JPH09512278A - αアドリナリン受容体遮断剤の経皮送達 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（ＩＶ）を有する化合物（ＩＶ）の患者皮膚への送達のための経皮パッチを提供する。前記パッチは支持層、化合物（ＩＶ）を含む薬物デポ及び透過エンハンサー組成物を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 αアドリナリン受容体遮断剤の経皮送達 本発明は、αアドリナリン受容体遮断化合物の経皮送達に関し、より詳細には 、Ｒｅｃ１５／２７３９の経皮投与に関する。発明の背景 アドレナリン作動性神経線維は、ノルエピネフリンを第１の神経伝達物質とし て有する大多数の節後神経線維を含む。自律性の神経インパルスは、多くの体器 官においてアドレナリン作動性反応を誘発する。反応は、血管収縮、胃、腸及び 尿生殖器括約筋の収縮、気管支筋肉の弛緩、並びに心拍の増加を含み様々である 。 αアドレナリン受容体との相互作用を介してアドレナリン作動性神経活性に対 する応答を遮断する薬剤は、αアドレナリン作動性遮断剤と呼ばれる。前記遮断 剤は、アドレナリン作動性交感神経活性及びエピネフリン並びに他の交感神経様 作用薬物に対する応答を選択的に阻害する。ノルエピネフリン又はイソプロテレ ノール等の交感神経様作用アミンに対する応答は、当初アドレナリン作動性受容 体に分類された。α受容体は、ノルエピネフリンによって強力に影響され、イソ プロテレノールによっては非常に僅かしか影響されない。一方、β受容体は、ノ ルエピネフリンによっては僅かしか影響されず、イソプロテレノールによって強 力に影響される。 α１及びα２のサブタイプを含むαアドレナリン作動性受容体（即ちαアドレ ナリン受容体）は、体中の多くの位置に見られる。従って、αアドレナリン作動 性遮断剤（α遮断剤）は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）等の前立腺及び尿生殖器の 疾患；レーノー病、先端チアノーゼ、凍傷、 急性動脈閉塞、静脈炎、静脈血栓症、糖尿病性壊疽、カウサルギー、ショック及 び褐色細胞腫等の末梢血管の疾患；脱毛；及び高血圧を含む治療学的用途又は治 療学的用途の多様性を有することが提案されている。グッドマン及びギルマン(G oodman and Gilman)、The Phrmacological Basis of Therapeutics 7th Ed，198 5，MacMillan and Co.参照。この内容は、参照により本願に組み込まれる。 α遮断剤及び他の治療学的薬剤の静脈内(i.v.)注入は、肝臓の１次通過(first pass)代謝の回避及び体内での一定の延長した薬物水準のために、優れた薬物投 与モードであるとされているが、このような薬物投与方法は、密接な医学的管理 を必要とし、入院が必要となるかもしれない。しかしながら、活性薬剤の経皮投 与は、体循環への薬物の直接の進入(entry)、及び連続的な薬物の放出を含むｉ ．ｖ．注入の多くの利点を提供する。経皮送達はまた、半減期の短い薬物につい て特に有利である。これは、これらの薬物の必要な血中水準の維持は、多くの頻 度の薬物のボーラス投与用量を必要とするからである。 活性化合物の経皮送達はまた、制御放出及び活性薬剤の送達のための非侵入的 (non-invasive)方法を提供する。これは薬物の過少用量(underdosing)や過剰用 量(overdosing)をもたらすかもしれない非制御放出方法と比較した際有利である 。経皮薬物送達の他の利点は、投与頻度の減少、循環薬物水準の変動の減少、患 者コンプライアンス並びに利便性の増加、及びより均一な効果を含む。経皮送達 はまた、胃腸刺激等の経口薬物投与に関するいくつかの欠点を避ける。しかしな がら、多くの薬物は、薬物の低い皮内流速即ち薬物透過速度、及び治療学的有効 性を得るために送達される必要がある薬物の量のために、経皮的に投与すること が困難である。 従って、治療学的に有効な量のαアドレナリン受容体遮断剤を経皮的に投与す ることが望まれている。発明の要約 本発明は、Ｒｅｃ１５／２７３９の経皮送達のための組成物を提供する。本発 明はまた、治療学的に有効な量のＲｅｃ１５／２７３９を患者に投与する方法を 提供する。 １つの特徴において、本発明は、良性前立腺肥大を治療する方法を提供する。 この方法は治療学的有効量のＲｅｃ１５／２７３９を経皮的に投与することを含 む。 本発明の他の特徴において、患者の皮膚へのＲｅｃ１５／２７３９の送達のた めの経皮パッチが提供される。パッチは支持層(backing layer)、Ｒｅｃ１５／ ２７３９ならびに透過エンハンサー(enhancer)組成物を含む薬物デボ(depot)、 及びパッチを患者の皮膚へ付着させる手段を含む。いくつかの特徴において、透 過エンハンサー組成物は、少なくとも１つの可塑剤(plasticizer)型エンハンサ ーを含む透過エンハンサーの組み合わせを含み、且つ少なくとも１つの溶媒型エ ンハンサーを含んでもよい。 本発明のさらに他の特徴において、個体に治療学的有効量のＲｅｃ１５／２７ ３９を投与する方法が提供される。この方法は、透過エンハンサーを伴ったＲｅ ｃ１５／２７３９の経皮送達を含み、それにより少なくとも１日あたり体重ｋｇ あたり約０．０１ｍｇのＲｅｃ１５／２７３９が個体に送達される。図面の簡単な説明 図１は、慣用の経口送達及び経皮送達後の系における対比された薬物水準を示 す。 図２は、非透過性の支持層、薬物含有粘着層、及びリリースライナー(release liner)を有する単純(simple)粘着パッチの断面図を示す。 図３は、非透過性支持層、薬物を分散させた重合体マトリクスを含む薬物デポ 、周辺粘着層、リリースライナーを有する一体マトリクス(monolithic matrix) の経皮パッチの断面図を示す。このパッチはまた多孔性膜を含む。 図４は、非透過性支持層、薬物デボ、多孔性膜、粘着層及びリリースライナー を有するレザバー(reservoir)型の経皮パッチの断面図を示す。支持層及び膜は それらの周辺縁でシールされ、それにより薬物デボを規定する。好ましい実施態様の説明 別に定義されない限り、ここで使用される全ての技術的及び科学的用語は本発 明が属する技術において通常の知識を有する者に一般的に理解されるものと同じ 意味である。ここに記載されるものと同様又は同等な、いかなる方法及び材料を も、本発明の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料が 説明されている。本発明の目的のために、以下の用語は、以下の通り定義される 。 ここで使用される「薬物」、「α遮断剤」又は「活性成分」の用語は「Ｒｅｃ １５／２７３９」を意味し、遊離塩基、薬剤学的に許容しうるＲｅｃ１５／２７ ３９の塩、水和物、無水形、及びそのプロドラッグを含む。 「生物学的利用能」の用語は、薬物がその作用部位に達する程度、又は薬物が 、薬物を作用部位に近づかせる生物学的流体（血液、及び典型的には一般循環(g eneral circulation)）に達する程度である。例えば、薬物が肝臓で代謝され又 は胆汁から排泄される場合、経口的に服用さ れた薬物の一部は一般循環に達しその所望の治療学的効果を発揮することができ る前に不活化される。生物学的利用能は、特定の薬物半量(specific drug moiet y)、通常は普遍の薬物又はプロドラッグ、代謝物を伴う活性治療学的実体の観点 から定義される。 ここで使用される通り「治療学的有効量」の用語は、治療学的効果を達成する ために要求される薬物の最小血中水準を示す。 「薬剤学的に許容しうる」又は「治療学的に許容しうる」の用語は、活性成分 の有効性又は生物学的活性に干渉せず、ホスト又は患者に対し毒性でない物質を 示す。 「遮断」の用語は、応答系と干渉し、それにより最終的な効果が防がれること を表すため使用される。従って、「アドレナリン作動性遮断」の用語は、影響さ れる特定の応答系が、通常カテコールアミン神経液伝達物質、エピネフリン（ア ドレナリン）及びノルエピネフリン（ノルアドレナリン、レバルテレノール）が 関与するものであることを表す。「アドレナリン作動性」の用語は、これらのカ テコールアミンまたはその類似体の生成、貯蔵、放出、輸送、受容又は作用に関 わるいずれかの細胞装置を示す。従って、アドレナリン作動性遮断剤の位置は、 これらの部位のいずれでもよい。 薬物が経静脈的に又は経口的に投与される場合、最初の血中の薬物の水準は速 やかに最大まで上昇するが、一般的にこの水準はその薬物の治療学的有効量より ずっと高い。例えば、図１は、経口的に投与された薬物の最初の水準は、時とし て有毒な濃度に達するかもしれず、不所望な副作用をもたらすことを示す。これ は、「過剰用量」として知られている。血中の最大水準に達した後、濃度は薬物 が分配、代謝、排泄又は分解されるにつれてゆっくり下降する。結果的に、薬物 の血中濃度は治療 学的有効水準の下方まで下降する（即ち、「過少用量」となる）。この時点にお いて、薬物は有効性を達成するために再投与される必要がある。薬物の血中濃度 を最小治療学的有効水準と有毒水準との間に維持することは重要である。これを 達成する方法の一つは、より低い用量の薬物を患者により頻繁に投与することで ある。しかしながらこれは、患者のコンプライアンスの問題により、多くの例に おいて許容し得ない選択である。 薬物の経皮送達は、慣用の薬物送達手段に関連する過剰用量及び過少用量の問 題を回避する手段を提供する。薬物の経皮送達は、薬物の送達速度が密接に環境 からの薬物のクリアランス速度を追い、従って血中の薬物の一定水準を保ち、そ して薬物の無駄と過剰用量の問題を減少させるよう設計しうる。図１は、一定期 間にわたる経皮の並びに慣用の経口薬物送達による血中水準を示し、これは、経 皮送達の制御された放出及び送達の特徴と、延長された期間の薬物の治療学的有 効水準の達成とを示している。 薬物送達速度を制御出来る利点に加え、経皮薬物送達はまた、苦痛がなく、簡 便で非侵入的薬物投与方法を提供する。胃腸刺激及び他の経口薬物送達に関連す る副作用を減少若しくは解消することができ、針等の侵入的な送達方法に関する 患者の不安も解消することができる。 αアドレナリン受容体は、α１又はα２のサブタイプとして特徴付けることが できる。受容体サブタイプは、機能的に分類されている。α１受容体の遮断は、 内因性カテコールアミンによって誘発される血管収縮を阻害する。α１受容体の 遮断はまた、交感神経様作用アミンの投与により発生する血管収縮及び血圧増加 を阻害する。一方、前シナプスα２受容体の活性化は、末梢交感神経終末からの ノルエピネフリンの放出を 阻害する。選択的アンタゴニストによるこれらのα２受容体の遮断は、交感神経 性流出(sympathetic outflow)を増加させ、ノルエピネフリンの放出を増強し、 心臓及び末梢血管のα１及びβ１受容体の活性化をもたらし、血圧の増加をもた らす。このことは、グッドマン及びギルマン(同上)に記載されている。さらに、 カテコールアミンにより活性化されて血圧の増加をもたらす後シナプス及びシナ プス外受容体も最近見いだされている（E．Sylvester Vizi（1989）Med．Res．R eview 6:431-449及びその中に引用されている文献）。治療学的薬剤は、選択的 α遮断剤でも非選択的α遮断剤でもよい。 非選択的α遮断剤は、フェノキシベンザミン、フェントラミン及び麦角アルカ ロイドを含む。非選択的α遮断剤は、本態性高血圧、腎性高血圧、及びアドレナ リン作動性的に仲介される血管攣縮部分がある末梢血管疾患例えばレーノー病、 先端チアノーゼ、凍傷、急性動脈閉塞、腸の偽閉塞、静脈炎、静脈血栓症、糖尿 病性壊疽、カウサルギー、ショック、褐色細胞腫の治療、片頭痛の治療、及び分 娩後子宮収縮の刺激剤に使用することができる。 α１受容体サブタイプに選択的なα遮断剤は、アルフゾシン、タムスロシン、 プラゾシン及びテラゾシンを含む。これらの化合物のα１アドレナリン作動性イ ンパルスの遮断のための使用は、減少した血管抵抗及び減少した血圧を引き起こ す。選択的α１遮断剤は、本態性高血圧、腎性高血圧、アドレナリン作動性的に 仲介される血管攣縮部分がある末梢血管疾患例えばレーノー病、先端チアノーゼ 、凍傷、急性動脈閉塞、静脈炎、静脈血栓症、うっ血性心不全、糖尿病性壊疽、 カウサルギー、ショック及び褐色細胞腫等の治療に使用することができる。 さらに、αアドレナリン作動性遮断剤はＢＰＨに関連した症状の治療 に有効である、Caineら、Br．J．Urol．（1976）138:979-983。α遮断剤である テラゾシンもまた、Hansen，B.J．and T．Hald，Eur.Urol.（1993）24（suppl） :41-49に総説されている通り、ＢＰＨのための治療に提案されている。ＢＰＨは 高齢の男性に多く見られる疾患で、６０歳を越えた男性の８０％に存在しうる。 この条件に苦しむ患者は、排尿躊躇、排尿開始の困難、流れの中断及び質、尿の 流れの減弱、及び排尿不完全感を含む閉塞性尿症状を経験する。さらに、患者は 夜間頻尿症、頻度の増加及び切迫等のいらいらする尿症状を経験する。テラゾシ ンの経口用量がＢＰＨの治療において効果的であることが示唆されているが、体 位性低血圧及び意識を失う等の高用量による副作用の可能性の懸念が残る。例え ば、前記Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therepeutics参 照。従って、ＢＰＨの治療に有効な化合物のための簡便性の進歩、非侵入性薬物 投与システムが強く求められている。本発明によれば、これらの化合物の好まし い投与システムは、経皮パッチである。 ５−（２−（（２−（ｏ−エトキシフェノキシ）−エチル）アミノ）プロピル ）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（アムスロシン(amusulosin)、アムス ロシン(amsulosin)、ＹＭ１２６１７、ＹＭ６１７又はタムスロシンとしても知 られる）は選択的α１受容体遮断剤である。タムスロシンの構造は、以下の式Ｉ に示される。 タムスロシンはウサギ及びモルモットの前立腺、尿道及び膀胱三角、及びヒト の尿道及び膀胱三角の収縮を減少させる(Hondaら、Alpha-1 Adrenoceptor antag oist effect of the optical isomers of YM12617 in rabbit lower urinary tr act and prostate，J．Clin．Pharmacol．Exptl．Therapeutics（1986）239(2): 512-516、及びHondaら、Further studies on(±)-YM12617，a potent and selec tive α1-adrenoceptor antagonist and its individual optical enantiomers ，Arch．Pharmacol．（1987）336:295-302)。従って、タムスロシンは膀胱、前 立腺又は血管括約筋(vasosphincter musculature)が弱った場合における疾患、 例えば勃起不全、ＢＰＨ、排尿障害又は尿失禁において活性を有することが期待 される。 アルフゾシン即ちＮ−（３−（（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナ ゾリニル）メチルアミノ）プロピル）テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド はキナゾリン誘導体であり、選択的α１遮断剤であり抗高血圧活性及び直接末梢 血管拡張特性を有する。ラジオリガンド結合及びリン酸塩蓄積の研究は、アルフ ゾシンはα１Ａ及びα１Ｂアドレナリン受容体の両方に対し同様の親和性を有し 、α１サブタイプに妥当な選択性を何ら有していないことを示している、Michel ，M.C.ら、Naunyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmacol.（1993）348:385-395。ア ルフゾシンの構造は式ＩＩに示される。 アルフゾシンはまた、フェニレフリンにより誘発される、膀胱底部の三角筋肉 由来の平滑筋のプレパレーションの収縮を変化させる活性を示す。従って、アル フゾシンは膀胱、前立腺又は血管括約筋が弱った場合例えば勃起不全、ＢＰＨ及 び排尿障害又は尿失禁の場合の減少活性を有することが期待される。 アルフゾシンは典型的にはラセミ混合物として投与される。In vitroにおいて 、Ｒ及びＳのエナンチオマーは、ウサギの三角及び尿道輪組織の収縮を誘発する 交感神経様作用剤であるフェニレフリンに対しての拮抗において同等に効力を有 する、Wildeら、Drugs(1993)45(3)410-429。 典型的なアルフゾシンの用量は、ラセミ混合物で１日あたり４〜１５ｍｇの範 囲内である。平均の経口での生物学的利用能は６４％で(Wildeら、同上)、この 薬物の血漿半減期は４〜９時間の間であると報告されており、従って一定の治療 学的有効血漿血水準を維持するために毎日２又は３回の経口用量規制を必要とす る、S．Lieto di Prioloら、Dose-Titration Study of Alfuzosin，a New Alpha₁ -Adrenoceptor Blocker in Essential Hypertension，Eur．J．Clin Pharmacol (1988)35:25-30。 テラゾシン（１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾンリニル） −４−（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル）ピペラジン）は、Titmarsh ，S.ら、（1987）Drugs 33:461-477に記載される通り、抗高血圧活性を有する選 択的なα１遮断剤である。テラゾシンの構造は、メルク・インデックス１１版に 示されており、その内容は参照により組み込まれ、また式ＩＩＩに示される。 以下「Ｒｅｃ１５／２７３９」と称する８（３−（４−（２−メトキシフェニ ル）−１−ピペラジニル）−プロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ −２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン及びその塩は、その内容が参照により 本願に組み込まれる米国特許出願連続番号第０７／８８８，７７５及び国際特許 出願公開第ＷＯ９３／１７００７号に記載される通り、抗アドレナリン作動性化 合物である。Ｒｅｃ１５／２７３９の構造は式ＩＶに示される。 Ｒｅｃ１５／２７３９は、α１アドレナリン作動性受容体に親和性及 び選択性を有し、哺乳類の下部尿路について高い選択性を示す。即ち、本化合物 は、血圧の低下においてよりも、尿路収縮に対する拮抗において実質的により活 性である。一方、プラゾシン等のα１アンタゴニストは、このような選択性を示 さず、従って実際、より一般的な副作用として低血圧を起こす。従って、本発明 の活性成分は、高血圧及び排尿障害で良性前立腺肥大を含む下部尿路の閉塞性疾 患に関連したものの治療に有用である。活性成分はまた、抗高血圧剤としての使 用を見いだすこともできる。これらの後者の適用において、減少した選択性は、 増加した薬物の用量を要求するが、薬物の低い毒性は高い用量を許容する。本化 合物は、塩化カリウムによって誘発されるラット膀胱ストリップの収縮に対して 阻害的効果を示し、また国際特許出願公開第ＷＯ／９３，１７００７号に記載さ れており、その内容は参照により本願に組み込まれる。この効果は、カルシウム 阻害活性のためであると思われ、活性成分を下部尿路の抗痙攣剤として有用とし 、従って排尿障害、切迫症候群等の治療に有用である。 本発明の１つの実施態様において、α遮断剤は、メシレート(CH₃SO₃ ^-)塩とし て存在する。多くの活性化合物の塩の形態、例えば無機、スルホン酸及びカルボ ン酸塩は、中性(neutral)遊離塩基形態にくらべて、薬物の融点が上昇する傾向 にあり、それにより塩基薬物の安定性及び製造過程を改善する。さらに、塩の形 態の選択は、化合物の溶解性を変化させうる。薬物の中性形態から塩形態への変 更は、得られる溶液のｐＨ、及び融点、分子量、安定性、吸湿並びに溶解性を含 む多くの物理学的パラメーターに影響する。 しかしながら、溶解性の改善は、溶媒の選択、いずれかの特定の共通イオン相 互作用(common ion interaction)及び対イオンの寸法並びに極 性に大きく依存する。しばしば、強酸から調製された塩は水中で自由に溶解する 。強酸は、ｐＫ_aが２未満で、溶液中で完全にイオン化するものである。本発明 によれば、強いアルカン−又はアレーンスルホン酸を、薬剤組成物において使用 することができ、塩基塩薬物の使用の操作のための対イオンを提供する。適切な アルカン−又はアレーンスルホン酸アニオンは、スルホン酸塩、トシル酸塩（パ ラートルエンスルホネート）、メシレート（メタンスルホン酸塩）、ナプシレー ト（１−ナフタレン−２−スルホネート）、ベシレート（ベンゼンスルホネート ）及びマレイン酸塩を含む。表１は、本発明の選択されたα遮断剤の遊離塩基、 塩酸塩及びメシレート塩の形態の融点及び分子量を提供する。 表２は、様々な賦形剤(vehicles)中のα遮断剤Ｒｅｃ１５／２７３９の遊離塩 基形態の溶解性を提供する。遊離塩基の溶解性は、媒体ｍｌ当たりのμｇとして 示される。ＰＢＳは、リン酸緩衝生理食塩水（２０ｍＭリン酸塩及び０．９％Ｎ ａＣｌ）を示す。 多くの薬物の適切な皮膚透過性のために、化学透過エンハンサーが必要になる 。ここで使用される通り、「エンハンサー」の用語は、哺乳類の角質層を通る物 質の流速を増加させるいずれのエンハンサー及びエンハンサーの組み合わせをも 含む。最も速い皮膚流速をもたらすエンハンサーは、しばしば特定の薬物に特異 的であり、１つの薬物に対して働くものが他では働かないこともありうる。さら に、エンハンサーの正確な濃度およびエンハンサーの特定の組み合わせをそれぞ れの薬物について、最大皮膚流速を得るために調節されなければならない。透過 エンハンサーとして使用しうる可能性のあるものは多く存在し、それらは典型的 には２つの群即ち溶媒型エンハンサーと可塑型エンハンサーとに分けられる。 可塑剤型エンハンサーとは角質層への薬物の透過性を増加させることができる 脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール及び同様な疎水性化合物を示す。本発 明の範囲を限定することなく、以下のことが可塑剤型エンハンサーの作用気候と して提案される。可塑剤型エンハンサーの作用は、皮膚の角質層上層へ移動し、 角質層の細胞外空間を占めている脂質を分裂させることであると考えられている 。角質層は、僅か２５〜５０ミクロン厚であるが、経皮透過の基本的なバリアー である。皮膚に移 動する可塑剤型エンハンサーは、薬物の皮膚への移動性及び拡散を増加させるよ う貢献する。 可塑剤型エンハンサーは、一般的には１５０を越えるが１００未満の分子量を 有するであろう。さらに、可塑剤型エンハンサーはまた、比較的水に不溶であり 、さもなくばそれらは角質層の下の皮下組織層へ濾過される。従って、０．５重 量％未満の水溶解性を有する可塑剤型エンハンサーが好ましく、より好ましくは ０．２重量％又はそれ未満である。 エンハンサーはまたそれらのヒルデブランド溶解パラメーターによっても分類 される。ヒルデブランド溶解パラメーターは、多くの化学種の相互溶解の程度に 関係する凝集力、及び分子間引力の総和の測定基準である。例えば、CRC Handbo ok of Solubility Parameters and other Cohesion Parameters，CRC Press，In c.，Boca Raton，Florida(1985)を参照。相対親水性は、ヒルデブランド溶解パ ラメーターの値（σ）に伴って増加する。例えば、皮膚はσ値１０を有し、一方 水はσ値２３．４を有する。これは溶解パラメーター＜１０を有するエンハンサ ーは皮膚の脂質成分の間に入るが、溶解パラメーター＞１０を有するものは選択 的に皮膚の極性成分を区切ることを示唆する。一般に、可塑剤型エンハンサーは およそ５〜１０の間のσ値を有する。 可塑剤型エンハンサーの好ましい群は、薬剤学的に許容しうる脂肪酸、脂肪酸 エステル、脂肪アルコール及び同様の疎水性化合物の低アルキル及びアルコキシ エステルを含む。ここで使用される通り、「低アルキル及び低アルコキシ」とは 、７個以下の炭素原子及び好ましくは４個以下の炭素原子を含有するアルキル及 びアルコキシ基を示す。アルキル基のいくつかの例は、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ ンチル、ヘキシル 、イソヘキシル及びヘプチル基を含む。アルコキシ基のいくつかの例は、上記ア ルキル基に対応する酸化物を含む。適切な脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソ プロピル、パルミチン酸イソプロピル、及びオレイン酸並びにラウリン酸のメチ ル並びにエチルエステルを含む飽和又は不飽和脂肪酸エステルを含む。適切な脂 肪酸アルコールはステアリルアルコール及びオレイルアルコールを含む。適切な 脂肪酸の例は、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステア リン酸、リノレン酸、及びパルミトレイン酸を含む飽和及び不飽和脂肪酸を含む 。さらに、フタル酸ジエチルヘキシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソス テアリン酸イソステアリル、カプリル／カプリン酸のポリエチレングリコールエ ステルを含むカプリル／カプリン酸トリグリセリド、ラウリン酸プロピレングリ コール（ラウログリコール）、ミグリオール（Miglyol、カプロン、カプリル、 カプリン、ラウリン酸のプロピレングリコールジエステル）、レキソール(Lexol )ＰＧ８６５（デカン、オクタン酸のプロピレングリコールジエステル）、ミリ スチン酸プロピレングリコール（ミルピル(mirpyl)）、トウモロコシ油ポリエチ レングリコール−６エステル（ラブラフィル(Labrafil)Ｍ２１２４ＣＳ）、ポリ エチレングリコール−８カプリルカプリングリセリド（ラブラソール(Labrasol) ）、カプリル／カプリントリグリセリド（ラブラファク・リポファイル(Labrafa c Lipophile)ＷＬ１３４９）、カプリル／カプリントリグリセリドポリエチレン グリコール−４エステル（ラブラファク・ハイドロ(Labrafac Hydro）・ＷＬ１ ２１９、ガッテフォッセ(Gattefosse，Westwood N.J.)より入手可能）、オレイ ン酸グリセリル、ヘキサメチルジシロキサン、ｍ＼ジメチコン(m＼dimethicone) 、シクロメチコン、スクアレン、鉱油、大環状ケトン／ラクトン、植物抽出物例 えばクロダロムカレ ンデュラＯ(Chrodarom Calendula O)又はクロダロムカモミールＯ(Chrodarom Ch amomile O)、及びをウインターグリーン、ジョジョバ油(jojoba oil)又はユーカ リプトール（シネオール）を含む様々な油等の多くの他の化合物を、可塑剤型エ ンハンサーとして使用することができる。Ｒｅｃ１５／２７３９のメシレート塩 との使用に好ましい可塑剤型エンハンサーは、ラブラファク・ハイドロ・ＷＬ１ ２１９(Gattefosse，Westwood N.J.)として入手可能なカプリル／カプリン酸ト リグリセリドＰＥＧ−４エステルを含む。これはグリセリド及びカプリル及びカ プリン酸のポリエチレングリコールエステルからなる飽和ポリグリコール化グリ セリドの混合物を含む。可塑剤型エンハンサーは、単独又は組み合わせて使用す ることができることを、当業者は認識するであろう。Ｒｅｃ１５／２７３９のメ シレート塩との使用に特に好ましいカプリル／カプリン酸トリグリセリドを含む エンハンサーの組み合わせは、エタノール：カプリル／カプリン酸トリグリセリ ドポリエチレングリコール−４エステル：プロピレングリコール：ミリスチン酸 イソプロピル１：１：１：１比から本質的になるエンハンサー賦形剤である。 ここで使用される通り、「溶媒型エンハンサー」とは、一般的に角質層への薬 物の透過性を増加しうる分子量約２００未満の比較的親水性の化合物を示す。溶 媒型エンハンサーは典型的には、約１０〜２４の間の溶解性パラメーターを示す 。溶媒型エンハンサーはしばしばよりよいエンハンサーである。なぜならばそれ らはある透過物において、可塑剤型エンハンサーより高い流速を提供するからで ある。典型的には、溶媒型エンハンサーは、薬剤学的に許容しうる低アルキルア ルコール、アリールアルコール又はポリオール、例えばエタノール、プロパノー ル、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、又はプロピレングリコール を含む。いくつかの実施態様において、溶媒型エンハンサーは、Ｎ−メチル−２ −ピロリドン、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ピロリドン、及びピログルタ ミン酸エステル等の２−ピロリドン又はそのアルキル誘導体である。 他の実施態様ではエチレン、ポリエチレン又はプロピレングリコールエーテル 等のアルキルエーテルを溶媒型エンハンサーとして使用することができる。エチ レングリコールエーテルの好ましい例は、エチレングリコールモノメチルエーテ ル（メチルセロソルブとしても知られる）、エチレングリコールジアルキルエー テル例えばエチレングリコールジメチルエーテル（ジメチルセロソルブとしても 知られる）、及びエチレングリコールモノアルキルエーテルエステル例えばエチ レングリコールモノエチルエーテルアセテート（セロソルブアセテートとしても 知られる）等のエチレングリコールモノアルキルエーテルを含むが、これらに限 定されない。ポリエチレングリコールエーテルの好ましい例は、ジエチレングリ コールモノアルキルエーテル例えばジエチレングリコールモノブチルエーテル（ ブチルエチルセロソルブ又はブチルカルビトールとしても知られる）、ジエチレ ングリコールジアルキルエーテル；及びジエチレングリコールモノアルキルエー テルエステル例えばジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート（カル ビトールアセテートとしても知られる）、及びトランスクトール(transcutol、 ジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含むが、これらに限定されない。 好ましい溶媒型エンハンサーは、約１５０未満の分子量を有する。それらはま た比較的親水性で、一般的に水に２重量％を越え、好ましくは水に１０重量％を 越え溶解しうる。最も好ましい溶媒型エンハンサーは、完全に水と混和しうる。 溶媒型エンハンサーは単独又は組み合わせて 使用しうることを、当業者は認識するであろう。 溶媒型エンハンサーは皮膚を通って大量の治療剤を運ぶのに有用である一方、 単独で使用される場合、延長された治療学的効果を達成するために、それ自体が 皮膚を透過しうる程度まで、しばしば大量の溶媒エンハンサーを連続的に塗布し なければならない。このようにすると、皮膚刺激が発生しうる。 しかしながら、１つ以上の可塑剤型エンハンサーが１つ以上の溶媒型エンハン サーと組み合わせて使用された場合、治療学的に有効な水準で角質層を通って薬 物を運ぶことができる。このようなエンハンサー混合物は、薬物の高送達速度を 、比較的薄い溶媒型エンハンサー溶液で達成することができる。これにより、溶 媒型エンハンサーが単独で高濃度で使用された場合起こる刺激を消失させる傾向 を示す。 可塑剤型エンハンサーを共に使用した場合、溶媒型エンハンサーの機能は、皮 膚角質層への迅速な拡散であり、これによりより大きくより非可動な可塑剤型エ ンハンサーを角質層に入らせることが可能になる。親水型エンハンサーの寸法が 小さく親水性な性質は、それらをこの役割において大変効果的なものとする。パッチの形態 本発明に従っての使用のための経皮パッチの設計は、薬物の皮膚への透過性、 所望の治療学的適用に必要とされる薬物の用量、薬物の送達を促進するため使用 されるエンハンサー、及び薬物の流速並びに治療学的効果を達成するために要求 されるエンハンサーの剤型を含む、いくつかの因子を含む。それぞれの活性化合 物は、特異的な物理的及び科学的特性を有し、それらは患者への活性化合物の効 果的な送達のためのパッチの設計に影響する。図２から４に例示した通り、本発 明によれば様々な パッチの設計を使用することができる。 本発明のα遮断剤の送達のために、最適なパッチの形態及びエンハンサーの組 み合わせ並びに濃度は、in vitroにおいて２つの一般的な方法即ち皮膚透過試験 (skin permeation testing)及び溶解放出試験(dissolution release test)を用 いて実験的に評価される。溶解放出試験において、経皮デバイスは、沈める条件 を維持するのに十分な体積の受容流体内に置かれ、連続的に撹拌され、一定の温 度に維持される。受容媒体中に放出された薬物又はエンハンサーの累積量は、時 間の関数として測定される。この試験は、経皮デバイスからの薬物放出並びに経 皮デバイスの成分及び製剤組成の関数としての薬物放出の大まかな区別の確認を 許容する。しかしながら、スクリーニングの多くはin vitroの皮膚試験によって 提供される。これらの試験はより現実的なin vivoのデバイスの性能の描写を提 供する。これらの試験において、試験溶液又は経皮デバイスは、通常は生理食塩 水である受容相と接触した皮膚と接触して置かれる。皮膚を透過する薬物の量は 受容相中の薬物濃度をモニターすることにより、時間の関数として決定される。 例えば、Ritschel and Barkhaus（1987）Meth．and Find．Exptl．Clin．Pharma col. 9:673-676を参照。これらの試験は溶解放出試験より経費がかかり時間もか かるが、経皮デバイスの実際のin vivoの性能をよりよく反映する。エンハンサ ーの選択及び組成は、経験的な試験により最適化される。単純粘着マトリクスパッチ 本発明の１つの実施態様において、Ｒｅｃ１５／２７３９の送達のための経皮 パッチは、図２に示される単純粘着パッチである。図２において、パッチ１は非 透過性の支持層２、リリースライナー３、及び薬物／粘着剤含有マトリクス６を 含む。 非透過支持層２は薬物送達デバイスの上面、即ちデバイスが使用される際皮膚 から最も離れる面を規定する。支持層は、薬物及び／又はエンハンサーの環境へ の損失を防止し、パッチを環境からの汚染から保護する閉塞層を形成する。支持 層は不透明とすることができ、薬物を光から保護することができる。 支持層は、標準的な商業的に入手可能な医療用フィルム、例えば３Ｍ社(3M Co rporation，St．Paul，MN);ダウ・ケミカル(Dow Chemical，Midland，MI);又は ＡＦパッケージング(AF Packaging，Winston-Salem，NC)により供給されるもの から作ることができる。支持層の形成に使用できる適切な材料は、ポリオレフィ ン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリビニリデン、ポ リアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−エチルアクリレート共重 合体等のフィルム又はシート、それらの金属蒸着フィルム又はシート、ゴムのシ ート又はフィルム、展開(expanded)合成樹脂シート又はフィルム、不織布、織物 、ニット織物、紙、及びホイルを含む。これらの材料は別々に又はラミネートと して使用することができる。これらのフィルムは染色又は金属化することができ る。 好ましい支持層は、スコッチパック(Scotchpak、商標)１００６及び１００９ 、厚さおよそ７０〜８０μｍの肌色アルミ化ポリエステルフィルム、及び３Ｍ− １０１２、透明ポリエステルフィルムラミネートを含み、これら全ては３Ｍ社よ り入手することができる。 本発明のいくつかの特徴において、保存中に圧力感受性の粘着剤の表面を覆い 、薬物又はエンハンサーの蒸発による損失を防ぐために、パッチは剥離ストリッ プ即ちリリースライナー３を含むことができる。リリースライナーは、表面と粘 着層との接触表面積を減少させるためくぼみ (dimples)を有して形成することができ、またデバイスからライナーを外すのを 容易とするために、プルタブを有して形成することができる。 剥離ストリップは、支持層で例示したものと同様のもの等の、いずれの非透過 フィルムからでも作ることができる。さらに、ストリップは、金属ホイル、ミラ ー(Mylar、商標)ポリエチレンテレフタレート、又は薬物及び選択した粘着剤に 共用できる当該分野においてこの目的に通常使用されるいずれの材料からも作る ことができる。リリースライナーのための適切な組成物の例は、シリコン化ポリ エステル、ポリ（１，１−ジヒドロペルフルオロクチルメタクリレート）、シリ コンゴム中のくん蒸ケイ素(fumed silica)、末端キャップ(end-capped)シリコン 化ポリエチレンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチレン、セロハン、二酸 化チタンが中に分散された塩化ポリビニルのフィルム等を含む。好ましいリリー スライナーは、シリコン被覆リリーステクノロジー(Release Technology)３８１ Ｂ及び３Ｍスコッチパック１０２２フィルム等のフルオロポリマー被覆ポリエス テルフィルムを含む。 図２の単純粘着マトリクッスパッチにおいて、薬物デポ層は、薬物及び粘着剤 からなり、該層は剥離ストリップ即ちリリースライナーが除かれた後患者皮膚に 直接付着する。本発明の好ましい実施態様において、薬物デポ層は、１つ以上の エンハンサーをも含む。 一般的に、粘着剤の選択は、経皮吸収デバイスの適切な機能発現のために重要 である。これは、可塑剤型エンハンサーが粘着層に位置される場合、特にあては まる。特に、粘着層は、可塑剤型及び溶媒型エンハンサーの存在下において、並 びにα遮断剤にさらされた際にその機能特性を保持しなくてはならない。しかし ながら、しばしばエンハンサー又は他の製剤成分は、粘着剤の物理化学的及び機 能的特性を弱めうる。粘着 力の強さの顕著な損失は、粘性の増加、パッチ縁を越えてのコールドフロー(col d flow)、粘着剤の保護リリースライナーへのはがす際の転写、又はパッチ除去 後に皮膚上に残った粘着剤残渣等の不所望な効果をもたらしうる。また、いくつ かの場合において、パッチは全く粘着性を失い落ちてしまう。粘性及び他の粘着 特性の損失は、一般的に、粘着マトリクス型パッチに負荷しうるエンハンサーの 量及び型を指定及び限定する。さらに、用量単位の構造的な全一性が失われると 、薬物の送達速度は減少し及び／又は変動的及び不安定となる。 例えば、シリコン粘着剤は、経皮送達デバイスに一般的に用いられているが、 それらは両立しうるミリスチン酸イソプロピルを最大１％しか負荷することがで きない。Pfisterら、（1990）Pharm．Tech．Int. 55-59，Pfister and Hsieh（1 991）Pharm．Tech．Int. 3:38-32及びPfister and Hsieh（1991）Pharm．Tech． Int. 3:32-36参照。ここで説明されるデバイスの粘着層は高水準の可塑剤型エン ハンサー、典型的には粘着剤層を基準として約５〜約５０重量％、好ましくは１ ０〜４０重量％、さらに好ましくは２５〜３５重量％の可塑剤型エンハンサーを 含むので、粘着剤の適切な選択は、これらの経皮送達デバイスの性能にとって重 要である。 好ましくは、ここで説明される経皮送達システムで用いられる粘着剤は、せん 断値(shear values)が２を越える値（高い値が好ましい）；塑性値が約１〜４の 間、好ましくは１．５より大きい値（高い値が好ましい）；粘着値が約５０〜１ ０００の間（低い値が好ましい）；動的損失係数(dynamic loss modulus)が１０^-2 rad/secの周波数(frequency)において約１０^-5〜１０^-7の間及び１０²rad/sec の周波数において１０^-5〜１０^-7の間；及び動的保存係数(dynamic storage mod ulus)が１０^-2rad /secの周波数において約１０^-5〜１０^-7の間、及び１０²rad/secの周波数におい て１０^-5〜１０^-7の間を有する。Chang（1991）J．Adhesion 34:189-200及びヨ ーロッパ特許公報第５２４，７７６号参照。架橋アクリレートを主剤とする粘着 剤例えばアベリー・ケミカル・ディヴィジョン(Avery Chemical Division，Mill Hall，PA)及びナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー(Nationa l Starch and Chemical Company，Bridgewater，NJ)から入手可能なものは、溶 媒型及び可塑剤型両方の、比較的大量のエンハンサーの負荷に耐えることができ 、一方それでもそれらの性能パラメーターを維持する。これらの粘着剤は一般的 に約１〜約５重量％のアクリル酸、約５〜約２０重量％の炭素数４〜１２のアル キルアクリレート又はアルキルメタクリレートを含む。この粘着剤はまた、約０ ．１〜約５重量％の架橋モノマーを含むことができる。 本発明のＲｅｃ１５／２７３９の送達のために好ましい粘着剤は、アクリレー トを主剤とする粘着剤である。本発明の使用のためのアクリレートを主剤とする 粘着剤はアベリー２５３３及びアベリー４６０ＨＰＸ（アベリー・ケミカル・デ ィヴィジョン(U.S.)，Mill Hall，PAから入手可能）、デュロータック(Duro-tak 、商標)８７−２５１６、８７−２８５２及び８７−２２８７（ナショナル・ス ターチ(National Starch,Bridgewater，NJ)から入手可能）、及びモンサントの ゲルバ(Monsanto's Gelva)ＧＥ１７５３を含む。アクリレート粘着剤アベリー２ ５３３及びアベリー４６０−ＨＰＸは同様なアクリレート粘着剤で異なった架橋 水準を有している。デュロタック８７−２５１６、８７−２８５２及び８７−２ ２８７はアクリル溶液圧力感受性粘着剤であり、２５１６及び２８５２は架橋し ており、２２８７は非架橋である。一体マトリクスパッチ 図３は、本発明の経皮パッチの他の実施態様である一体マトリクスパッチを示 す。図３において、パッチ４は非透過性支持層２、リリースライナー３、薬物が 分散されているポリマーマトリクスを含む一体マトリクス層１４、及び周辺粘着 層１２を含む。いくつかの実施態様において、パッチはまた、任意に多孔性膜層 を含んでもよい。また他の実施態様において、パッチは、パッチの皮膚に面する 面とともに広がる粘着層を有してもよい。一体マトリクス層１４は重合体マトリ クス内に分散された薬物及び１つ以上のエンハンサーを含む。 一体マトリクス層はまた希釈剤、安定化剤、賦形剤、殺生物剤、抗酸化剤、抗 刺激剤等の追加の成分を含んでも良い。一体化マトリクスパッチの好ましい実施 態様は、周辺粘着環状リング及びヒドロゲルマトリクス又はフォームマトリクス を有する薬物デポを伴う一体化マトリクスパッチである。レザバー型パッチ 本発明のさらなる実施態様は、高負荷水準の活性材料を許容し、通常は高負荷 水準のエンハンサーを許容するレザバー型パッチである。レザバー型パッチの例 は、図４に示される。パッチ７は、周辺部で不活性膜８にシールされた非透過性 支持層２を含み、それによりこれら２つの層の間に薬物デポ５を規定する。粘着 層９はパッチの皮膚に面する側に張られる。パッチはまたリリースライナー３を も含む。薬物デポは薬物、及び任意に１つ以上のエンハンサー又はゲル化成分を 含む。従って、レザバー型パッチにおいて、膜は薬物レザバーを粘着層から分離 する。いくつかの実施態様において、膜は非速度制御膜である。本発明によれば 、非速度制御膜は、エンハンサー及び薬物の膜を通る透過速度が、それ らが皮膚又はデバイスの他の部分への透過速度より大きい（典型的には２から５ 倍又はそれ以上大きい）ものである。従って、非速度制御膜は非常にレザバー内 に含まれるエンハンサー及び薬物を透過しやすい。他の実施態様において、膜は 速度制御膜である。ここで使用される通り、速度制御膜とは、膜を通るエンハン サー及び薬物の透過速度がそれらの皮膚又はデバイスの他の部分への透過速度よ り遅いか同等であるものである。速度制御膜は、例えば、米国特許出願第４，４ ６０，３７２号及び第４，３７９，４５４号明細書に記載されている。 膜は、微小多孔性又は多孔性材料を含んでもよい。微小多孔性膜は、半径が約 ０．０８から０．５ミクロン、より好ましくは約０．１から０．４ミクロン、さ らに好ましくは約０．２から０．４ミクロンの範囲である孔を伴う明瞭な孔構造 を有する。適切な微小多孔性膜の例は、ポリエチレン並びにポリプロピレンフィ ルム、ナイロン、及びニトロセルロールフィルムを含む。好ましい膜材料は、ポ リエチレン膜であり、厚さ５０μｍで、空隙容積が１０％を越え、３Ｍ社から入 手可能なコトラン(Cortan、商標)９７１０である。本発明の他の実施態様は、ヘ キスト・セラニーズ(Hoechst-Celanese，Charlotte，NC)から入手可能なセルガ ード(Celgard)Ｋ−２５６等の他の微小多孔性ポリエチレン膜を利用する。多孔 性膜は、半径約３ミクロンより大きい孔を有する。このような材料は、デクスタ ー社(Dexter Corp.，Windsor Locks，Conn.)からの不織ポリエステル＃９７７０ 等の、織られた又は不織の布として入手可能である。これらの材料はまた、ナイ ロン、ポリエチレン、ポリオレフィン等から織ることもできる。 レザバー型パッチにおいて、膜及び支持層は、それらの周辺縁でシールされ薬 物レザバーを形成する。このシールは、レザバーから支持層と 膜との間のシールを通っての薬物の漏出を防ぐために、実質的に流体気密性であ る必要がある。ここで使用される通り、膜及び支持層の「周辺縁」という用語は 、薬物レザバーを規定するために貼り合わされる区域を示す。従って、外部の膜 及び支持層材料が薬物レザバー及び周辺縁から外向きに延長してもよい。 薬物レザバーは薬物及びエンハンサーの溶液、懸濁液、又はゲル、並びに水等 の希釈剤、及び賦形剤又は他の添加剤を含む。薬物は溶液、懸濁液又はゲル中に 溶解した状態又は不溶の状態のどちらの状態で分散させてもよい。 ゲル化剤はレザバー又は一体型マトリクスに組み込まれ、薬物及びエンハンサ ーの粘度及びレオロジー的特性を増加させる。この剤はまた、分散された薬物の 保存中における沈殿を防ぐよう働く。典型的には、レザバーを形成する材料の組 み合わせのための約１００〜１００，０００センチポアズの範囲の粘度が、以下 により詳細に説明する形成−充填技術を用いて薬物送達デバイスを製造するため に必要である。 ゲル化剤は、薬剤学的に許容しうる、レザバー溶液の粘度を増加させることの できる材料を含む。典型的には、ここで説明される薬物送達デバイスは、ゲル化 剤としてセルロース材料を用いることができる。適切なセルロース材料の例は、 セルロース、セルロース誘導体、アルキルセルロース、ヒドロキシ−（低アルキ ル）セルロース誘導体でアルキル基が１〜６個の炭素を含むもの、カルボキシア ルキルセルロース等を含む。他のゲル化剤は、ＰＶＰ、ＣＭＣ、クルーセル(Klu cel)、アルギネート(alginates)、カオリネート（Kaolinate）、ベントナイト、 又はモントモリロナイト(montmorillonite)、他の粘土充填剤、ステアレート（s tearates）、シリコンジオキシド粒子、カルボキシポリメチレン、エチ レンマレイン酸無水物(ethylene maleic anhydride)、ポリアクリルアミド、及 びポリ（メチルビニルエーテルマレイン酸無水物）を含む。 本発明の好ましい実施態様は、ヒドロキシ（低アルキル）セルロースをゲル化 剤として使用する。典型的には、ヒドロキシプロピルセルロースをレザバー充填 溶液を基準として約０．１から約２０重量％、好ましくは約０．５から約１０重 量％の量で使用することができる。以下に説明される例において、ゲル化剤は約 ２重量％存在する。 レザバー又はマトリクス層はまた、希釈剤、安定化剤、賦形剤、殺生物剤、抗 酸化剤、抗刺激剤等を含むことができる。例えば、レザバー型パッチにおいて、 希釈剤として水が頻繁に用いられる。典型的には、水はレザバー中に、レザバー 充填溶液を基準として約５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下の量で存在 する。ここに説明される薬物送達デバイスにおいて頻繁に使用される他の希釈剤 は、グリセリン及びプロピレングリコールを含む。 圧力感受性粘着剤層は、膜の、支持層に面する側の反対側に付着される。理想 的には、粘着剤層は、薬物と最小限に相互作用する必要があり；膜と強固に粘着 する必要があるが、剥離ストリップに対してははがれやすく粘着する必要があり ；着用者に長期間しっかりと接着するが、最小の苦痛を伴って経皮送達デバイス が除去されるようにする必要があり；且つ過度の皮膚刺激、アレルギー反応又は 他の皮膚問題を起こさない必要がある。これらの特性は、パッチ製造時から、保 存時及び適用時までを通して維持されなければならない。 レザバーパッチの他の実施態様は、粘着剤層の区域がパッチの活性放出区域と 共に広がらず、パッチの活性放出区域のまわりに環状リングを形成する周辺粘着 剤を有する。従って、いくらかの横方向の拡散がパッ チ内で起こりパッチ周辺の粘着剤を介しての活性物質の送達をもたらすものの、 薬物の送達はパッチの粘着層を主には介さない。周辺粘着領域の形状はパッチの 形状に伴って変化するが、一般的には、皮膚とパッチとの間で適切な粘着シール が維持されパッチが落下するのを防ぐように、パッチの外側の境界線を含む。周 辺粘着部分を含むパッチの百分率は粘着剤の形式、支持層の形式、パッチが着用 される時間の長さ、及びパッチ中の薬物の重量及び負荷量による。このような決 定は、当業者には明白である。 使用に先立ち、パッチは、汚染を防ぐため、及びと薬物及び／又はエンハンサ ーの損失を避けるために、典型的にはラミネートホイルパウチに保存される。こ のようなパウチは当産業において標準的であり、共係属中の米国特許出願連続番 号第０８／０６０，９０７号に記載されており、その内容は参照により明白に組 み込まれる。 パッチは、経皮パッチの製造のための、当分野において知られたいずれの技術 によって組み立てられてもよい。パッチは様々な形状であってもよいが、角を含 まず従って皮膚から簡単に外れにくい円形が好ましい。 製造される用量単位は、さまざまな寸法とすることができる。１〜２００ｃｍ² の範囲の総表面積が期待され、５〜３０ｃｍ²が好ましい。パッチの形式に応じ て、例えば周辺粘着型レザバーパッチの場合、活性薬物送達表面積は総表面積よ り幾分少なくすることができる。一般的に活性薬物送達表面積は１〜１９０ｃｍ² の範囲であり、５〜３０ｃｍ²が好ましい。 溶液、ヒドロゲル又はマトリクス中の薬物の重量百分率は、仕上がったパッチ の所望の負荷に従って変えることができる。仕上がったマトリ クスの薬物の含有量は約０．１〜約７０重量％で広く変えることができる。典型 的には、経皮パッチは治療学的適用に依存するが用量が１日当たり０．１〜２０ ０ｍｇの量となるよう適用される。 一般的に、下部尿路の閉塞性疾患のための用量は一日当たり０．００１〜２０ ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましい用量は一日当たり０．０５〜１ｍｇ／ｋｇ体重の 間、さらに好ましい用量は一日当たり少なくとも約０．３ｍｇ／ｋｇ体重である 。抗高血圧剤としての使用のためには、Ｒｅｃ１５／２７３９の用量は一般的に は一日当たり０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましい用量は一日当たり０ ．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の間、さらに好ましい用量は一日当たり少なくとも約１ ｍｇ／ｋｇ体重である。膀胱の鎮痙剤としての使用のためには、一般的な用量は 一日当たり０．１０〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましい用量は一日当たり０． ０２〜１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましい用量は一日当たり少なくとも約２ｍｇ／ ｋｇ体重である。抗不安薬(anxiolytic)又は抗うつ薬としての使用のためには、 用量は一般的には一日当たり０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましい用量 は一日当たり０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重の間、さらに好ましい用量は一日当た り少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。 しかしながら用量は、多かれ少なかれ治療学的適用、患者の年齢、及びもしあ れば患者の薬物に対する耐性を含む因子に依存するであろう。このような用量の 変更は医師によってそれぞれの症例において決定することができる。 本発明はここで、説明的であるが範囲を限定しない以下の実施例によりさらに 説明される。実験的実施例 実施例１ ８−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）− プロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピランの調製 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジン６．２８ｇ及び８−（３−クロロプ ロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ ンゾピラン５．３４ｇの混合物を、１８０℃で５時間加熱した。冷却後、暗色の 反応物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール１００：３で溶出するフ ラッシュクロマトグラフィー(flash chromatography)にて精製した。標記化合物 を含む部分をプールした。溶媒を真空にて除去し、残渣（Ａ）をイソプロパノー ル、トルエン又は酢酸エチルから再結晶し、融点１３３〜１３６℃の無水塩基（ ４．６〜５．４ｍｇ）を得た。残渣（Ａ）をアセトニトリル／水２：１混合物か ら再結晶した場合、０．２５モル当量の水を含む塩基（融点１０４〜１０６℃） が得られる。 上記８−（３−クロロプロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２ −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランは、以下の方法で調製された。 クロロホルム２ｍｌ中に塩化チオニル１．１ｍｌを溶解した溶液を、米国特許 第２，９２１，０７０号明細書及び国際特許出願公開第ＷＯ９３／１７００７号 記載の方法で調製された８−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−３−メ チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．３７ｇをクロロ ホルム２０ｍｌ中に溶解した沸騰した溶液に加えた。還流下９０分間撹拌した後 、溶媒を真空にて除去し、残渣をアセトニトリルから再結晶し、国際特許出願公 開第ＷＯ９３／１７００７号記載の通り融点（１８８）１９３〜１９４℃の純粋 な（Ａ） ３ｇを得た。実施例２ ８−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）− プロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン２塩酸塩半水和物(hemihdrate)の調製 実施例１の残渣（Ａ）を沸騰したエタノールに溶解した。溶液を濾過し、エタノ ール性塩化水素で酸性化し、２０〜２５℃で一晩放置した。粗生成物を濾過及び エタノールからの再結晶により回収し、融点（１７７）１８２〜１８６℃の標記 化合物５ｇを得た。実施例３ ８−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）− プロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン２塩酸塩半水和物の調製 ３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カル ボニル＝クロリド４．４８ｇをクロロホルム４０ｍｌに溶解した溶液を、英国特 許公報第２，１６１，８０７号記載の方法で調製した３−（４−（２−メトキシ フェニル）−１−ピペラジニル）−プロピルアミン３．７４ｇ及びトリエチルア ミン１．９７ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解した溶液に、周囲温度(ambient t emperature)下において１０分間にわたり滴下して加えた。２時間撹拌後、溶液 をまず０．５Ｎ塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に水で洗浄し た。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発さ せた。残渣（Ｂ）を、実施例２に記載される通り操作し、融点（１７７）１８２ 〜１８６℃の標記化合物６．６７ｇを得た。これは、実施例２の生成物への他の ルートを示す。 以下の塩も調製された。 １塩酸塩水和物、融点１５１〜１５４℃、 （±）−半マロン酸塩(hemimalonate)水和物、融点１１０〜１１２℃。 この実施例は、アミン、３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ ニル）−プロピルアミンと、カルボニルクロリド、３−メチル−４−オキソ−２ −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボニル＝クロリドとの縮合を説 明している。アミンは、溶媒の存在下又は非存在下において等モル量の対応する 遊離酸又は対応するエチルエステルと加熱することにより縮合しうることに留意 されるべきである。溶媒が用いられる場合、高沸点の親水性又は疎水性溶媒が適 切である。アミンはまた室温でジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフ ラン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ イミド及び４−ジメチルアミノピリジンの存在下において等モル量の対応する遊 離酸と縮合しうる。実施例４ ８−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）− プロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン１メタンスルホン酸塩の調製 実施例３の残渣（Ｂ）を沸騰したイソプロパノールに溶解し、１モル当量のメ タンスルホン酸を加えた。室温まで冷却し、濾過し、固形物を熱いアセトンで洗 った後、１６２〜１６４℃で融解するモノメタンスルホン酸塩が得られた。実施例５ ８−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）− プロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン１メタンスルホン酸塩１水和物の調製 実施例４のモノメタンスルホン酸塩は、水又はエタノール／水から再結晶した 場合、１３６〜１４１℃の範囲で融解する、対応する水和物を 与える。実施例６ ８−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）− プロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン２塩酸塩半水和物の調製 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジン６．２８ｇ及び８−（３−クロロプ ロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ ンゾピラン５．３４ｇの混合物を、１８０℃で５時間加熱した。８−（３−クロ ロプロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１ −ベンゾピランを以下の方法に従って調製した。クロロホルム２ｍｌ中に塩化チ オニル１．１ｍｌを溶解した溶液を、米国特許第２，９２１，０７０号明細書及 び国際特許出願公開第ＷＯ９３／１７００７号記載の方法で調製された８−（３ −ヒドロキシプロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル −４Ｈ−１−ベンゾピラン３．３７ｇをクロロホルム２０ｍｌ中に溶解した沸騰 した溶液に加えた。還流下９０分間撹拌した後、溶媒を真空にて除去し、残渣を アセトニトリルから再結晶し、国際特許出願公開第ＷＯ９３／１７００７号記載 の通り融点（１８８）１９３〜１９４℃の純粋な標記化合物３ｇを得た。 冷却後、暗色の生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール１００ ：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。標記化合物を含む 部分をプールした。溶媒を真空にて除去し、残渣を沸騰したエタノールに溶解し た。溶液を濾過し、エタノール性塩化水素で酸性化し、２０〜２５℃で一晩放置 した。粗生成物を、濾過及びエタノールからの再結晶により回収し、融点（１７ ７）１８２〜１８６℃の標記化合物５ｇを得た。実施例７ ８−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）− プロピルカルバモイル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン２塩酸塩半水和物の調製 ８−クロロカルボニル−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン４．４８ｇをクロロホルム４０ｍｌに溶解した溶液を、英国特許公 報第２，１６１，８０７号記載の方法で調製した３−（４−（２−メトキシフェ ニル）−１−ビペラジニル）−プロピルアミン３．７４ｇ及びトリエチルアミン １．９７ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解した溶液に、周囲温度(ambient tempe rature)下において１０分間にわたり滴下して加えた。２時間撹拌後、溶液をま ず０．５Ｎ塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に水で洗浄した。 クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた 。残渣を、実施例６に記載される通り操作し、融点（１７７）１８２〜１８６℃ の標記化合物６．６７ｇを得た。これは、実施例６の生成物への他のルートを示 す。 以下の塩も調製された。 １塩酸塩水和物、融点１５１〜１５４℃、 １メタンスルホン酸塩、融点１６２〜１６４℃、及び （±）−半マロン酸塩水和物、融点１１０〜１１２℃。 この実施例は、アミン、３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ ニル）−プロピルアミンと、カルボニルクロリド、３−メチル−４−オキソ−２ −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボニル＝クロリドとの縮合を説 明している。アミンは、溶媒の存在下又は非存在下において等モル量の対応する 遊離酸又は対応するエチルエステルと加熱することにより縮合しうることに留意 されるべきである。溶媒が 用いられる場合、高沸点の親水性又は疎水性溶媒が適切である。アミンはまた室 温でジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムア ミド等の溶媒中Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び４−ジメチルア ミノピリジンの存在下において等モル量の対応する遊離酸と縮合しうる。実施例８ Ｒｅｃ １５／２７３９遊離塩基の、無毛マウス皮膚を通るin vitro 流速 様々なエンハンサー及び複合エンハンサー系中のＲｅｃ １５／２７３９遊離 塩基の飽和溶液の、ネズミのin vitroにおける皮膚透過速度を試験した。 皮膚透過速度は、共係属中の、１９９４年４月１５日に出願された米国特許出 願連続番号第０８／２２７，９６４号（整理番号第１５８１５−４３号）に記載 される高処理量スクリーニング装置を使用して測定した。装置のそれぞれのセル は、１つ以上の拡散セルを含み、それぞれは活性領域０．２３ｃｍ²及び受容容 量１ｍｌを有している。受容側の微小拡散セル(micro-diffusion cells)は、そ れぞれのセルに１つのボールベアリングが置かれた後、ロボットにより１ｍｌの 受容液（１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ５．７）で満たされた。３８０〜 ６５０μｍの間の厚さを有する無毛マウス皮膚（平均厚さ５４０μｍ）を、角質 層がドナーコンパートメントに向くよう拡散セルの下半分に置いて締め付けた。 １つのボールベアリングをそれぞれのドナーセルに置き、ドナー賦形剤溶液を負 荷した。典型的には、それぞれの薬物／エンハンサー製剤について４つのドナー セルを試験した。ドナーセルはゴム製のストッパーでキャップされ、組立て体は ３２℃のインキュベーター中に置かれ、６時間緩やかに振とうされた。６時間後 ユニットをインキュベータ ーから取り出し解体した。過剰の製剤溶液を除いた。それぞれのコンパートメン トを調べ、皮膚が損傷を受けていないこと及びセルが皮膚で完全に覆われていた ことを確認した。過剰の製剤を吸取紙で乾燥させ、皮膚を注意深くユニットの受 容側から取り除いた。受容溶液をＨＰＬＣで分析し、皮膚を横切り透過した薬物 の６時間の累積量（μｇ／ｃｍ²／時間）を決定した。 累積放出データを表２に示す。ここでは、様々な試験されたエンハンサーの組 み合わせについての薬物の流速（μｇ／ｃｍ²／時間）が示される。 表３中の試験されたエンハンサーは、単独エンハンサー並びにエンハ ンサーの組み合わせを含む。試験されたエンハンサーは、溶媒型のエンハンサー 及び可塑化型エンハンサーを含む。 エンハンサーの組み合わせは、Ｒｅｃ １５／２７３９の増加された流速を達 成するために調製された。可塑化型エンハンサー及び溶媒型エンハンサーを含む 組み合わせは表２に示される通り２５：７５、５０：５０、及び７５：２５の比 率で調製され、試験された。表３から分かる通り、Ｒｅｃ １５／２７３９の送 達に好ましいエンハンサーの組み合わせは、Ｎ−メチルピロリドン：オレイルア ルコール、トランスクトール：ミリスチン酸イソプロピル、及びＮ−メチルピロ リドン：ミリスチン酸イソプロピルである。特に好ましいエンハンサーの組み合 わせは、５０：５０の比のＮ−メチルピロリドン：オレイルアルコールである。実施例９ Ｒｅｃ １５／２７３９メシレートの、無毛マウス皮膚を通るin vit ro流速 Ｒｅｃ １５／２７３９メシレート塩の、ネズミのin vitroにおける皮膚透過 速度を、様々なエンハンサー系を用いて試験した。薬物溶液の濃度はＥｔＯＨ： 水：ＩＰＭについてはおよそ１００ｍｇ／ｍｌで、他の全ての系では飽和させた 。 皮膚透過速度は、実施例８に記載された通りに測定された。皮膚透過速度を表 ４に示す。表４において、「ＩＰＭ」は、ミリスチン酸イソプロピルを、また「 ＰＧ」はプロピレングリコールを示す。 実施例１０ Ｒｅｃ １５／２７３９のヒト皮膚を通るin vitro流速 薬物のメシレート塩及び遊離塩基のヒトin vitro皮膚透過速度を、Ｒ ｅｃ１５／２７３９により飽和された２つのエンハンサー系を用いて測定した。 面積１ｃｍ²、受容容量約３．３ｍｌのガラスの拡散セルにｐＨ５．７の脱気リ ン酸緩衝液を満たした。磁石式撹拌棒を、連続的な混合のために提供した。温度 は周囲を囲む水ジャケットにより３２℃に維持された。ヒト皮膚を受容セル上面 に置き、ドナー側の半分により位置を保持し、それは続いて締め下げられた。 次ぎに５００μｌのエンハンサー／薬物溶液をピペットで皮膚角質層側ドナー セルに注入し、ドナーセルは蒸発による損失を避けるために被覆された。それぞ れのセルからの１つの試料を、２４時間後（メシレート塩については２３時間） 回収した。試料はＲｅｃ１５／２７３９の存在についてＨＰＬＣにより試験され た。薬物の流速（μｇ／ｃｍ²／ｈ）を表５に示す。３つのセルがそれぞれの製 剤について試験された。 従って、最小１日用量、例えば０．７５ｍｇ（平均患者体重７５ｋｇのための ０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）のＲｅｃ１５／２７３９を送達するためのパッチの寸 法は、これらのエンハンサー系においてはおよそ５〜４０ｃｍ²である。実施例１１ 粘着パッチの調製 ７％Ｒｅｃ１５／２７３９を含むアクリレート粘着剤キャスティング溶液（デ ュロタック２５１６）を調製した。キャスティング溶液を、シリコン被覆リリー スライナー（リリース・テクノロジー３８１Ｂ）上で厚さ５０〜２００μｍにキ ャストし、室温にて２０分間、その後７０℃で３０分間乾燥した。ポリエステル 支持体（３Ｍ １２２０）を乾燥粘着フィルムに粘着し、次いで打ち出され所望 の寸法のパッチとした。 これらの粘着パッチ系からの薬物放出を、溶出試験により決定した。面積１ｃ ｍ²、受容容量およそ３．３ｍｌのガラスのフロースルーセル( flow through cells)を、脱気したｐＨ５．７の１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水 溶液で満たした。磁石撹拌棒は一定の撹拌を提供し、温度は周囲を囲む水ジャケ ットにより３２℃に保たれた。パッチは受容セルの上面に付けられ、締め下げら れた。受容溶液の流れは３ｍｌ／時間に調節され、データ点は２４時間にわたり ３時間ごとに回収された。試料はＲｅｃ１５／２７３９の存在についてＨＰＬＣ により試験された。結果を表６に示す。 実施例１２ Ｎ−メチル−２−ピロリドンを有する粘着パッチの調製 １０％Ｒｅｃ１５／２７３９及び２０％Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含むア クリレート粘着剤キャスティング溶液（デュロタック２５１６）を調製する。キ ャスティング溶液を、シリコン被覆リリースライナー （リリース・テクノロジー３８１Ｂ）上で厚さ５０〜２００μｍにキャストし、 室温にて２０分間、その後７０℃で３０分間乾燥する。ポリエステル支持体（３ Ｍ １２２０）を乾燥粘着フィルムに粘着し、次いで打ち出され所望の寸法のパ ッチとする。実施例１３ 一体フォームマトリクスパッチの調製 ７％Ｒｅｃ１５／２７３９を含むアクリレート粘着キャスティング溶液（デュ ロタック２５１６）を調製する。キャスティング溶液の半分をシリコン被覆リリ ースライナー（リリーステクノロジー３８１Ｂ）上に、他の半分を支持体（３Ｍ １２２０）に、厚さ５０〜２００μｍにキャストする。両方のフィルムを室温 にて２０分間、その後７０℃にて３０分間乾燥する。ポリウレタンフォーム(グ レート・ウエスタン・フォーム・プロダクツ(Great Western Foam Products))を ２０ｃｍ²のディスクに打ち出し、リリースライナー上の粘着フィルムに、ディ スク間隔約３ｃｍで粘着させる。 ４２％Ｎ−メチル−２−ピロリドン、４２％オレイルアルコール及び１６％Ｒ ｅｃ１５／２７３９を含む２５０μｌの溶液（又は１７％Ｎ−メチル−２−ピロ リドン、１７％オレイルアルコール、５１％ミリスチン酸イソプロピル及び１５ ％Ｒｅｃ１５／２７３９を含む５００μｌの溶液）をフォームディスク上にピペ ットで加える。次いでポリエステル支持体を、粘着剤側がフォームマトリクスに 面するよう粘着させる。３０ｃｍ²のパッチを、フォームマトリクスが中央にく るよう打ち出す。実施例１４ 周辺粘着一体フォームマトリクスパッチの調製 ポリエステル医療用テープ（３Ｍ社又はアベリー・デニソン）−リリースライ ナーと支持層との間に厚さ１〜３ｍｍの粘着剤層を含む−を、 リリースライナーを除去した後２０ｃｍ²のホイルディスクに付着させる。医療 用テープはホイルディスク区域に延長し、それにより、周辺粘着環要素を形成す る。 １面が粘着剤により被覆されたポリエチレンフォーム（コーティング・サイエ ンシズ(Coating Sciences)ＲＸシリーズ）を、１８ｃｍ²のディスクに打ち出し 、ホイルディスクの中心に粘着させる。 ４２％Ｎ−メチル−２−ピロリドン、４２％オレイルアルコール及び１６％Ｒ ｅｃ１５／２７３９を含む溶液２５０μｌ（又は１７％Ｎ−メチル−２−ピロリ ドン、１７％オレイルアルコール、５１％ミリスチン酸イソプロピル及び１５％ Ｒｅｃ１５／２７３９を含む溶液５００μｌ）を、それぞれのフォームディスク にピペットで加える。 フォーム及び露出した粘着区域を、次いで保護リリースライナー（リリーステ クノロジー３８１Ｂ）で被覆する。実施例１５ 周辺粘着剤を有するシリコンエラストマーマトリクスパッチの調製 シラスティック(Silastic)ＭＤＸ４−４２１０（ダウ・コーニング・グループ (Dow Corning Group)）４５ｇを、高剪断ミキサーを用いて２０００ｒｐｍにて 固化剤５ｇと混合する。この溶液１５ｇをＲｅｃ１５／２７３９ メシレート５ ｇのプロピレングリコール／ラウリン酸プロピレングリコール／ミリスチン酸イ ソプロピル（２：１：１）溶液と、高剪断ミキサーを用いて均質化する。調製さ れた溶液を真空中（３０ｍｍＨｇ）中で１時間脱気し、次いで２枚のポリエステ ル膜（３Ｍスコッチパック フッ素ポリマー被覆リリースライナー１０２２）の 非被覆面の間に注ぐ。ユニットを、粘着被覆ユニット（ワーナー・マチス(Werne r Mathis AG)）を通して引き、厚さ０．５〜２．０の間の、均一な厚さ のフィルムを得る。フィルムを１００℃のオーブンで１５分間固化させる。得ら れたフィルムを所望の直径のディスクに切断し、ポリエステルフィルムを除去す る。これらのディスクは支持膜（スコッチパック１００９）にキャストされた粘 着フィルム（ダウ４２０１シリコン粘着剤）上に移す。次ぎにリリースライナー （３Ｍ １０２２）を上面に置き、パッチをシリコンエラストマーディスクより 大きい寸法に打ち出し、周辺粘着リムを得る。このパッチの形態において、薬物 及びエンハンサー溶液を含むシリコンエラストマーは皮膚と直接接触し、粘着剤 の周辺リムは患者の皮膚にパッチを付着させる。実施例１６ 液体レザバー経皮パッチの調製 一方が３０重量％ミリスチン酸イソプロピルを含む、２つのデュロタック９８ ５２粘着剤溶液を調製した。粘着剤／エンハンサー溶液を、３Ｍスコッチパック フッ素ポリマー被覆リリースライナーＮｏ．１０２２又はリリーステクノロジー シリコン被覆ポリエステル膜３８１Ｂの被覆面に、室温で３０分間、及び次ぎに １００℃オーブンで１５分間乾燥させた後に７５μｍの厚さになるようキャスト した。３Ｍコトラン微小多孔性ポリエチレンフィルム膜Ｎｏ．９７１０及び３Ｍ スコッチパックポリエステルフィルムラミネートＮｏ．１００９支持体を粘着層 上にラミネートした。ラミネートを熱でシールし、細首開口を有する５ｃｍ²の 活性区域円を得、ヒートシールの縁の外側を切ることにより手で打ち出した。こ れらのパッチシェルは充填前に計量された。パッチのレザバーは以下の通り調製 された薬物溶液で満たされた。 Ｒｅｃ１５／２７３９充填溶液は、２％ヒドロキシプロピルセルロースをゲル 化剤として有するＥｔＯＨ：水：ＩＰＭ（４９：４９：２）エンハンサー混合物 を用いて調製された。Ｒｅｃ１５／２７３９メシレー トの濃度は１００ｍｇ／ｇ担体であった。 それぞれのパッチの薬物充填溶液の体積はおよそ０．３ｍｌであった。充填溶 液は１ｍｌのシリンジによりパッチの開口を通して負荷され、それぞれのパッチ の開口はヒートシールされ、パッチは再び計量された。パッチはヒートシールさ れたバレックス(Barex)パウチ中にて室温で保存された。実施例１７ ヒドロゲルの調製 水５０ｇに粉末化ゼラチン５ｇ及びデキストリン５ｇを撹拌しながら加えた。 次いで混合物を沸騰するまで加熱した。Ｒｅｃ１５／２７３９メシレート塩（６ ．０ｇ）を最小量の水に溶解し、得られた薬物水溶液を沸騰するゼラチン混合物 に滴下して加えた。塩化ベンザルコニウム（５ｍｇ）等の保存剤も、沸騰混合物 に加えることができる。次いで熱い液体を、テフロンディバイダー(divider)を 備えたガラスプレート上に注ぐ；次いで第２のガラスプレートを、テフロンディ バイダーに支持された熱い溶液を含む第１のガラスプレート上に置く。熱い液体 は次いで室温まで冷却され、それにより溶液が固化しゲルを形成する。固化後、 ゲルは切断され、典型的には０．７５〜１．０ｍｍの範囲の厚さのディスクとさ れる。ディスクの寸法は、所望のパッチの寸法に応じて変えられる。実施例１８ 周辺粘着ヒドロゲル経皮パッチの調製 リリースライナーと支持層とにサンドイッチされた厚さ１〜３ミリメートルの 間の粘着剤層を含むポリエステル医療用テープ（３Ｍ社又はアベリー・デニソン ）を、医療用テープからリリースライナーを除いた後、５〜４０ｃｍ²のホイル ディスクに付着させる。ホイルディスクの区域は医療用テープのそれより小さく 、それにより医療用テープの粘着部 分はホイルディスクから外側に延長し、それにより周辺粘着環状要素を形成する 。次いでディスクは、薬物及び任意の透過エンハンサーを含む実施例１６のヒド ロゲルで満たされる。ゲル及び露呈した粘着表面は次いで保護リリースライナー で被覆される。他の実施態様では、まずゲルをコトラン９７１１等の微小多孔性 膜で被覆することが望ましい。 ここでの全ての刊行物、特許及び特許出願はそれぞれの個々の刊行物、特許又 は特許出願が参照により組み込まれるよう特に個々に示されたのと同じ程度に、 参照により組み込まれる。 本発明は、いくつかの細部において説明、記載及び理解の明確化を目的とする 説明により記載されたが、ある変更及び修飾を、請求項の範囲内で行なうことが できることは明白である。好ましい実施態様は、本発明を、もれなく、又は開示 された正確な形態に限定することを意図したものではなく、多くの修飾及び変更 が、上記の教示に沿って可能である。当業者にとって明白であるそのような修飾 及び変更は、この発明の範囲に入ることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フランソア， マイケル・エル アメリカ合衆国カリフォルニア州94022, ロス・アルトス，オーセージ・121 (72)発明者 ブレマー， ウルリーケ アメリカ合衆国カリフォルニア州94025, メンロ・パーク，フーヴァー・ストリー ト・1284

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： を有する化合物ＩＶの患者皮膚への送達のための経皮パッチであって、 ａ）支持層； ｂ）化合物ＩＶ及び透過エンハンサー組成物を含む薬物デポ；及び ｃ）前記パッチを患者皮膚に付着させるための手段 を含むパッチ。 ２．前記透過エンハンサー組成物が、少なくとも１つの可塑剤エンハンサーを含 む請求項１記載の経皮パッチ。 ３．少なくとも１つの可塑剤エンハンサーが、オレイルアルコール、プロピレン グリコールのデカン酸、オクタン酸ジエステル、ミグリオール、ミリスチン酸プ ロピレングリコール、シネオール及びミリスチン酸イソプロピルからなる群より 選択される請求項２記載の経皮パッチ。 ４．前記透過エンハンサー組成物がさらに溶媒エンハンサーを含む請求項２記載 の経皮パッチ。 ５．前記溶媒エンハンサーが、エタノール、プロピレングリコール、ト ランスクトール、及びＮ−メチル−ピロリドンからなる群より選択される請求項 ４記載の経皮パッチ。 ６．前記透過エンハンサー組成物がＮ−メチル−ピロリドン及びオレイルアルコ ールを含む請求項１記載の経皮パッチ。 ７．前記Ｎ−メチル−ピロリドン及び前記オレイルアルコールが１：１の重量比 で存在する請求項６記載の経皮パッチ。 ８．前記パッチを患者皮膚に付着させるための前記手段が周辺環状粘着層である 請求項１記載の経皮パッチ。 ９．３０ｃｍ²未満の活性表面積を有する請求項１記載の経皮パッチ。 １０．化合物ＩＶがメシレート塩として存在する請求項１記載の経皮パッチ。 １１．前記薬物デポが液体レザバーである請求項１０記載の経皮パッチ。 １２．化合物ＩＶが遊離塩基として存在する請求項１記載の経皮パッチ。 １３．前記薬物デボが一体マトリクスである請求項１２記載の経皮パッチ。 １４．式： を有する化合物ＩＶを個体に治療学的有効量投与する方法であって、個体に対し １日当たり体重ｋｇ当たり少なくとも約０．０１ｍｇの化合物ＩＶを送達するの に十分な透過エンハンサー組成物を伴った、化合物ＩＶの経皮投与を含む方法。 １５．前記透過エンハンサー組成物が少なくとも１つの可塑剤エンハンサーを含 む請求項１４記載の方法。 １６．少なくとも１つの可塑剤エンハンサーがオレイルアルコール、プロピレン グリコールのデカン酸、オクタン酸ジエステル、ミグリオール、ミリスチン酸プ ロピレングリコール、シネオール及びミリスチン酸イソプロピルからなる群より 選択される請求項１５記載の方法。 １７．前記エンハンサー組成物がさらに溶媒エンハンサーを含む請求項１５記載 の方法。 １８．前記溶媒エンハンサーが、Ｎ−メチル−ピロリドン、トランスクトール、 プロピレングリコール及びエタノールからなる群より選択される請求項１５記載 の方法。 １９．前記透過エンハンサー組成物がＮ−メチル−ピロリドン及びオレイルアル コールを含む請求項１４記載の方法。 ２０．前記Ｎ−メチルピロリドン及び前記オレイルアルコールが１：１の重量比 で存在する請求項１９記載の方法。 ２１．前記個体が良性前立腺肥大の患者である請求項１５記載の方法。 ２２．前記個体が下部尿路閉塞疾患の患者である請求項１５記載の方法。 ２３．良性前立腺肥大の治療方法であって、式： を有する化合物ＩＶの治療学的有効量を経皮投与を含む方法。