KR20140027262A

KR20140027262A - 첩부제의 제조 방법 및 첩부제

Info

Publication number: KR20140027262A
Application number: KR1020137030073A
Authority: KR
Inventors: 에이지 하시모토; 이사오 하기와라; 유키히사 나카; 히데하루 죠노
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2011-04-18
Filing date: 2012-04-12
Publication date: 2014-03-06
Also published as: EP2700401A4; CN103501770B; ES2776146T3; JPWO2012144405A1; TW201247247A; KR101774084B1; JP5698837B2; TWI537012B; CN103501770A; CA2833474A1; EP2700401B1; WO2012144405A1; CA2833474C; EP2700401A1; US20140037710A1

Abstract

지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제의 제조 방법으로서, 2 아세트산알칼리 금속염, 약물 및 비수계 점착 기제를 상기 약물과 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 몰비 (약물의 몰수 : 2 아세트산알칼리 금속염의 몰수) 가 1 : 0.5 ∼ 1 : 15 가 되도록 혼합하여 얻어진 점착제층 조성물을 사용하여 상기 점착제층을 형성하는 공정을 포함하는 첩부제의 제조 방법.

Description

첩부제의 제조 방법 및 첩부제{METHOD FOR PRODUCING ADHESIVE PATCH, AND ADHESIVE PATCH}

본 발명은 첩부제의 제조 방법 및 첩부제에 관한 것이다.

종래부터 첩부제에 함유되는 약물의 피부 투과성을 향상시키는 것을 목적으로 하여 여러 가지 첩부제가 개발되어 있고, 이와 같은 첩부제로는, 약물과 함께 유기산 및/또는 유기산염을 함유하는 첩부제가 알려져 있다.

예를 들어, 일본 공개특허공보 평11-302161호 (특허문헌 1) 에는 염기성 약물염 및 유기산염을 함유하는 첩부제가 기재되어 있고, 상기 유기산염으로는 아세트산나트륨이 기재되어 있다. 또, 국제공개 제01/07018호 (특허문헌 2) 에는 염기성 약물의 산부가염, 유기산 및 유기산염을 함유하는 첩부제가 기재되어 있고, 상기 유기산으로는 아세트산이나 락트산 등이, 상기 유기산염으로는 아세트산나트륨 등이 각각 기재되어 있다. 또한, 국제공개 제00/61120호 (특허문헌 3) 에는 염기성 약물 또는 그 염과 유기산 또는 그 염을 함유하는 첩부제가 기재되어 있고, 상기 유기산으로는 아세트산이나 프로피온산 등이, 상기 유기산염으로는 아세트산나트륨 등이 각각 기재되어 있다.

또, 국제공개 제2005/115355호 (특허문헌 4) 에는 염기성 약물 및 그 염과 휘발성 유기산을 함유하는 첩부제에 있어서, 약물의 경피 흡수를 촉진시키는 것을 목적으로 하여 유기산염 등을 추가로 함유시키는 것이 기재되어 있고, 상기 휘발성 유기산으로는 아세트산이나 프로피온산 등이, 상기 유기산염으로는 아세트산나트륨 등이 각각 기재되어 있다. 또한, 국제공개 제02/069942호 (특허문헌 5) 에는 첩부제의 점착제층에 유기산류를 함유시키는 것이 기재되어 있고, 상기 유기산류로는 아세트산이나 아세트산나트륨 등이 사용되어 있다. 또, 일본 공표특허공보 2004-500360호 (특허문헌 6) 에는, 약물 및 무기 수산화물을 함유하는 국소 처방물에 있어서, 수성 유체의 존재하에서 아세트산나트륨이나 아세트산칼륨 등의 수산화물 방출제를 함유시키는 방법이 기재되어 있다. 또한, 국제공개 제2009/110351호 (특허문헌 7) 에는, 약물 및 유기산과 유기산염의 복합체를 함유하는 경피 흡수 제제가 기재되어 있고, 상기 유기산으로는 아세트산이나 저분자량 카르복실산이, 상기 유기산염으로는 아세트산나트륨 등이 기재되어 있다.

상기 특허문헌 1 ∼ 7 에 있어서는, 유기산 및/또는 유기산염으로서, 아세트산 및/또는 아세트산나트륨 등이 기재되어 있다. 그러나, 아세트산나트륨과 같은 아세트산알칼리 금속염은 일반적으로 경도가 높은 입상으로, 비수계의 기제에 대해 불용성이다. 따라서, 이와 같은 아세트산알칼리 금속염을 사용하여 비수계의 기제로 이루어지는 점착제층을 형성하는 경우에는, 점착제층 중에 입자가 잔존함으로써 점착제층의 표면에 요철이 발생하거나, 점착제층의 점착력이 저하된다는 문제나, 아세트산알칼리 금속염을 분쇄하는 공정이 필요해지기 때문에 제조 공정이 복잡해진다는 문제, 아세트산알칼리 금속염을 점착제층 중에 균일하게 분산시키는 것이 곤란하기 때문에 얻어지는 첩부제에 있어서 충분한 피부 투과성 향상 효과를 얻을 수 없다는 문제를 갖고 있었다.

또한, 아세트산을 사용하여 점착제층을 형성하는 경우에는, 아세트산의 휘발성이 높기 때문에 목적으로 하는 피부 투과성 향상 효과를 나타내는 양의 아세트산을 함유하는 첩부제를 양호한 재현성으로 얻는 것이 곤란하다는 문제나, 첩부제의 사용중이나 보존중에 아세트산의 함유량이 감소하여 약물의 피부 투과성을 향상시키는 효과가 저하된다는 문제를 갖고 있었다.

또, 약물 자체를 염의 형태가 아니라 유리 (遊離) 의 형태 (유리형) 로 함으로써 약물의 피부 투과성을 향상시키는 것을 시도한 첩부제도 종래부터 알려져 있다.

예를 들어, 일본 공개특허공보 평3-83924호 (특허문헌 8), 일본 공개특허공보 평7-33665호 (특허문헌 9) 및 일본 공개특허공보 평8-193030호 (특허문헌 10) 에는, 유리형의 약물 (에메다스틴) 을 사용한 첩부제가 기재되어 있다. 또한, 첩부제에 함유되는 염기성 약물을 유리형으로 하는 방법으로서, 일본 공개특허공보 평2-255612호 (특허문헌 11) 에는 염기성 약물을 함유하는 점착제층의 pH 를 7 이상으로 하는 방법이 기재되어 있고, 일본 공개특허공보 평3-197420호 (특허문헌 12) 에는 약물의 염에 아세트산 등의 보조제산을 함유시키는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 8 ∼ 12 에 기재되어 있는 유리형의 약물은, 염의 형태의 약물과 비교하여 보존 안정성이 나빠, 첩부제의 보존중에 점착제층이 착색된다는 문제를 갖고 있었다.

일본 공개특허공보 평11-302161호 국제공개 제01/07018호 국제공개 제00/61120호 국제공개 제2005/115355호 국제공개 제02/069942호 일본 공표특허공보 2004-500360호 국제공개 제2009/110351호 일본 공개특허공보 평3-83924호 일본 공개특허공보 평7-33665호 일본 공개특허공보 평8-193030호 일본 공개특허공보 평2-255612호 일본 공개특허공보 평3-197420호

본 발명은 상기 종래 기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 약물의 피부 투과성이 우수한 첩부제를 용이하게 얻을 수 있어, 제제마다의 약물의 피부 투과성의 편차를 작게 할 수 있는 첩부제의 제조 방법, 및 그 제조 방법에 의해 얻어지는 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제의 제조 방법에 있어서, 약물 및 비수계 점착 기제에 2 아세트산알칼리 금속염을 특정한 비율로 혼합하여 얻어진 점착제층 조성물을 사용하여 상기 점착제층을 형성함으로써, 얻어지는 첩부제에 있어서 상기 2 아세트산알칼리 금속염이 상기 약물의 피부 투과성이 현저하게 향상되는 것을 알아내었다. 또, 이와 같은 첩부제의 제조 방법에 의하면, 입자를 분쇄하는 등의 특별한 공정이 불필요하기 때문에 제조가 용이하고, 또한, 얻어지는 제제마다의 약물의 피부 투과성의 편차를 작게 할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 첩부제의 제조 방법은, 지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제의 제조 방법으로서, 2 아세트산알칼리 금속염, 약물 및 비수계 점착 기제를 상기 약물과 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 몰비 (약물의 몰수 : 2 아세트산알칼리 금속염의 몰수) 가 1 : 0.5 ∼ 1 : 15 가 되도록 혼합하여 얻어진 점착제층 조성물을 사용하여 상기 점착제층을 형성하는 공정을 포함하는 것이다.

본 발명의 첩부제의 제조 방법에 있어서는, 상기 2 아세트산알칼리 금속염이 2 아세트산나트륨인 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 있어서, 상기 약물로는, 염기성 약물의 산부가염인 것이 바람직하고, 염기성 약물의 다염기산 부가염 또는 염산 부가염인 것이 보다 바람직하고, 염기성 약물의 푸마르산 부가염, 염기성 약물의 말레산 부가염, 염기성 약물의 시트르산 부가염, 및 염기성 약물의 염산 부가염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 염기성 약물로는, 에메다스틴, 세티프틸린, 및 옥시부티닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종이 바람직하다.

또, 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 있어서는, 상기 비수계 점착 기제가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, (메트)아크릴산에스테르 (공)중합체, 폴리이소부틸렌, 및 실리콘 폴리머로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하다.

본 발명의 첩부제는, 지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이 2 아세트산알칼리 금속염, 약물 및 비수계 점착 기제를 상기 약물과 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 몰비 (약물의 몰수 : 2 아세트산알칼리 금속염의 몰수) 가 1 : 0.5 ∼ 1 : 15 가 되도록 혼합하여 얻어진 점착제층 조성물을 사용하여 형성된 것이다.

또한, 본 발명에 의해 상기 목적이 달성되는 이유는 반드시 확실하지 않지만, 본 발명자들은 이하와 같이 추찰한다. 즉, 본 발명의 제조 방법에 있어서는, 종래 사용되고 있던 아세트산 및/또는 아세트산의 알칼리 금속염을 사용하지 않더라도, 놀랍게도 약물과 함께 특정한 비율의 2 아세트산알칼리 금속염을 조합하여 사용함으로써 상기 아세트산 및/또는 상기 아세트산의 알칼리 금속염을 사용한 경우보다 우수한 약물의 피부 투과성 향상 효과가 얻어진다는 본 발명자들이 알아낸 지견에 기초하여, 약물의 피부 투과성 향상제로서, 본 발명에 관련된 2 아세트산알칼리 금속염을 첩부제의 점착제층의 조제시부터 함유시킬 수 있다. 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 분말 입자는 상기 아세트산알칼리 금속염의 분말 입자와 비교하여 경도가 낮아, 비수계 점착 기제와 함께 사용해도 입자를 분쇄하는 등의 특별한 공정을 필요로 하지 않고 점착제층 중에 균일하게 분산시킬 수 있기 때문에, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 약물의 피부 투과성 향상 효과가 충분히 발휘되는 첩부제를 용이하게 얻을 수 있다. 나아가서는, 점착제층 표면에 요철이 없는 양호한 외관을 갖고, 점착력의 저하가 억제된 첩부제를 얻을 수 있는 것으로 본 발명자들은 추찰한다.

또, 상기 2 아세트산알칼리 금속염은 아세트산과 같은 휘발성을 갖지 않기 때문에, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 항상 일정한 2 아세트산알칼리 금속염을 함유하고, 일정한 피부 투과성 향상 효과를 발휘할 수 있는 첩부제를 얻을 수 있기 때문에, 제제마다의 약물의 피부 투과성의 편차를 작게 할 수 있는 것으로 본 발명자들은 추찰한다. 또한, 얻어지는 첩부제의 사용중이나 보존중에도, 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 감소량이 상기 아세트산에 비해 적기 때문에, 약물의 피부 투과성 향상 효과의 저하를 억제할 수 있는 것으로 본 발명자들은 추찰한다. 또, 첩부제의 제조시에 용제를 사용하는 경우에는, 상기 아세트산과 같이 극성이 큰 화합물을 상기 용제과 함께 사용하면 상분리가 일어나는 경향이 있어, 사용할 수 있는 용제가 제한되는 데에 반해, 본 발명에 관련된 2 아세트산알칼리 금속염에 있어서는 이와 같은 제한이 없어, 제조가 보다 용이해지는 것으로 본 발명자들은 추찰한다.

또한, 종래 첩부제에 함유되는 약물의 피부 투과성을 향상시키는 것을 목적으로 하여 행해지고 있던 유리형의 약물을 사용하는 방법에 의하지 않고도, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 첩부제에 있어서는 충분한 약물의 피부 투과성 향상 효과가 얻어지기 때문에, 보다 안정된 염의 형태의 약물을 사용할 수 있어, 보존 안정성을 보다 향상시킬 수 있게 되는 것으로 본 발명자들은 추찰한다.

본 발명에 의하면, 약물의 피부 투과성이 우수한 첩부제를 용이하게 얻을 수 있어, 제제마다의 약물의 피부 투과성의 편차를 작게 할 수 있는 첩부제의 제조 방법, 및 그 제조 방법에 의해 얻어지는 첩부제를 제공할 수 있게 된다.

도 1 은 2 아세트산나트륨의 X 선 회절각 2θ°에 있어서의 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 2 는 아세트산나트륨의 X 선 회절각 2θ°에 있어서의 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 3 은 실시예 1 및 비교예 1 에서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 실시예 2 및 비교예 2 에서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 실시예 3 및 비교예 3 에서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6 은 실시예 5 및 비교예 5 에서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7 은 실시예 3 에서 얻어진 첩부제의 X 선 회절각 2θ°에 있어서의 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 8 은 비교예 3 에서 얻어진 첩부제의 X 선 회절각 2θ°에 있어서의 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 9 는 실시예 4 에서 얻어진 첩부제의 X 선 회절각 2θ°에 있어서의 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 10 은 비교예 4 에서 얻어진 첩부제의 X 선 회절각 2θ°에 있어서의 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 11 은 실시예 1 및 비교예 1 에서 얻어진 첩부제에 대하여 보존 안정성의 평가 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.

이하, 본 발명을 그 바람직한 실시형태에 입각하여 상세하게 설명한다.

본 발명의 첩부제의 제조 방법은, 지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제의 제조 방법으로서, 2 아세트산알칼리 금속염, 약물 및 비수계 점착 기제를 혼합하여 얻어진 점착제층 조성물을 사용하여 상기 점착제층을 형성하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.

(2 아세트산알칼리 금속염)

본 발명에 관련된 2 아세트산알칼리 금속염은, 아세트산 분자 2 개와 알칼리 금속 원자 1 개가 염을 형성한 착화합물로, 하기 일반식 (1) :

MH(CH₃COO)₂ … (1)

[식 (1) 중, M 은 알칼리 금속 원자를 나타낸다]

로 나타낸다. 또, 결정수를 갖는 경우에는 하기 일반식 (2) :

CH₃COOM·CH₃COOH·XH₂O … (2)

[식 (2) 중, M 은 알칼리 금속을 나타내고, X 는 정수를 나타낸다]

로 나타낸다. 본 발명에 관련된 2 아세트산알칼리 금속염으로는 무수물인 것이 바람직하다.

또, 상기 2 아세트산알칼리 금속염으로는, 분말 입자상인 것이 바람직하고, 상기 분말 입자의 입자 직경이 150 ㎛ 이하인 것이 바람직하고, 3 ∼ 10 ㎛ 인 것이 보다 바람직하다. 입자 직경이 상기 하한 미만이면 2 아세트산알칼리 금속염의 분말이 흡습되어, 점착제층에 물이 함유되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면 약물의 피부 투과성을 향상시키는 효과가 저하되는 경향이 있다.

상기 알칼리 금속 원자로는, 리튬 (Li), 나트륨 (Na), 칼륨 (K), 루비듐 (Rb), 세슘 (Cs), 프랑슘 (Fr) 을 들 수 있다. 본 발명에 관련된 2 아세트산알칼리 금속염으로는, 1 종을 단독으로 사용하여도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 되지만, 입수가 용이하다는 관점에서, 2 아세트산나트륨 (NaH(CH₃COO)₂) 을 사용하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명에 관련된 2 아세트산알칼리 금속염의 일례로서 2 아세트산나트륨에 대하여 설명한다. 2 아세트산나트륨은, 융점이 323 ∼ 329 ℃ 인 결정성의 분말 입자로, 예를 들어, 수중에서 아세트산과 아세트산나트륨의 몰비 (아세트산의 몰수 : 아세트산나트륨의 몰수) 가 1 : 1 이 되도록 혼합한 후 물을 제거하고, 정출시킴으로써 얻을 수 있다. 아세트산 및 아세트산나트륨은 물에 용해되기 때문에, 이와 같이 수중에서 양자를 혼합함으로써 본 발명에 관련된 2 아세트산나트륨을 얻을 수 있다. 또한, 유기 용매나 후술하는 비수계 점착 기제와 같은 비수계에 있어서는, 아세트산은 용해되지만, 아세트산나트륨의 용해도가 매우 작기 때문에, 간단히 아세트산과 아세트산나트륨의 몰비 (아세트산의 몰수 : 아세트산나트륨의 몰수) 가 1 : 1 이 되도록 혼합하여도 충분한 양의 2 아세트산나트륨을 얻는 것은 곤란하고, 미반응의 아세트산 및 아세트산나트륨이 많이 잔존하는 경향이 있다.

본 발명의 제조 방법에 있어서는, 본 발명에 관련된 2 아세트산알칼리 금속염을 후술하는 약물 및 비수계 점착 기제와 함께 혼합하여 얻어진 점착제층 조성물을 사용하여 점착제층을 형성함으로써, 얻어지는 첩부제에 있어서 그 약물의 피부 투과성을 향상시킬 수 있기 때문에 본 발명에 관련된 2 아세트산알칼리 금속염을 그 약물의 피부 투과성 향상제로서 사용할 수 있다.

(약물)

본 발명에 관련된 약물로는, 약효에 대해서는 특별히 제한은 없고, 또, 1 종을 단독으로 사용하여도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 상기 약물로는, 피부 투과성이 우수하다는 관점에서, 아미노기와 같은 염기성의 관능기를 갖는 약물 (염기성 약물) 인 것이 바람직하다. 상기 염기성 약물로는, 최면제·진정제 (플루라제팜, 릴마자폰, 메데토미딘, 덱스메데토미딘), 흥분·각성제 (메탐페타민, 메틸페니데이트), 정신 신경용제 (이미프라민, 디아제팜, 세르트랄린, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 플루옥세틴, 알프라졸람, 할로페리돌, 클로미프라민, 아미트리프틸린, 데시프라민, 아목사핀, 마프로틸린, 미르타자핀, 세티프틸린, 둘록세틴, 디아제팜, 에티졸람), 국소 마취제 (리도카인, 프로카인, 테트라카인, 디브카인), 비뇨기관용제 (옥시부티진, 탐술로신, 프로피베린, 이미다페나신, 솔리페나신, 다리페나신, 톨터로딘), 골격근 이완제 (티자니딘, 에페리손, 프리디놀, 숙사메토늄), 생식기관용제 (리토드린, 멜루아드린), 자율 신경용제 (카프로늄, 네오스티그민, 베타네콜), 항파킨슨병제 (페르골라이드, 브로모크립틴, 트리헥시페니딜, 아만타딘, 로피니롤, 타리펙솔, 프라미펙솔, 로티고틴, 카베골린, 셀레길린, 라사길린), 항편두통제 (디하이드로에르고타민, 수마트립탄, 에르고타민, 플루나리진, 사이프로헵타딘), 항히스타민제 (클레마스틴, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 디페닐피랄린), 기관지 확장제 (툴로부테롤, 프로카테롤, 설부타몰, 클렌부테롤, 페노테롤, 테르부탈린, 이소프레날린), 강심제 (이소프레날린), 말초 혈관 확장제 (니카메테이트, 톨라졸린), 금연 보조약 (니코틴, 바레니클린), 순환기용제 (아테노롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 카르베딜롤, 카르테올롤, 발사르탄, 클로니딘), 부정맥용제 (프로프라놀롤, 알프레놀롤, 프로카인아미드, 멕시티렌), 소화성 궤양 치료제 (프로글루마이드, 세트락세이트, 스피조푸론, 시메티딘), 소화관 운동 개선제 (돔페리돈, 시사프라이드), 항알레르기제 (케토티펜, 아젤라스틴, 에메다스틴), 항바이러스제 (아시클로비르), 항알츠하이머제 (도네페질, 타크린, 아레콜린, 갈란타민, 리바스티그민), 세로토닌 수용체 길항 제토제 (온단세트론, 그라니세트론, 라모세트론, 아자세트론), 진통제 (모르핀, 코데인, 펜타닐, 옥시코돈), 항진균약 (테르비나핀, 부테나핀, 아모르핀, 네티코나졸, 미코나졸, 룰리코나졸, 이트라코나졸) 을 들 수 있으며, 이들 중 1 종을 단독으로 사용하여도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다. 상기 염기성 약물로는, 보다 피부 투과성이 우수하다는 관점에서, 에메다스틴, 세타프틸린 및 옥시부티닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종인 것이 바람직하다.

또, 본 발명에 관련된 약물로는, 약물의 보존 안정성이 우수하고, 약물이 분해되는 것에 의한 점착제층의 변색을 억제한다는 관점, 및 피부에 대한 자극을 억제한다는 관점에서, 상기 염기성 약물의 제제학적으로 허용 가능한 산부가염인 것이 보다 바람직하다. 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 약물로서 이와 같은 염의 형태의 약물을 사용하여도 우수한 피부 투과성이 얻어진다. 상기 산으로는, 염산, 브롬화수소산 및 메탄술폰산 등의 단염기산 ; 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산 등의 다염기산을 들 수 있다. 이들 중에서도, 약물의 피부 투과성이 우수하다는 관점에서, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 등의 다염기산 또는 염산이 바람직하다.

상기 염기성 약물의 푸마르산 부가염으로는, 예를 들어, 에메다스틴푸마르산 염, 클레마스틴푸마르산염, 포모테롤푸마르산염, 쿠에티아핀푸마르산염 등을 들 수 있다. 또, 상기 염기성 약물의 말레산 부가염으로는, 예를 들어, 세티프틸린말레산염, 클로르페니라민말레산염, 에나라프릴말레산염, 메틸에르고메트린말레산염, 트리메부틴말레산염, 이르소글라딘말레산염, 티모롤말레산염, 칼피프라민말레산염, 플루복사민말레산염, 트리플로페라진말레산염, 레보메프로마진말레산염, 에나라프릴말세산염, 플루페나진말레산염 등을 들 수 있다.

또한, 상기 염기성 약물의 시트르산 부가염으로는, 예를 들어, 펜타닐시트르산염, 펜톡시베린시트르산염, 타목시펜시트르산염, 클로미펜시트르산염, 디에틸카바마진시트르산염, 탄도스피론시트르산염, 토레미펜시트르산염, 실데나필시트르산염 등을 들 수 있다. 또, 상기 염기성 약물의 타르타르산 부가염으로는, 예를 들어, 이펜프로딜타르타르산염, 메토프롤롤타르타르산염, 알리메마진산타르타르산염, 부토르파놀타르타르산염, 바레니클린타르타르산염, 톨테로딘타르타르산염, 졸피뎀타르타르산염 등을 들 수 있다.

또한, 상기 염기성 약물의 염산 부가염으로는, 예를 들어, 염산옥시부티닌, 염산로페프라민, 염산마프로틸린, 염산페로스피론 수화물, 염산트리헥시페니딜, 염산비페리덴, 염산아젤라스틴, 염산노르트립틸린, 염산이미프라민, 염산바클로펜, 염산디페닐피랄린, 염산클로페라스틴, 염산에피나스틴, 염산시클로벤자프린, 염산타리펙솔, 염산시프로헵타딘, 염산미안세린, 염산필로카르핀, 염산암브록솔, 염산세비메린 수화물, 염산로메리진, 염산베라파밀, 염산구안파신, 염산트리프롤리딘, 염산로페라미드, 염산베나제프릴, 염산프라조신, 염산이소프레날린, 염산프로메타진, 염산디시클로민, 염산덱스메데토미딘, 염산라모세트론, 염산알로세트론, 염산미안세린, 염산페로스피론, 염산카르테올롤, 염산툴로부테롤을 들 수 있다.

또, 본 발명에 관련된 약물로는, 보존 안정성 및 약물의 피부 투과성이 우수한 첩부제가 얻어진다는 관점에서, 염기성 약물의 푸마르산 부가염, 염기성 약물의 말레산 부가염, 염기성 약물의 시트르산 부가염, 및 염기성 약물의 염산 부가염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종인 것이 보다 바람직하고, 염기성 약물의 푸마르산 부가염, 염기성 약물의 말레산 부가염, 및 염기성 약물의 염산 부가염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 보다 보존 안정성 및 약물의 피부 투과성이 우수한 첩부제가 얻어지는 관점에서, 본 발명에 관련된 약물로는, 에메다스틴푸마르산염, 세티프틸린말레산염, 및 염산옥시부티닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종인 것이 특히 바람직하다.

이하, 본 발명에 관련된 약물의 일례로서 에메다스틴푸마르산염, 세티프틸린말레산염, 및 염산옥시부티닌에 대하여 설명한다.

상기 에메다스틴푸마르산염은, 다음 식 (3) 으로 나타내는 약물이다.

[화학식 1]

상기 에메다스틴푸마르산염 (1-(2-ethoxyethyl)-2-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)benzimidazole difumarate) 은, 항알레르기 작용을 목적으로 한 스크리닝에 의해 발견된 벤즈이미다졸 유도체이다. 이 에메다스틴푸마르산염은, 항알레르기 작용, 항히스타민 작용, 히스타민 유리의 억제 작용 등을 갖는 것이 확인되었고, 이와 같은 에메다스틴푸마르산염을 사용한 제제로는, 예를 들어, 알레르기성 비염이나 두드러기 등을 효능으로 하는 캡슐제가 알려져 있다. 본 발명에 있어서는, 약물의 보존 안정성이 우수한 첩부제가 얻어져, 첩부제가 시간 경과적으로 착색되는 것을 억제할 수 있는 경향이 있다는 관점에서, 이와 같은 에메다스틴푸마르산염을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 세티프틸린말레산염은, 다음 식 (4) 로 나타내는 약물이다.

[화학식 2]

상기 세티프틸린말레산염 (2,3,4,9-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridine maleate) 은, 뇌 내의 신경 전달을 개선하는 4 고리계 항우울제이다. 본 발명에 있어서는, 약물의 보존 안정성이 우수한 첩부제가 얻어져, 첩부제가 시간 경과적으로 착색되는 것을 억제할 수 있는 경향이 있다는 관점에서, 이와 같은 세티프틸린말레산염을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 염산옥시부티닌은, 다음 식 (5) 로 나타내는 약물이다.

[화학식 3]

상기 염산옥시부티닌 (4-diethylamino-2-butynyl-α-cyclohexyl-α-phenylglycollate hydrochloride) 은, 방광의 수축을 억제함으로써 방광 용량을 늘리는 항콜린약이다. 본 발명에 있어서는, 약물의 보존 안정성이 우수한 첩부제가 얻어져, 첩부제가 시간 경과적으로 착색되는 것을 억제할 수 있는 경향이 있다는 관점에서, 상기 염산옥시부티닌을 사용하는 것이 바람직하다.

(비수계 점착 기제)

본 발명에 관련된 비수계 점착 기제는, 첩부제의 점착제층에 있어서 주로 감압 접착성을 발휘하는 기제로, 실질적으로 물을 함유하지 않는다. 여기서, 실질적으로 물을 함유하지 않는다는 것은, 의도적인 물의 배합을 실시하지 않고, 또, 일본 약국방에 준거한 칼피셔법에 의한 측정에 의해 얻어지는 물의 함유량이 상기 점착제층에 있어서 10 ％ 미만인 것을 의미한다.

본 발명에 관련된 비수계 점착 기제로는, 예를 들어, (메트)아크릴산에스테르 (공)중합체, 고무계 점착제, 실리콘 폴리머, 폴리우레탄계 점착제 등을 들 수 있으며, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용하여도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다.

상기 (메트)아크릴산에스테르 (공)중합체란, 아크릴산에스테르 및/또는 메타아크릴산에테르를 주모노머 단위로 하고, 필요에 따라 임의의 부모노머가 공중합 된 (공)중합체이다. 상기 주모노머 단위로는, 예를 들어, (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산에틸, (메트)아크릴산부틸, (메트)아크릴산헥실, (메트)아크릴산헵틸, (메트)아크릴산옥틸, (메트)아크릴산2-에틸헥실 등을 들 수 있으며, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용하여도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 되지만, 점착성이 우수한 첩부제가 얻어진다는 관점에서, (메트)아크릴산2-에틸헥실을 사용하는 것이 바람직하다. 또, 상기 부모노머로는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, (메트)아크릴산, (메트)아크릴산2-에틸헥실, 아세트산비닐 등을 들 수 있다.

상기 고무계 점착제로는, 예를 들어, 천연 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐에테르, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 등을 들 수 있으며, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용하여도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다.

본 발명에 관련된 비수계 점착 기제로는, 약물의 피부 투과성 및 점착성이 우수한 첩부제가 얻어진다는 관점에서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, (메트)아크릴산에스테르 (공)중합체, 폴리이소부틸렌, 및 실리콘 폴리머로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하다.

(점착제층 조성물)

본 발명의 제조 방법에 있어서는, 상기 2 아세트산알칼리 금속염, 상기 약물 및 상기 비수계 점착 기제를 혼합하여 점착제층 조성물을 얻는다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물에 있어서는, 상기 약물과 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 몰비 (약물의 몰수 : 2 아세트산알칼리 금속염의 몰수) 가 1 : 0.5 ∼ 1 : 15 인 것이 필요하다. 본 발명에 있어서는, 상기 약물의 몰수에 대해 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 몰수를 증가시킴에 따라 상대적으로 첩부제에 있어서의 약물의 피부 투과성을 높일 수 있다. 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 상기 약물에 대한 몰비가 상기 하한 미만이면 약물의 피부 투과성을 향상시키는 효과가 충분히 발휘되지 않고, 한편, 상기 상한을 초과하면 점착제층 중에 2 아세트산알칼리 금속염을 균일하게 혼합하는 것이 곤란해져, 점착제층의 응집성이 저하된다.

또, 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 함유량은, 얻어지는 점착제층에 있어서의 함유량이 1 ∼ 18 질량％ 가 되는 양인 것이 바람직하고, 3 ∼ 12 질량％ 가 되는 양인 것이 보다 바람직하다. 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 함유량이 상기 하한 미만이면 약물의 피부 투과성을 향상시키는 효과가 감소하는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면 첩부제의 점착성이 저하되거나, 점착제층의 두께를 균일하게 조정하는 것이 곤란해지는 경향이 있다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물에 있어서, 상기 약물의 함유량으로는, 채용하는 약물 및 목적으로 하는 약효에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 통상적으로 얻어지는 점착제층에 있어서의 함유량이 1 ∼ 50 질량％ 가 되는 양인 것이 바람직하다. 또, 예를 들어, 본 발명에 관련된 약물이 상기 에메다스틴푸마르산염 및/또는 상기 세티프틸린말레산염인 경우에는, 이들의 함유량은, 얻어지는 점착제층 에 있어서의 함유량이 1 ∼ 15 질량％ 가 되는 양인 것이 바람직하고, 본 발명에 관련된 약물이 상기 염산옥시부티닌인 경우에는, 그 함유량은, 얻어지는 점착제층 에 있어서의 함유량이 1 ∼ 15 질량％ 가 되는 양인 것이 바람직하다. 상기 약물의 함유량이 상기 하한 미만이면 첩부제에 있어서 약물로서의 효과가 충분히 발휘되지 않는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면 첩부제의 점착성이 저하되는 경향이 있다.

또, 본 발명에 관련된 점착제층 조성물에 있어서, 상기 비수계 점착 기제의 함유량으로는, 특별히 제한되지 않고, 상기 2 아세트산알칼리 금속염 및 상기 약물의 함유량에 따라 조정할 수 있다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물로는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서, 필요에 따라 상기 2 아세트산알칼리 금속염, 상기 약물 및 상기 비수계 점착 기제를 추가로 함유하고 있어도 된다. 이와 같은 성분으로는, 예를 들어, 점착 부여 수지, 가소제, 경피 흡수 촉진제, 용해제, 안정화제, 충전제 등을 들 수 있다. 이와 같은 성분을 함유하는 경우, 그 함유량은 얻어지는 점착제층에 있어서 85 질량％ 이하가 되는 함유량인 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물에 있어서는, 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 분말 입자를 분쇄할 필요가 없기 때문에, 상기 점착제층 조성물을 혼합하는 방법으로는 특별히 제한되지 않지만, 균일하게 혼합할 수 있는 방법인 것이 바람직하고, 예를 들어, 프로펠러 믹서, 패들 믹서, 엥커 믹서, 플레네터리 믹서를 들 수 있고, 뇌궤기 등에 의해 혼합하는 방법을 들 수 있다.

(점착제층의 형성)

본 발명의 제조 방법은, 상기 점착제층 조성물을 사용하여 상기 점착제층을 형성하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 점착제층으로는, 상기 지지체층의 일방의 면 상에 형성되는 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된 지지체층으로는, 특별히 제한되지 않고, 첩부제의 지지체층으로서 공지된 것을 적절히 채용할 수 있다. 이와 같은 지지체층의 재질로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-염화비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리아미드, 폴리에스테르, 나일론, 셀룰로오스 유도체, 폴리우레탄 등의 합성 수지 등을 들 수 있고, 상기 지지체층의 형태로는, 필름 ; 시트 ; 시트상 다공질체 ; 시트상 발포체 ; 직포, 편포, 부직포 등의 포백 ; 및 이들의 적층체 등을 들 수 있다. 또, 상기 지지체층의 두께도 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 2 ∼ 3000 ㎛ 정도인 것이 바람직하다.

상기 점착제층을 형성하는 방법으로는, 물을 배합하지 않고 실시하는 것 이외에는 특별히 제한되지 않고, 공지된 첩부제의 점착제층을 형성하는 방법을 적절히 채용할 수 있고, 예를 들어, 용제법이나 핫멜트법을 들 수 있다.

상기 용제법으로는, 먼저, 용제에 용해 및/또는 분산시킨 상기 점착제층 조성물을 상기 지지체층의 일방의 면 상에 원하는 두께로 도포하고, 이어서, 이 점착제층 조성물을 도포한 층을 가온하여 상기 용제를 제거함으로써 본 발명에 관련된 점착제층을 형성할 수 있다. 상기 도포의 두께로는 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 얻어지는 점착제층의 두께가 10 ∼ 300 ㎛ 정도가 되는 두께인 것이 바람직하다. 또, 상기 가온 조건은, 상기 용제에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 온도 조건으로는, 통상적으로 60 ∼ 120 ℃ 인 것이 바람직하고, 가온 시간은, 통상적으로 2 ∼ 30 분간인 것이 바람직하다.

상기 용제로는 비수계의 유기 용제인 것이 바람직하다. 상기 비수계의 유기 용제로는, 사용하는 상기 2 아세트산알칼리 금속염, 상기 약물, 상기 비수계 점착 기제 등의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있고, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올, 톨루엔, 자일렌, 펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 헵탄, 옥탄, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 부티르산메틸, 부티르산에틸, 부티르산프로필 등을 들 수 있다. 본 발명에 관련된 점착제층 조성물을 상기 용제에 용해 및/또는 분산시키는 경우, 상기 점착제층 조성물의 불휘발분의 농도를 10 ∼ 70 질량％ 로 하는 것이 바람직하다. 농도가 상기 하한 미만이면 제조 시설에 있어서의 용제 건조에 관한 에너지 효율이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면 점착제층을 형성할 때에 지지체층이나 박리 라이너층에 도포하는 것이 곤란해지는 경향이 있다.

상기 핫멜트법으로는, 먼저, 상기 점착제층 조성물을 혼합하면서 열융해시키켜, 이것을 상기 지지체층의 일방의 면 상에 원하는 두께로 도포하고, 이어서, 이것을 실온에서 냉각시킴으로써 본 발명에 관련된 점착제층을 형성할 수 있다. 상기 도포의 두께로는 상기 용제법에서 서술한 바와 같다. 상기 열융해의 조건으로는, 상기 점착제층 조성물의 조성에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 통상적으로 70 ∼ 200 ℃ 인 것이 바람직하다. 본 발명의 제조 방법에 있어서는, 이와 같이 하여 얻어진 지지체층과 점착제층으로 이루어지는 첩부제 시트를 적절히 재단함으로써 본 발명에 관련된 첩부제를 얻을 수 있다.

또, 본 발명의 제조 방법으로는, 상기 점착제층의 상기 지지체층과는 반대의 면 상에, 추가로 박리 라이너층을 적층하는 공정을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 박리 라이너층으로는, 특별히 제한되지 않고, 첩부제의 박리 라이너층으로서 공지된 것을 적절히 채용할 수 있다. 이와 같은 박리 라이너층으로는, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 종이, 또는 이들의 적층체로 이루어지는 필름을 들 수 있고, 용이하게 박리할 수 있도록 실리콘 코트 등의 이형 처리가 실시되어 있는 것이 바람직하다. 또, 상기 박리 라이너층의 두께도 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 2 ∼ 3000 ㎛ 정도인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 제조 방법에 있어서 상기 박리 라이너층을 적층하는 경우에는, 상기 점착제층을 형성하는 공정에 있어서, 먼저 박리 라이너층의 일방의 면 상에 상기 점착제층 조성물을 도포하여 점착제층을 형성하고, 이어서, 상기 점착제층의 상기 박리 라이너층과는 반대의 면 상에 상기 지지체층을 적층하여도 된다.

본 발명의 제조 방법에 의해 상기 지지체층과 상기 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이 비수계 점착 기제, 약물 및 2 아세트산알칼리 금속염을 함유하고 있고, 상기 점착제층에 있어서, 상기 약물과 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 몰비 (약물의 몰수 : 2 아세트산알칼리 금속염의 몰수) 가 1 : 0.5 ∼ 1 : 15 인 것을 특징으로 하는 첩부제를 용이하게 양호한 재현성으로 얻을 수 있다. 이와 같은 첩부제는, 약물의 피부 투과성이 우수하고, 또, 제제마다 약물의 피부 투과성의 편차가 작다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 각 실시예 및 비교예에 있어서, 피부 투과 시험, X 선 회절각의 측정 및 보존 안정성의 평가 시험은 각각 이하에 나타내는 방법에 의해 실시하였다.

(피부 투과 시험)

먼저, 6 ∼ 8 월령 크라운계 미니 돼지의 배부 적출 피부의 진피측의 지방을 조심스럽게 제거하고, 진피측이 리셉터조측이 되도록 플로우 스로우 셀에 장착하였다. 이어서, 이 피부의 각질층측에 3 ㎠ 크기로 절단하여 박리 라이너를 제거한 첩부제를 첩부하였다. 상기 플로우 스로우 셀의 리셉터조의 외주에는 32 ℃ 의 물을 순환시키고, 리셉터조에는 생리 식염수 (32 ℃) 를 1 시간당 약 3 ㎖ 의 유량으로 도입하였다. 상기 리셉터조로부터 6 시간마다 24 시간까지 시료액을 채취하고, 채취한 각각의 시료액에 대하여 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 리셉터조의 약물의 농도를 정량하였다. 약물 누적 투과량 [Q] 을 다음 식 :

약물 누적 투과량 [Q] (㎍/㎠) = [약물 농도 (㎍/㎖) × 유량 (㎖)]/첩부제 면적 (㎠)

에 의해 산출하였다. 약물 누적 투과량값이 큰 제제는 피부 투과성이 우수한 것으로 인정된다.

(X 선 회절각의 측정)

먼저, 참고 시료로서, 2 아세트산나트륨 및 아세트산나트륨에 대하여 X 선 회절각을 측정하였다. 측정용 유리판의 움푹한 곳에 2 아세트산나트륨 또는 아세트산나트륨을 각각 적당량 취하여, 측정면이 평평해지도록 정돈한 후, 이하에 나타내는 기기 및 측정 조건 :

기기 : X' Pert-PRO MPD (PANalytial 사 제조)

X 선 : CuKα

측정 각도 범위 (Scan angl) : 5 ∼ 50°

스텝 각도 (Step size) : 0.0167°

스텝마다의 측정 시간 (Time per step) : 10.160 초

에 의해 측정을 실시하였다. 2 아세트산나트륨의 X 선 회절각 2θ°에 있어서의 스펙트럼을 도 1 에 나타낸다. 도 1 에 나타내는 결과에 있어서, 2 아세트산나트륨에서 유래하는 피크는 22.4°부근에 관찰되었다. 또, 아세트산나트륨의 X 선 회절각 2θ°에 있어서의 스펙트럼을 도 2 에 나타낸다. 도 2 에 나타내는 결과에 있어서, 아세트산나트륨에서 유래하는 피크는 8.7°부근에 관찰되었다.

이어서, 각 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부제에 대하여 X 선 회절각을 측정하였다. 첩부제의 지지체층측을 양면 점착 테이프로 무반사판에 고정시키고, 박리 라이너를 제거하고 점착제층을 노출시켜 측정 시료로 하고, 상기 기기 및 측정 조건에 의해 측정을 실시하였다.

(보존 안정성의 평가 시험)

첩부제를 알루미늄 라미네이트 플라스틱제 포재 중에 히트 실러에 의해 밀봉 포장하고, 80 ℃ 에서 1 주간 가만히 정지시켜 보존하였다. 보존 전과 1 주간 보존 후의 첩부제의 점착제층으로부터 각각 약물을 추출하여 시료액으로 하였다. 채취한 각각의 시료액에 대하여 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 점착제층의 약물의 농도를 정량하였다. 약물의 잔상률 (％) 은 보존 전의 약물 농도 (질량％) 를 기준으로 하여 산출하였다. 또, 보존 전과 1 주간 보존 후의 첩부제의 외관을 각각 육안으로 관찰하였다.

(실시예 1)

먼저, 2 아세트산나트륨 10.0 질량부, 에메다스틴푸마르산염 5.0 질량부, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) 18.0 질량부, 메타아크릴에스테르 공중합체 (상품명 : 유드라짓, 로옴 파마사 제조) 5.0 질량부, 폴리이소부틸렌 (PIB) 8.0 질량부, 석유계 점착 부여 수지 (상품명 : 알콘, 아라카와 화학공업사 제조) 39.0 질량부, 자당 지방산 에스테르 5.0 질량부, 트리올레산소르비탄 5.0 질량부, 디이소프로판올아민 5.0 질량부를 톨루엔 중에서 혼합해 프로펠러 믹서에 의해 교반하여, 균일한 점착제층 조성물을 얻었다 (불휘발분 농도 50 질량％). 이어서, 이 점착제층 조성물을 두께 75 ㎛ 의 폴리에틸렌테레프탈레이트로 이루어지는 이형 라이너층의 일방의 면 상에 건조 후의 두께가 100 ㎛ 가 되도록 도포하고, 60 ℃ 에서 20 분간 건조시킴으로써 점착제층을 형성하였다. 이어서, 상기 점착제층의 상기 박리 라이너층과는 반대의 면 상에 지지체층으로서 두께 30 ㎛ 의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 적층함으로써 첩부제를 얻었다. 상기 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 1 에 나타낸다. 또한, 얻어진 첩부제의 점착제층에 있어서, 에메다스틴푸마르산염과 2 아세트산나트륨의 몰비 (에메다스틴푸마르산염의 몰수 : 2 아세트산나트륨의 몰수) 는 1 : 7.5 였다.

(실시예 2 ∼ 4)

점착제층 조성물의 조성을 표 1 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 또한, 얻어진 첩부제의 점착제층에 있어서, 에메다스틴푸마르산염과 2 아세트산나트륨의 몰비 (에메다스틴푸마르산염의 몰수 : 2 아세트산나트륨의 몰수) 는, 실시예 2 에서 1 : 7.5 이고, 실시예 3 에서 1 : 6 이었다. 또, 실시예 4 에 있어서의 세티프틸린말레산염과 2 아세트산나트륨의 몰비 (세티프틸린말레산염의 몰수 : 2 아세트산나트륨의 몰수) 는 1 : 10.5 였다.

(비교예 1 ∼ 4)

점착제층 조성물의 조성을 표 1 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 각각 얻었다.

(실시예 5, 비교예 5)

점착제층 조성물의 조성을 하기의 표 2 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 각각 얻었다. 또한, 실시예 5 에서 얻어진 첩부제의 점착제층에 있어서, 염산옥시부티닌과 2 아세트산나트륨의 몰비 (염산옥시부티닌의 몰수 : 2 아세트산나트륨의 몰수) 는 1 : 5 였다.

실시예 1 ∼ 5 및 비교예 1 ∼ 5 에서 얻어진 첩부제에 대하여 각각 피부 투과 시험을 실시하였다. 실시예 1 및 비교예 1 의 결과를 도 3 에, 실시예 2 및 비교예 2 의 결과를 도 4 에, 실시예 3 및 비교예 3 의 결과를 도 5 에, 실시예 5 및 비교예 5 의 결과를 도 6 에 각각 나타낸다. 또한, 실시예 4 및 비교예 4 의 결과는 도시하지 않았지만, 18 시간 후 및 24 시간 후에, 실시예 4 에서 얻어진 첩부제의 약물 누적 투과량 [Q] 은, 비교예 4 에서 얻어진 첩부제의 약물 누적 투과량 [Q] 의 각각 대략 2 배였다.

또, 실시예 3 및 비교예 3 에 대하여, 각각 동일한 조건에서 조제한 첩부제를 3 샘플씩 준비하고, 각각의 첩부제에 대해서도 상기와 동일하게 약물 누적 투과량 [Q] 을 산출하여, 각 시료액의 채취시에 있어서의 약물 누적 투과량 [Q] 의 표준 편차를 구하였다. 표준 편차의 값이 작을수록 얻어지는 첩부제의 피부 투과성이 안정되는 것으로 확인된다. 각 시료액의 채취시에 있어서의 약물 누적 투과량 [Q] 의 표준 편차를 표 3 에 나타낸다.

또한, 실시예 3 ∼ 4 및 비교예 3 ∼ 4 에서 얻어진 첩부제에 대하여 각각 X 선 회절각의 측정을 실시하였다. 각 첩부제의 X 선 회절각 2θ°에 있어서의 스펙트럼을 도 7 ∼ 도 10 에 나타낸다. 도 7 은 실시예 3, 도 8 은 비교예 3, 도 9 는 실시예 4, 도 10 은 비교예 4 에서 각각 얻어진 첩부제의 X 선 회절각 2θ°에 있어서의 스펙트럼을 나타내는 그래프이다. 도 7 및 도 9 에 나타내는 결과에 있어서, 2 아세트산나트륨에서 유래하는 고강도의 피크 (22.4°부근) 가 관찰된 데에 반해, 도 8 및 도 10 에 나타내는 결과에 있어서는 동일한 피크가 조금밖에 관찰되지 않았다. 한편, 도 8 및 도 10 에 나타내는 결과에 있어서는 아세트산나트륨에서 유래하는 고강도의 피크 (8.7°부근) 가 관찰된 데에 반해, 도 7 및 도 9 에 나타내는 결과에 있어서는 동일한 피크가 관찰되지 않았다.

또, 실시예 1 및 비교예 1 에서 얻어진 첩부제에 대하여 보존 안정성의 평가 시험을 실시하였다. 결과를 도 11 에 나타낸다. 또, 각 첩부제의 외관을 육안으로 확인한 결과, 비교예 1 에서 얻어진 첩부제는 1 주간 보존 후에 갈색으로 변색되었지만, 이에 반해, 실시예 1 에서 얻어진 첩부제에 있어서는, 특별히 색조의 변화는 확인되지 않았다.

상기 피부 투과 시험의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 첩부제는, 종래부터 약물의 피부 투과성을 향상시키는 화합물로서 알려져 있는 올레산, 아세트산 및 아세트산나트륨을 함유시킨 첩부제에 비해 약물의 피부 투과성이 현저하게 높은 것이 확인되었다. 또, 도 7 ∼ 도 10 에 나타낸 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 첩부제에 있어서는 2 아세트산나트륨이 많이 함유되어 있는 것이 확인되고, 본 발명에 관련된 2 아세트산나트륨을 사용함으로써 첩부제에 있어서의 약물의 피부 투과성이 향상되는 것이 확인되었다.

한편, 도 7 ∼ 도 10 에 나타낸 결과로부터 명백한 바와 같이, 아세트산과 아세트산나트륨을 사용하여 얻어진 첩부제 (비교예 3 ∼ 4) 에 있어서는 아세트산 및 아세트산나트륨으로부터 2 아세트산나트륨과 유사한 복합체가 조금 형성되어 있는 것으로 확인되지만, 아세트산나트륨이 많이 잔존하고 있는 것으로부터, 아세트산나트륨과 복합체를 형성할 수 없는 아세트산도 많이 잔존하고 있는 것이 확인되었다. 또한, 표 3 에 나타낸 결과로부터 명백한 바와 같이, 아세트산과 아세트산나트륨을 사용하여 얻어진 첩부제 (비교예 3) 는 제제간에 약물의 피부 투과성에 편차가 생기고, 시간이 경과함에 따라 그 편차가 더욱 커지는 데에 반해, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 첩부제는 제제간의 편차가 적은 것이 확인되었다.

또, 도 3 및 도 11 에 나타낸 결과로부터 명백한 바와 같이, 유리형의 약물을 사용한 첩부제 (비교예 1) 에 있어서는 약물의 피부 투과성이 어느 정도 높기는 하지만, 보존 안정성은 떨어지는 것이 확인되었다. 한편, 실시예 1 에서 얻어진 첩부제는, 약물의 피부 투과성이 우수함과 함께 보존 안정성도 우수한 것이 확인되었다.

산업상 이용가능성

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 약물의 피부 투과성이 우수한 첩부제를 용이하게 얻을 수 있어, 제제마다의 약물의 피부 투과성의 편차를 작게 할 수 있는 첩부제의 제조 방법, 및 그 제조 방법에 의해 얻어지는 첩부제를 제공할 수 있게 된다.

Claims

지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제의 제조 방법으로서, 2 아세트산알칼리 금속염, 약물 및 비수계 점착 기제를 상기 약물과 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 몰비 (약물의 몰수 : 2 아세트산알칼리 금속염의 몰수) 가 1 : 0.5 ∼ 1 : 15 가 되도록 혼합하여 얻어진 점착제층 조성물을 사용하여 상기 점착제층을 형성하는 공정을 포함하는 첩부제의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 2 아세트산알칼리 금속염이 2 아세트산나트륨인 첩부제의 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 약물이 염기성 약물의 산부가염인 첩부제의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물이 염기성 약물의 다염기산 부가염 또는 염산 부가염인 첩부제의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물이 염기성 약물의 푸마르산 부가염, 염기성 약물의 말레산 부가염, 염기성 약물의 시트르산 부가염, 및 염기성 약물의 염산 부가염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 첩부제의 제조 방법.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염기성 약물이 에메다스틴, 세티프틸린, 및 옥시부티닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종인 첩부제의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비수계 점착 기제가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, (메트)아크릴산에스테르 (공)중합체, 폴리이소부틸렌, 및 실리콘 폴리머로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 첩부제의 제조 방법.
지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이 2 아세트산알칼리 금속염, 약물 및 비수계 점착 기제를 상기 약물과 상기 2 아세트산알칼리 금속염의 몰비 (약물의 몰수 : 2 아세트산알칼리 금속염의 몰수) 가 1 : 0.5 ∼ 1 : 15 가 되도록 혼합하여 얻어진 점착제층 조성물을 사용하여 형성된 것인 첩부제.