷清均属抗精神病药。其中使用较多的氟哌啶醇每天需口服2-3次，约70％病例有效。氟哌啶醇存在许多严重的近期和远期副作用，影响其治疗依从性。主要有注意力不集中，嗜睡，抑郁，类似帕金森病症状，长期使用可致心肌损伤。由于其副作用，大部分患者不能长期坚持使用。
多动症传统的药物治疗是采用兴奋剂或抗抑郁剂，而抽动症传统采用的是抗精神病药。而作为α2肾上腺激动剂的可乐定却对多动症及抽动症均有良效。这种通用性对此两种儿童常见精神疾患的治疗特别是对伴有多动症及抽动症患者更为方便。
以上多动症及抽动症药物治疗方法均为口服制剂。不仅很麻烦而且依从性(顺从性)差，特别对儿童很难做到按时服药，还给儿童心理造成不良影响。特别是当前中枢神经兴奋剂如利他林、匹莫林、苯丙胺实为兴奋类毒品。卫生部已明令利他林，匹莫林，氟哌啶醇等列入麻醉或精神药品管理范围(医生开处方及给药量均严格限制)，更限制了这类少儿疾病的治疗。因而迫切希望开发无依赖性药物及新剂型的替代性药物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有治疗多动症及抽动症药物的不足之处，而提供一种治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片。
本发明的另一个目的在于提供这种治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片的制备方法。
本发明的目的是通过如下措施来达到的：治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，它依次包括背衬层、药库层、控释层、粘贴层、防粘层五层，其特征在于所述背衬层为镀铝膜，药库层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，控释层为改性EVA膜或核径迹微孔膜，粘贴层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，所述药库层内的可乐定含量大于粘贴层内的可乐定含量。
在上述技术方案中，所述药库层和粘贴层内还有乙酸乙酯。
在上述技术方案中，所述每1000片贴片内药库层和粘贴层内的可乐定含量为1.5-3.5g，所述可乐定微粒为10-30微米。
在上述技术方案中，所述每1000片贴片内药库层内可乐定含量为1.4-3.2g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为15-35g，所述粘贴层内可乐定含量为0.1-0.5g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为15-35g。
在上述技术方案中，所述每1000片贴片内粘贴层内还有乙酸乙酯10-50g，所述药库层内还有乙酸乙酯0-20g。
6、治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片的制备方法，其特征在于它包括如下步骤为：以制备1000片可乐定贴片的用量为例说明，
(1)、称取可乐定0.1-0.5g和聚丙烯酸酯压敏胶15-35g，并在均质机内混合均匀，形成粘贴层，然后将其涂布在防粘层上，烘干与控释膜复合；
(2)、称取可乐定1.4-3.2g和聚丙烯酸酯压敏胶15-35g，并在均质机内混合均匀，形成药库层，然后将其涂布在背衬层上，烘干与(1)复合，依次形成背衬层、药库层、控释层、粘贴层、防粘层五层结构；
(3)、将(2)分切、模切、包装即为本发明可乐定贴片。
在上述技术方案中，所述烘干方式为分段烘干，分段等距离设定温度为60℃、90℃、120℃、150℃、150℃，烘干距离为7米，可乐定贴片在烘道内运动的速度为0.7-1米/分钟。
在上述技术方案中，所述粘贴层内还均匀混合有乙酸乙酯10-50g，所述药库层内还均匀混合有乙酸乙酯0-20g。
在上述技术方案中，所述均质机内的均质压力为6-8大气压、均质次数为2-3次。
本发明治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片具有如下优点：
①、药物经皮肤直接进入人体循环，绕过肝脏的首过效应及胃肠道分解破坏，提高了生物利用度。
②、药物长期稳定持续释放，避免血药浓度峰谷现象。极大地减少原口服可乐定片剂时产生的副作用。
③、透皮控释，无注射痛苦，免口服之麻烦。
④、安全可靠，使用简便。每周只需贴用一次，极大地改善了儿童治疗依从性。
⑤本发明药物既能增强注意力，又能减少冲动和多动。对多动症、抽动症均有效。
可乐定名称为：[2-(2，6-二氯苯基)亚氨基]咪唑烷
其结构式为：
分子式：C9H9N3Cl2
分子量：230.10
1、药理：
可乐定兴奋α2肾上腺素受体，小剂量作用在突触前受体，大剂量作用在突触后。刺激前受体可使中枢去甲肾上腺素活性受抑制，间接调解黑质和腹侧盖的DA神经元，从而使抽动症减轻。该作用会导致交感神经从中枢神经系统的传出减少，从而使外周阻力、肾血管阻力、心率以及血压降低。
2、少儿可乐定贴片毒理研究
(1)、少儿可乐定贴片急性毒理试验
选用小鼠、大鼠、兔等动物，以口服、皮下注射和静脉注射三种不用给药途径，进行可乐定的急性毒性和长期毒性试验，并测定了其半数致死量(LD50)。
结果表明：在小鼠、大鼠和兔中生育力和胚发育没有任何毒性效应的迹象。
(2)、少儿可乐定贴片局部用药毒性实验
将五种剂量少儿可乐定贴片(1.0，1.25，1.88，2.5，5.0mg/片)进行皮肤刺激性实验，并重覆给药。结果表明贴片对兔背脱毛的完整皮肤破损皮肤均无刺激性，对白化豚鼠60只进行给药组和对照组的皮肤致敏实验亦未见过敏反应。
3、少儿可乐定贴片的主要药效学试验
(1)、体外透皮吸收实验：
少儿可乐定贴片有三种：进入人体释药速率为0.05mg/天/片，释药速率的变动幅度＜±30％，贴片面积为1.1cm2，每片含可乐定1.3mg(实施例7)。
进入人体的释药速率为0.075mg/天/片，释药速率的变动幅度＜±30％，贴片面积为1.70cm2，每片含可乐定1.9mg(实施例6)。
进入人体的释药速率为0.1mg/天/片，释药速率的变动幅度＜±30％，贴片面积为2.27cm2，每片含可乐定2.5mg(实施例5)。
三种贴片均能稳定释放药物进入人体持续7天，释放量与面积成正比。
(2)、少儿可乐定贴片动物血药浓度
本实验用3H可乐定作出示踪剂，与可乐定均匀混合制成示踪可乐定贴片，给大兔敷贴后，在不同时间取血，测定血药浓度，实验证明在贴片敷贴3小时后可测得放射性，24小时后达到平稳血药浓度，能按要求稳定地释放可乐定进入血液循环，大白兔可乐定血药浓度能稳定保持7天。
三种贴片的动物血药浓度曲线表明，血药浓度大小与敷贴面积成正比。
4、少儿可乐定贴片的稳定性试验
少儿可乐定贴片经过期36个月的室温放置，外观性能及含量均无变化，样品在注射澄明度仪下2000-4000Lux光照度放置十天观察外观、粘性、含量均无变化。高温高湿实验具包装少儿可乐定贴片于40℃、60℃两种温度，相对温度75％、100％温度湿度同时加于供试品，放置10天后外观性能，含量均无变化。
药代动力学
本品贴于皮肤表面，能平稳速度释放药物，经皮肤吸收后进入血液循环系统。首次贴用本品2-3天后才能达到有效血药浓度。可乐定血浆半衰期为12-16小时。患有严重肾功能损伤的病人血浆半衰期增到41小时。口服给药后，在24小时内，吸收剂量的大约40-60％以原药形式在尿中排泄。吸收剂量的大约50％在肝脏代谢。
适应症
本品适用于儿童抽动秽语综合症、儿童多动症、孤独症。
用法用量
取本品，揭去防粘层，贴于上身无毛完好干燥皮肤处。抽动秽语综合症、多动症青少年患者按体重贴不同释放量贴片。体重45-90Kg：释放量0.15(0.1+0.05)mg/天；体重＜45Kg：释放量0.1mg/天；体重＜30Kg；释放量：0.075mg/天；体重＜15Kg；释放量：0.05mg/天。
疗效不显著可以适当地增加药量，以0.025mg递增，最大释放量一般不超过0.2mg/天。
不良反应
大多数不良反应轻并且连续治疗有减轻趋势。最常见的(其出现与剂量相关)是口干(大约40％)；瞌睡(大约33％)；头晕(大约16％)；便秘(大约10％)和镇静(大约10％)。据报道，在同时服用盐酸可乐定的病人中，极少病人出现下列不良反应，药物与这些不良反应之间的因果关系尚未确定。
1、全身反应
虚弱(大约10％)；疲劳(大约4％)；头痛(大约1％)；和戒断综合征(大约1％)。除此之外，苍白；库姆斯氏试验弱阳性；对酒精的敏感性增加和发烧等。
2、心血管系统
偶见直立性症状(大约3％)；心悸和心动过速(大约0.5％)，以及心动过缓(大约0.5％)。雷诺氏现象，充血性心衰和心电图异常(即窦房结抑制，功能性心动过缓，过度AV阻滞和心律失常)。在合用和未合用地高辛时，极少数病例偶见窦房结性心动过缓和房室传导阻滞。
3、中枢神经系统
神经质和激动(大约3％)；精神抑郁(大约1％)和失眠(大约0.5％)。偶见行为改变、幻想或梦魇、坐立不安、焦虑、视听幻觉和谵妄。
4、皮肤病学
皮疹(大约1％)；瘙痒(大约0.7％)；荨麻疹和血管神经性水肿(大约0.5％)；脱发(大约0.2％)。
5、胃肠道
恶心呕吐(大约5％)；厌食(大约1％)和胃肠不适(大约1％)；轻度的短期肝功检查异常(大约1％)；偶见肝炎、腮腺炎、便秘、假梗阻和腹部疼痛。
6、生殖泌尿系统
夜尿症(大约1％)；排尿困难(大约0.2％)；尿潴留(大约1％)。
7、血液学
偶见血小板减少。
8、代谢
体重增加(大约1％)；男性女子型乳房(大约0.1％)；偶见血糖或血清肌酸磷酸激酶短期升高。
9、肌与骨骼
肌肉或关节疼痛(大约0.6％)和腿抽筋(大约0.3％)。
10、口-耳鼻喉科
偶风鼻粘膜干燥。
11、眼科
眼干、眼灼烧感和视力模糊。
禁忌症
已知可乐定过敏者禁用。
注意事项
1、一般情况
局部接触少儿可乐定贴片致敏的病人，连续使用少儿可乐定贴片或口服盐酸可乐定治疗可能产生一般性皮疹。对少儿可乐定贴片产生过敏反应的病人，口服盐酸可乐定也可能引起过敏反应(包括一般性皮疹、荨麻疹或血管水肿)。患有严重冠状动脉闭锁不全、传导障碍、新近发生心肌梗塞、脑血管病或慢性肾衰的炳人用药应小心。
2、病人的资料
病人应小心用药，未经医生允许，不得中断治疗。
药物相互作用
可乐定可能增强酒精、巴比妥酸盐或其它镇静药的CNS抑制作用。如果服用盐酸可乐定的病人也服用三环类抗抑郁药，可乐定的降压作用可能降低，因此需要增加剂量。与影响窦房结功能或AV传导的药物如地高辛、钙通道阻滞剂一阻滞剂一起使用可乐定的病人用药应小心，因为可能产生相加作用如心动过缓和AV传导阻滞。阿米替林与可乐定合用促进鼠角膜损伤。
药物过量
早期可引起高血压并随后产生低血压、心动过缓、呼吸抑制、低体温、瞌睡、反射作用降低或没有反射、虚弱、兴奋性和瞳孔缩小。儿童的CNS抑制作用比成人高。大量过量可导致可逆性心传导缺陷或节律障碍、窒息、昏迷和癫痫发作。过量的征兆或症状通常在服药后30分钟至2小时内出现。儿童在服用0.1mg剂量的可乐定时可出现毒性征兆。当可乐定过量时，没有特异性解毒药。可乐定过量可导致迅速产生CNS抑制作用，因此不推荐用土根催吐。在新近和/或大量服药后，采取灌胃方法可能是适宜的。给予活性炭和/或泻药也可能是有益的。支持性治疗包括用硫酸阿托品治疗心动过缓，用静脉内溶液和/或升压药治疗低血压和用血管舒张剂治疗高血压。纳洛酮可用于辅助性治疗可乐定诱导的呼吸抑制、低血压和/或昏迷；出于给予纳洛酮有时候会引起反常的高血太坏，因此应监测血压。妥拉唑啉给药产生的结果是不一致的并且不推荐作为一线治疗药。透析似乎不能明显地促进可乐定的消除。迄今为止所报道的用药过量最大的是一作28岁的男性，他服用了100mg盐酸可乐定粉。该病人先出现高血压，随后出现低血压、心动过缓、窒息、幻觉、半昏迷和室性期外缩。血浆中可乐定的浓度：1小时后为190ng/ml，1.5小时后为60ng/ml，2小时后为370ng/ml，5.5和6.5小时后为120ng/ml。在小鼠和大鼠中，可乐定的LD50分别为206和465mg/kg。
停药
应该告诉病人，未经医生允许，不得中断治疗.在某些病例中，突然中断可乐定治疗导致神经过敏、激动、头痛和震颤等并发症，或者导致血压迅速上升，血浆中儿茶酚胺浓度提高。在给予较高剂量或联合给予β-阻滞剂后中断可乐定治疗，出现该反应的可能性似乎更大，因此在这些情况下应特别小心。在可乐定停药后，少数病例发生高血压性脑病、脑血管意外和死亡。当打算中断盐酸可乐定治疗时，应该2-4天的时间逐渐减少剂量以避免出现戒断综合征。中断盐酸可乐定治疗后导致的血压过度升高可通过口服给予盐酸可乐定或静脉内给予酚妥拉明逆转。如果联合给予β-阻滞剂和可乐定的病人要中断治疗，应在逐渐中断盐酸可乐定的前几天停用β-阻滞剂。
可乐定贴片治疗儿童抽动症及多动症临床验证的报告
一、观察对象：
共100例。
1、入组条件：
(1)年龄：3——14岁(男女不限)，确诊为抽动症和多动症者。
(2)病程不限。
(3)使用本药前停用其它治疗本症的药物三天以上(含中药)。
2、排除条件：
(1)患其他神经精神疾病而合并抽动者和多动症者(如癫痫，精分症等)。
(2)明显的心脑疾病患者(如未治愈的心肌炎，低血压，昏厥等症)。
(3)肝肾功能不全者。
(4)使用激素者。
二、观察方法和内容
1、使用本药前三天，停用其他与治疗本症相关的一切药物(含一级镇静药)。
2、首次治疗前进行血压脉搏测量，之后每周一次。
3、治疗前后进行心电，脑电检查各一次，血象及肝功检查各一次。
4、用药前及用药后每周需填写耶鲁抽动症评定量表及临床症状观察表，共5次(疗前，1周末，2周末，3周术，第4周结束时)。
三、终止实验指征
1、出现严重的副发应者，如低血压，心电图改变，过敏等不能坚持者。
2、出现其他严重疾病，对临床可能产生干扰者(如发热，感冒，重大精神事件等)。
3、实验过程中尽管增加足够剂量而症状未见改变反而明显加重，家长拒绝使用者。
四、总结
1、疗效：
(1) 临床症状观察记录表判定，分四级
治愈：症状控制完全
显效：症状大部控制
有效：症状仅部分改善
无效：症状无改善
(2) 耶鲁抽动症评定量表：治疗前，治疗中，治疗后及结束时的评定计算减分率进行疗效评定。
2、副反应判定
(1)依据心电、脑电及化验检查结果比较判定
(2)依据临床症状：口干，头晕，嗜睡，局部过敏反应等
观察对象100例，年龄最小3岁半，最大16岁(其中7-11岁82例，小于6岁者18例)，男76例、女24例，用药最短一个月，最长一年半，治疗剂量分别为0.05mg、0.075mg、0.1mg/天，每片稳定释放一周。
结果发现：
1、可乐定贴片对抽动症及伴有多动症的抽动症效果比较显著，52例中45例(86.5％)症状明显改善(其中35例病症基本消失)，其面部、肢体及发声抽动均明显减少，秽语减轻，以上患儿中43例(82.7％)为单独用药，其余9例中有6例原来选用氟哌啶醇，泰必利及中药一个月以上者，疗效不是很满意，又合并此药，抽动症状得到进一步改善。另有3例开始为单独用药一月以上，效果不显，即又合并少量氟哌啶醇治疗。
2、治疗30例多动症，其中20例疗效比较显著(66.7％)且单用可乐定贴片，其余10例中在用药一个月后发现疗效不如过去，即在原剂量的基础上增大药量，效果仍不显著，即又合并用药(智力糖浆口服液)。
3、孤独症伴多动18例，12例症状有显著改善，表现为多动兴奋及烦燥冲动行为减轻，此12例为单独用药.
4、副反应可见：口干14例，困倦4例，恶心、腹部不适1例(其中有4例是两者都有)，皮肤局部过敏4例(表面红疹、肿胀、瘙痒)，上述副反应停药后1-2周恢复。
5、药物耐药性问题：发现9例在使用本药约4周后效果不如开始用药前两周好。
说明
1、通过以上临床观察本药疗效比较理想，总有效率81.％(81/100)。单独用药组显效率亦达65％(65/100)。既往治疗抽动症的公认有效药物氟哌啶醇，泰比利治疗无效或疗效不理想的病例，经改用或合并本药后取得新的效果或一步改善了症状。
2、本次观察对象还包括多动症和抽动伴多动症的患儿，临床可见在应用利他林治疗时有使抽动症症状加重的危险，使用可乐定，它即能增加注意力，减少多动又不至加重或诱发抽动症的发生，即是对治疗多动症有效，又能控制抽动因此是比较理想的治疗抽动症和多动症的药物，在本研究病例中还有10例活动过度的孤独症患儿，可见5例患儿症状有所改善，孤独症是治疗比较困难的一种儿童心理发育障碍，用本药治疗在国内还是首次，取得一定疗效，为治疗孤独症开辟了一条新路。
3、本药副反应较轻，并且一旦停药副反应很快便可消失，至今有9例用药4周后疗效不如以前，亦不能排除可能由于剂量使用不够足量有关，可能有个别使用较长者，其体重增加而剂量未跟着增加有关。
4、本药不需口服，药效又能维持一周，不仅大大方便了患儿和家长，并且消除患儿对用药的恐惧及不良的心理影响等方面的使用。更是用其它途径的给药方式不可比拟的。
典型病例：
例1：闫**男 12岁
5岁起老师反映小动作多，作业慢，磨蹭，计算错误多，需要母亲在一旁不停的提醒，同时脾气大、好冲动，协调动作差，为此进行感觉综合训练二疗程无明显效果，上课不听讲，学习成绩下降再来诊，用可乐定贴片1月后未复诊，反应效果好，小动作减少，副反应为口干、喝水较多。
例2 赵** 男 7岁 小学一年级
老师反映上课不听讲，小动作多、注意力不集中，作业完不成、边写边玩、总需要家长一旁督促作业，从3-4岁开始不自主的眨眼，捏鼻子、症状时轻时重，诊断为抽动症伴多动、注意力障碍，用可乐定贴片0.075mg/天后，上课能安静听讲，小动作明显减少。
透皮可乐定贴片与口服可乐定片剂的比较
| 口服可乐定片剂 | 可乐定贴片 | |
| 一、剂量 | 每次0.1-0.2mg(每日三次) | 释放量为每日0.075-0.1mg(70.3％每日0.1mg(1)) |
| 二、药效 | 4---6小时 | 持续7日(特长效) |
| 三、血药浓度变化 | 峰谷变化大 | 持续平稳，无峰谷现象 | ||
| 四、血压变异性(谷峰比) | 变异性大，T/P值较小 | 最小变异性T/P＝100％ | ||
| 五、治疗依从性 | 较小 | 最大(95-100％) | ||
| 六、代谢及心血管疾病的危险因子 | 1。对代谢的有益作用：(1)减少总胆固醇、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白及甘油三脂；(2)不引起高尿酸血症、高血糖；不引起尿酸及电解质变化。2.保持运动时心血管响应。3.逆转左心室肥厚。4.有益的血液动力学作用：减少外周血管阻力(SVR)；保持心排出量(CO)，改善血流(BF)。 | |||
| 七、症状性副作用 | 口服可乐定片剂 | 可乐定贴片 | ||
| 第一月 | 10年 | 北京(n＝607)(1) | ||
| 1.口干 | 35％ | 26.6％ | 4.4％ | |
| 2.嗜睡 | 28％ | 11.7％ | 3.3％ | |
| 3.便秘 | 13％ | 14.1％ | / | |
| 4.头晕 | 9％ | 4.7％ | 5.6％ | |
| 5.其他 | / | / | 2.0％ | |
| 八、局部皮肤反应(过敏或瘙痒)* | 4.6％ | |||
| 九、停药反应 | 有血压反跳现象 | 无血压反跳现象 | ||
附图说明
图1为本发明可乐定贴片的结构图。
图2为本发明可乐定贴片与可乐定口服片剂的吸收比较图。
图3为本发明可乐定贴片推荐粘贴部位图。
具体实施方式
下面结合附图详细说明本发明治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片的实施情况，但它们并不构成对本发明的限制，仅作举例而已，同时通过说明本发明的优点将变得更加清楚和容易理解。
实施例1
治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，它依次包括背衬层、药库层、控释层、粘贴层、防粘层五层，其特征在于所述背衬层为镀铝膜，药库层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，控释层为改性EVA膜，粘贴层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶。可乐定微粒为2微米。每1000片贴片内药库层内可乐定含量为1.4g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为15g，所述粘贴层内可乐定含量为0.1g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为15g。
治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片的制备方法，其特征在于它包括如下步骤为：以制备1000片可乐定贴片的用量为例说明，
(1)、称取可乐定0.1g和聚丙烯酸酯压敏胶15g，并在均质机内混合均匀，形成粘贴层，然后将其涂布在防粘层上，烘干与控释膜复合；
(2)、称取可乐定1.4g和聚丙烯酸酯压敏胶15g，并在均质机内混合均匀，形成药库层，然后将其涂布在背衬层上，烘干与(1)复合，依次形成背衬层、药库层、控释层、粘贴层、防粘层五层结构；
(3)、将(2)分切、模切、包装即为本发明可乐定贴片。
烘干方式为分段烘干，分段等距离设定温度为60℃、90℃、120℃、150℃、150℃，烘干距离为7米，可乐定贴片在烘道内运动的速度为0.7米/分钟。
均质机内的均质压力为6-8大气压、均质次数为2-3次。
实施例2
治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，它依次包括背衬层、药库层、控释层、粘贴层、防粘层五层，所述背衬层为镀铝膜，药库层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，控释层为改性EVA膜，粘贴层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，可乐定微粒为30微米。每1000片贴片内药库层内可乐定含量为3.2g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为35g，所述粘贴层内可乐定含量为0.3g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为35g。
治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片的制备方法。
以制备1000片可乐定贴片的用量为例说明，
(1)、称取可乐定0.3g和聚丙烯酸酯压敏胶35g；
(2)、称取可乐定3.2g和聚丙烯酸酯压敏胶35g，并在均质机内混合均匀；
(3)、将(2)分切、模切、包装即为本发明可乐定贴片。
其它同实施例1。
实施例3
治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，它依次包括背衬层、药库层、控释层、粘贴层、防粘层五层，背衬层为镀铝膜，药库层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，控释层为核径迹微孔膜，粘贴层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，可乐定微粒为20微米。
每1000片贴片内药库层内可乐定含量为2g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为20g，药库层内还有乙酸乙酯5g。所述粘贴层内可乐定含量为0.2g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为20g，乙酸乙酯10g。
治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片的制备方法，它包括如下步骤为：以制备1000片可乐定贴片的用量为例说明，
(1)、称取可乐定0.2g和聚丙烯酸酯压敏胶20g，乙酸乙酯10g；
(2)、称取可乐定2g和聚丙烯酸酯压敏胶20g，乙酸乙酯5g；并在均质机内混合均匀，
(3)、将(2)分切、模切、包装即为本发明可乐定贴片。
其它同实施例1。
实施例4
治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，它依次包括背衬层、药库层、控释层、粘贴层、防粘层五层，背衬层为镀铝膜，药库层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，控释层为核径迹微孔膜，粘贴层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，可乐定微粒为20微米。
每1000片贴片内药库层内可乐定含量为2g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为20g，药库层内还有乙酸乙酯5g。所述粘贴层内可乐定含量为0.2g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为20g，乙酸乙酯10g。
治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片的制备方法，它包括如下步骤为：以制备1000片可乐定贴片的用量为例说明，
(1)、称取可乐定0.2g和聚丙烯酸酯压敏胶20g，乙酸乙酯10g；
(2)、称取可乐定2g和聚丙烯酸酯压敏胶20g，乙酸乙酯5g；并在均质机内混合均匀，
(3)、将(2)分切、模切、包装即为本发明可乐定贴片。
其它同实施例1。
实施例5
可乐定贴片规格 2.5mg/2.27cm2/片
处方
主药：可乐定(包括药库层和粘贴层) 2.5g
辅料：聚丙烯酸酯压敏胶(包括药库层和粘贴层) 50g
改性EVA膜 2270cm2
镀铝聚酯膜(背衬层) 2270cm2
共制1000片
实施例6
可乐定贴片规格 1.9mg/1.73cm2/片
处方
主药：可乐定(包括药库层和粘贴层) 1.9g
辅料：聚丙烯酸酯压敏胶(包括药库层和粘贴层) 45g
改性EVA膜 2270cm2
镀铝聚酯膜(背衬层) 2270cm2
共制1000片
实施例7
可乐定贴片规格 1.3mg/1.18cm2/片
处方
主药：可乐定(包括药库层和粘贴层) 1.3g
辅料：聚丙烯酸酯压敏胶(包括药库层和粘贴层) 30g
改性EVA膜 1180.4cm2
镀铝聚酯膜(背衬层) 1180.4cm2
共制1000片
需要说明的是对于本专业普通的技术人员来说，在不改变本发明原理的情况下，还可以对本发明做出适当的改变和变形，这同样属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1、治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，它依次包括背衬层、药库层、控释层、粘贴层、防粘层五层，其特征在于所述背衬层为镀铝膜，药库层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，控释层为改性EVA膜或核径迹微孔膜，粘贴层为可乐定和聚丙烯酸酯压敏胶，所述药库层内的可乐定含量大于粘贴层内的可乐定含量。
2、根据权利要求1所述的治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，其特征在于所述药库层和粘贴层内还有乙酸乙酯。
3、根据权利要求1或2所述的治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，其特征在于所述每1000片贴片内药库层和粘贴层内的可乐定含量为1.5-3.5g，所述可乐定微粒为2-30微米。
4、根据权利要求3所述的治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，其特征在于所述每1000片贴片内药库层内可乐定含量为1.4-3.2g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为15-35g，所述粘贴层内可乐定含量为0.1-0.5g，聚丙烯酸酯压敏胶的含量为15-35g。
5、根据权利要求4所述的治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，其特征在于所述每1000片贴片内粘贴层内还有乙酸乙酯10-50g，所述药库层内还有乙酸乙酯0-20g。
6、根据权利要求4所述的治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，其特征在于所述每1000片贴片内
主药：药库层和粘贴层可乐定 2.5g
辅料：药库层和粘贴层聚丙烯酸酯压敏胶 50g
改性EVA膜 2270cm2
背衬层 2270cm2。
7、治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片的制备方法，其特征在于它包括如下步骤为：以制备1000片可乐定贴片的用量为例说明，
(1)、称取可乐定0.1-0.5g和聚丙烯酸酯压敏胶15-35g，并在均质机内混合均匀，形成粘贴层，然后将其涂布在防粘层上，烘干与控释膜复合；
(2)、称取可乐定1.4-3.2g和聚丙烯酸酯压敏胶15-35g，并在均质机内混合均匀，形成药库层，然后将其涂布在背衬层上，烘干与(1)复合，依次形成背衬层、药库层、控释层、粘贴层、防粘层五层结构；
(3)、将(2)分切、模切、包装即为本发明可乐定贴片。
8、根据权利要求7所述的治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，其特征在于所述烘干方式为分段烘干，分段等距离设定温度为60℃、90℃、120℃、150℃、150℃，烘干距离为7米，可乐定贴片在烘道内运动的速度为0.7-1米/分钟。
9、根据权利要求7所述的治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，其特征在于所述粘贴层内还均匀混合有乙酸乙酯10-50g，所述药库层内还均匀混合有乙酸乙酯0-20g。
10、根据权利要求7所述的治疗小儿多动症、抽动症的可乐定贴片，其特征在于所述均质机内的均质压力为6-8大气压、均质次数为2-3次。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013072763A2 (en) * | 2011-11-16 | 2013-05-23 | Nometics Inc. | Non-sensitizing transdermal clonidine patch |
| CN103893155A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 江苏康倍得药业有限公司 | 一种药物透皮贴剂 |
| CN105311002A (zh) * | 2015-10-22 | 2016-02-10 | 安徽一灵药业有限公司 | 一种可乐定控释贴片的制备方法 |
| CN105902800A (zh) * | 2016-05-19 | 2016-08-31 | 刘飞 | 一种治疗小儿多动症的中药贴剂及其制备方法 |
| CN105362255B (zh) * | 2015-12-09 | 2018-10-23 | 哈尔滨瀚钧药业有限公司 | 一种可乐定贴片及其制备方法 |
| CN111035627A (zh) * | 2020-01-09 | 2020-04-21 | 范小玲 | 一种可乐定透皮贴及其制备方法 |
-
2007
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013072763A2 (en) * | 2011-11-16 | 2013-05-23 | Nometics Inc. | Non-sensitizing transdermal clonidine patch |
| WO2013072763A3 (en) * | 2011-11-16 | 2013-08-15 | Nometics Inc. | Non-sensitizing transdermal clonidine patch |
| CN103893155A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 江苏康倍得药业有限公司 | 一种药物透皮贴剂 |
| CN103893155B (zh) * | 2012-12-26 | 2018-11-06 | 江苏康倍得药业股份有限公司 | 一种药物透皮贴剂 |
| CN105311002A (zh) * | 2015-10-22 | 2016-02-10 | 安徽一灵药业有限公司 | 一种可乐定控释贴片的制备方法 |
| CN105362255B (zh) * | 2015-12-09 | 2018-10-23 | 哈尔滨瀚钧药业有限公司 | 一种可乐定贴片及其制备方法 |
| CN105902800A (zh) * | 2016-05-19 | 2016-08-31 | 刘飞 | 一种治疗小儿多动症的中药贴剂及其制备方法 |
| CN111035627A (zh) * | 2020-01-09 | 2020-04-21 | 范小玲 | 一种可乐定透皮贴及其制备方法 |
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