CN102834092A - 抗痴呆药物的经皮吸收制剂 - Google Patents

抗痴呆药物的经皮吸收制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102834092A
CN102834092A CN2010800618216A CN201080061821A CN102834092A CN 102834092 A CN102834092 A CN 102834092A CN 2010800618216 A CN2010800618216 A CN 2010800618216A CN 201080061821 A CN201080061821 A CN 201080061821A CN 102834092 A CN102834092 A CN 102834092A
Authority
CN
China
Prior art keywords
transdermal formulation
medicine
methyl
macromolecular compound
fatty acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800618216A
Other languages
English (en)
Inventor
伊东健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hou Tengwu
Original Assignee
Hou Tengwu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hou Tengwu filed Critical Hou Tengwu
Publication of CN102834092A publication Critical patent/CN102834092A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及皮肤刺激少的、抗痴呆药物的经皮吸收制剂。更详细地说，本发明涉及包含药物含有层的经皮吸收制剂，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多元羧酸酯和苯乙烯类高分子化合物，抗痴呆药物的含量为药物含有层的0.5～20质量%。

Description

抗痴呆药物的经皮吸收制剂
相关申请的参考
本专利申请基于2009年12月16日提交的日本专利申请2009-285472号要求优先权，所述在先专利申请中的全部公开内容被引用成为本说明书公开的一部分。
技术领域
本发明涉及皮肤刺激少的、抗痴呆药物的经皮吸收制剂。
背景技术
近年来，伴随老年人的增加，阿尔兹海默氏症等痴呆症患者也增加，患者的照顾等成为了社会问题。另一方面，抗痴呆药物的开发也急速进展，例如盐酸多奈哌齐作为具有乙酰胆碱脂酶阻断作用的阿尔兹海默氏病的治疗剂被广泛使用。以往，这些抗痴呆药物多以片剂等口服给药。在对患者等进行药物给药的方法上，除片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂等口服给药以外，已知注射给药、直肠内给药等，对应其疾病、药物的性质适宜选择给药方法。
然而，症状恶化的痴呆症患者服用抗痴呆药物有困难的情况并不少见。因此，将抗痴呆药物经皮给药，认为在症状恶化的患者的情形下可以避免服用困难，从而长期连续进行药物给药，是特别有用的。
但是，一般皮肤的药物透过性低，所以认为可使发挥充分效果的量由皮肤吸收至体内有困难。为了克服该困难，一直以来进行抗痴呆药物的经皮吸收制剂的研究。
例如，在日本特开平11-315016号公报(专利文献1)中公开了抗痴呆性药物的经皮给药用的软膏等和直肠内给药用的栓剂，通过含有高级醇及其酯衍生物的基材，可使盐酸多奈哌齐的经皮吸收性提高。
另外，在WO03/032960号公报(专利文献2)中公开了一种包含粘合组合物的经皮吸收型痴呆症治疗制剂，其中，粘合组合物分散含有有效成分，该有效成分以药理学上有效的速度释放，且其皮肤透过速度至少为每1小时1.2μg/cm2以上。而且，在实施例中公开了一种包含粘合组合物的制剂，所述粘合组合物含有作为有效成分的盐酸多奈哌齐、作为疏水性高分子的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和作为有机酸盐的乙酸钠，其24小时的单次给药用制剂的尺寸为60cm2。
另外，在经皮制剂中，需要使作为其有效成分的药物保持在制剂中而不析出，稳定地配置在皮肤上。因此，考虑这些功能的提高等，进行了经皮吸收制剂及其材料的研究。
例如，在日本特开平10-182439号公报(专利文献3)中公开了一种皮肤或经皮的治疗体系用的附着-和接合剂，所述附着-接合剂由含有叔氨基或季氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、含有酸性基团的丙烯酸酯-或(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物、和软化剂构成。作为其实施例中的软化剂，公开了柠檬酸三乙酯和乙酰基三乙基柠檬酸酯。
另外，在WO02/38139号公报(专利文献4)中公开了一种含有具有氨基的高分子化合物、形成酸加成盐的药物、以及羧酸和/或其盐的经皮吸收型制剂。
另外，在日本特开平4-117323号公报(专利文献5)中公开了一种将含有粘合基剂和药物的贴附层保持在支持体上而成的经皮吸收贴剂，其特征在于，包含一定量的处于酸加成形态的药物和含有一定量的碱性氮且常温下对皮肤不具有粘合性的聚合物。
另外，在WO2007/129427号公报(专利文献6)中公开了一种储库型的经皮吸收制剂，其是抗痴呆药物的经皮吸收制剂，从贴附皮肤侧依次至少具有粘合层、中间膜和药物含有层。报告指出该经皮吸收制剂的药物含有层至少含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇和一种以上的羧酸酯，其贴附期间可以单次给药或设定长期给药。
然而，对于经皮吸收制剂，保持对患者皮肤的安全性是治疗的前提，抗痴呆药物的经皮吸收制剂也依然追求减少对患者皮肤的刺激。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平11-315016号公报
专利文献2：WO03/032960号公报
专利文献3：日本特开平10-182439号公报
专利文献4：WO02/38139号公报
专利文献5：日本特开平4-117323号公报
专利文献6：WO2007/129427号公报
发明内容
本发明的目的是提供一种皮肤刺激显著低的新型经皮吸收制剂。
而且，本发明的经皮吸收制剂的特征在于，其包含药物含有层，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多元羧酸酯和苯乙烯类高分子化合物，抗痴呆药物的含量为药物含有层的0.5～20质量%。
如果将本发明的经皮吸收制剂1日1次对患者贴附使用，则可显著抑制皮肤刺激。
附图说明
图1表示本发明的经皮吸收制剂的一实施方式。A是经皮吸收制剂的剖面图，B是经皮吸收制剂的皮肤接触面图。
图2是表示使用本发明的经皮吸收剂的体外人皮肤透过试验的结果的曲线图。
具体实施方式
定义
在本说明书中，所谓“烷基”表示直链状、支链状或环状的烷基，优选总碳数为2～18。
另外，在本说明书中，所谓“醇”表示直链状、支链状或环状的饱和或不饱和醇。
经皮吸收制剂
本发明的经皮吸收制剂的一个特征是，包含上述那样的具有特定组成的药物含有层。所述经皮吸收制剂用于1日1次贴附的情况下，在抑制皮肤刺激，同时有效治疗痴呆症上特别有利。
抗痴呆药物的含量优选为药物含有层的0.5～20质量%，更优选为1～20质量%，进而优选为3.0～15.0质量%，进一步优选为6.25～12.5质量%。如此设定抗痴呆药物的含量在抑制皮肤刺激、同时有效地经皮给与药物上是优选的。
另外，本发明的抗痴呆药物优选为碱性药物。另外，根据本发明的优选方式，抗痴呆药物为含氮碱性药物或其盐，只要该盐为可药用盐就没有特别限定，例如，可以举出盐酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐等。
进而，上述碱性药物或其盐优选为盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚胺、酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏或盐酸塔克宁，更优选为盐酸多奈哌齐。
另外，药物含有层中的具有氨基的高分子化合物优选为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯和选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中选择的单体单元构成的共聚物。所述共聚物在保持药物稳定且实现良好的药物的熔解（flux）上是有利的。
进而，具有氨基的高分子化合物优选为(甲基)丙烯酸丙烯基酯·(甲基)丙烯酸烷基酯·(甲基)丙烯酸二烷基氨基乙酯共聚物，更优选为含有(甲基)丙烯酸二C1～2烷基氨基C1～2烷基酯、与(甲基)丙烯酸C1～4烷基酯和(甲基)丙烯酸单羟基C2～4烷基酯作为单体单元的共聚物，进而优选为(甲基)丙烯酸甲酯·(甲基)丙烯酸丁酯·(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物，进一步优选为甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。所述甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物例如作为Eudragit(注册商 标)E100(Degussa社)有市售。
另外，在上述具有氨基的高分子化合物中，单体单元的摩尔比、分子量等可由本领域技术人员适宜调节。
另外，药物含有层中的具有氨基的高分子化合物的含量优选为5～30质量%，更优选为10～25质量%。
上述多元羧酸酯优选为2～6元羧酸酯、2～3元羧酸C1～6烷基酯，更优选为2～3元羧酸C1～6烷基酯，进一步优选为2～3元羧酸C1～3烷基酯，更进一步优选为柠檬酸三C1～3烷基酯或癸二酸二C1～3烷基酯，又进一步优选为柠檬酸三乙酯或癸二酸二乙酯。
另外，药物含有层中的多元羧酸酯的含量优选为1～10质量%，更优选为2～5质量%。
另外，多元醇优选为糖醇或二醇，更优选为甘油或二醇，进一步优选为选自由トリト一ル、戊五醇、己糖醇和二醇组成的组中的至少一种。更具体地说，多元醇为选自甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、d-山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇和它们的组合中的物质，更优选为甘油。
另外，药物含有层中的多元醇的含量优选为1～10质量%，更优选为3～10质量%。
另外，多元醇脂肪酸酯优选为糖醇脂肪酸酯或二醇脂肪酸酯，更优选为糖醇脂肪酸酯，进一步优选为选自由山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯组成的组中的至少一种，更进一步优选为山梨糖醇酐脂肪酸酯。
作为多元醇脂肪酸酯，更具体的例子可以举出山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯或山梨糖醇酐三硬脂酸酯等，优选为山梨糖醇酐单月桂酸酯。
另外，药物含有层中的多元醇脂肪酸酯的含量优选为3～15质量%，更优选为3～10质量%。
另外，苯乙烯类高分子化合物只要不妨碍药物的释放和保持，就没有特别限定，然而优选为苯乙烯与碳原子为2～8个的可聚合的烯烃的共聚物，更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，进一步优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
另外，在苯乙烯类高分子化合物中，单体单元的摩尔比、分子量等可由本领域技术人员适宜调节。
另外，药物含有层中的苯乙烯类高分子化合物的含量优选为5～80质量%，更优选为15～70质量%。
组合
本发明中的药物含有层只要使用上述那样的构成成分及其量，就可以适宜组合来形成。
而且，根据本发明的优选方式，药物含有层含有：碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的、具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；多元羧酸酯；和苯乙烯类高分子化合物。
另外，根据本发明的更优选的方式，药物含有层含有：碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；多元羧酸酯；和作为苯乙烯与碳原子为2～8个的可聚合的烯烃的共聚物的苯乙烯类高分子化合物。
另外，根据本发明的进一步优选的方式，药物含有层含有：碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；作为2～6元羧酸酯的多元羧酸酯；和作为苯乙烯与碳原子为2～8个的可聚合的烯烃的共聚物的苯乙烯类高分子化合物。
另外，根据本发明的更进一步优选的方式，药物含有层含有：碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；作为糖醇或二醇的多元醇；作为2～6元羧酸酯的多元羧酸酯；和作为苯乙烯与碳原子为2～8个的可聚合的烯烃的共聚物的苯乙烯类高分子化合物。
另外，根据本发明的又进一步优选的方式，药物含有层含有：碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；作为糖醇脂肪酸酯或二醇脂肪酸酯的多元醇脂肪酸酯；作为糖醇或二醇的多元醇；作为2～6元羧酸酯的多元羧酸酯；和苯乙烯与碳原子为2～8个的可聚合的烯烃的共聚物。
另外，根据本发明的又进一步优选的方式，药物含有层含有：碱性抗痴呆药物或其盐；作为甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物的具有氨基的高分子化合物；作为糖醇脂肪酸酯的多元醇脂肪酸酯；作为甘油或二醇的多元醇；作为癸二酸酯或柠檬酸酯的多元羧酸酯；和作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物的苯乙烯类高分子化合物。
另外，在上述优选的任意组合中，碱性抗痴呆药物或其盐优选为盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚胺、酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏或盐酸塔克宁，更优选为盐酸多奈哌齐。
另外，在上述优选的任意组合中，具有氨基的高分子化合物优选为(甲基)丙烯酸丙烯基酯·(甲基)丙烯酸烷基酯·(甲基)丙烯酸二烷基氨基乙酯共聚物，更优选为甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。
另外，在上述优选的任意组合中，多元醇脂肪酸酯优选为糖醇脂肪酸酯，更优选为山梨糖醇酐脂肪酸酯。
另外，在上述优选的任意组合中，多元醇优选为甘油或二醇，更优选为甘油。
另外，在上述优选的任意组合中，多元羧酸酯优选为2～6元羧酸酯，更优选为2～3元羧酸C1～6烷基酯，进一步优选为癸二酸酯或柠檬酸酯。
另外，在上述优选的任意组合中，苯乙烯类高分子化合物优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚。
另外，本发明中的药物含有层的厚度考虑药物量等可由本领域技术人员适宜决定，例如可以设定为30～150μm。
固定机构
本发明的经皮吸收制剂的药物含有层可以直接用作经皮吸收制剂，但优选包含药物含有层的固定机构。
以下，通过示意图说明本发明的经皮吸收制剂的优选方式。
图1A是表示本发明的经皮吸收制剂的一实施方式的剖面图。
如图1A所示，经皮吸收制剂从皮肤侧依次具备由药物含有层4和支持体层3构成的层合体、以及可将层合体固定在皮肤2上的固定机构(1,2)。
另外，固定机构(1,2)包括被覆层合体的覆盖物层1和使覆盖物层1粘合在皮肤上的粘合层2。覆盖物层1以可以被覆层合体的皮肤接触面以外的部分的方式构成。另外，粘合层2配置在覆盖物层1的皮肤侧。另外，图1B给出了经皮吸收制剂的皮肤接触面，粘合层2配置在药物含有层4的周边部·端部，通过与皮肤粘合，可将经皮吸收制剂固定在皮肤上。这样的构成在维持经皮吸收制剂对皮肤的粘合稳定性上是有利的。
此外，药物含有层既可以直接与皮肤接触，也可以在药物含有层的皮肤侧的一面的一部分设置用于调节药物透过性的药物透过性高分子膜，本发明中也包括这些方式。
另外，粘合层只要为可粘接皮肤与经皮吸收制剂的生物体适和性材料，就没有特别限定，优选为聚丙烯酸酯、聚二甲基硅氧烷、聚异丁烯或它们的组合等。而且，在粘合层的构成材料中例如也可以适宜添加公知的增粘剂等。上述的材料也可以用作添加在药物透过性膜的表面的辅助粘合剂。
另外，粘合层与皮肤的接触面积可以考虑药物透过性膜的面积、给药期间等、贴附部位等而适宜决定。
另外，药物透过性高分子膜只要可控制药物向皮肤的释放，就没有限定，然而优选为具有可透过药物的孔的微孔膜。对药物透过性高分子膜的构成材料没有特别限定，可以举出EVA(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯和它们的组合等。
另外，支持体可以具有伸缩性，也可以不具有伸缩性。作为构成支持体的具体材料，只要可使药剂含有层与其他的部件隔离即可，没有特别限定，例如，可以举出织物、无纺布、PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚氨酯、聚酯、聚乙烯或它们的复合材料等。
另外，覆盖物例如可以使用与支持体同样的材料。
制造方法
作为本发明的经皮吸收制剂的优选制造方法如下所述。
首先，将本发明的药物含有层的构成成分在溶剂中适宜混合，在溶剂中调整含有构成成分的混合液。然后，将该混合液作为膏体溶液使用，涂布在衬垫上。接着，使膏体溶液在60～120℃左右干燥，得到药物含有层，根据期望，在其上层合支持体层，得到层合体。其次，准备在单面配置有粘合层的覆盖物。然后，使覆盖物的粘合层侧的单面与层合体的支持体层侧的单面贴合，得到经皮吸收制剂。需要说明的是，此时，预先调整粘合层和覆盖物的尺寸以使粘合层被覆药物透过性膜的皮肤侧的单面的周边部或端部。
在上述制造方法中，作为在制备药物含有层和粘合层时所用的溶剂，例如，可以举出乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇等。
另外，本发明的经皮吸收制剂如果考虑到皮肤刺激的抑制、或药物的稳定且有效的给药，则优选1日1次左右贴附。因此，根据本发明的另外的方式，提供一种包括将上述经皮吸收制剂1日1次贴附在生物体的皮肤上的步骤的痴呆症治疗方法。
另外，作为上述生物体，例如，可以举出兔子、狗或人等，优选为人。
实施例
以下，通过实施例具体说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：含有12.5质量%的盐酸多奈哌齐的药物含有层 药物含有层的制备
按上述处方的比例准备盐酸多奈哌齐、Eudragit(注册商标)E 100、柠檬酸三乙酯、甘油和SML(山梨糖醇酐单月桂酸酯)，将它们在适量的甲苯中混合、搅拌。在所得到的混合液中按下述处方比例添加SIS(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、Kraton(注册商标)D1111K、Kraton社制造)，得到膏体溶液。
[表1]
Figure BDA00001904739400101
将上述膏体溶液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制的衬垫上，在80℃干燥15分钟，得到药物含有层。进行调整，以使干燥后的药物含有层的量为50g/m2。
然后，在药物含有层的与衬垫相反侧的单面层积上支持体层(Scotchpak(商标)9732、3M制造)。其后，从药物含有层上剥离衬垫，得到层合体。
固定机构的设置
将Duro-Tak(商标)87-2287(National Starch & Chemical制造)涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制的衬垫上，在80℃干燥15分钟，得到粘合层。使干燥后的粘合层的重量为100g/m2。然后，在与衬垫相反侧的粘合层的单面层积上覆盖物层(聚酯制织物)，得到固定机构。
接着，将固定机构的粘合层上的衬垫剥离，将预先剪裁的层合体的支持体层与固定机构的粘合层贴合。然后，在由粘合层和药物含有层形成的面上贴上聚对苯二甲酸乙二酯制衬垫，对齐皮肤接触面进行剪裁，得到与图1同样的构成的经皮吸收制剂。
实施例2：含有6.25质量%盐酸多奈哌齐的药物含有层
除将药物含有层中的盐酸多奈哌齐的量变更为实施例1的6.25质量%以外，通过与实施例1相同的办法，制备经皮吸收制剂。另外，与实施例1相比盐酸多奈哌齐以外的其他的成分量不改变，但将药物含有层作为基准来表示各成分的比例时，成为以下处方。
[表2]
Figure BDA00001904739400111
比较例1：含有25质量%的盐酸多奈哌齐的药物含有层
除将药物含有层中的盐酸多奈哌齐的量变更为实施例1的2倍以外，通过与实施例1相同的办法制备经皮吸收制剂。另外，与实施例1相比盐酸多奈哌齐以外的其他的成分量不改变，但将药物含有层作为基准来表示各成分的比例时，成为以下处方。
[表3]
Figure BDA00001904739400112
试验例1
在兔子(日本白色种、雄、16～23周龄、n=6)的背部贴附经皮吸收制剂(直径20mm)24小时。剥离制剂后1、24和48小时后，参考Draize的皮肤刺激性判定基准及其判定方法，算出关于红斑和浮肿的皮肤刺激指数。
[表4]
Draize的皮肤刺激性判定基准
Figure BDA00001904739400121
结果如表5所示。
[表5]
Figure BDA00001904739400122
*没有评价皮肤的损伤。
(实施例1的皮肤刺激指数)/(比较例1的皮肤刺激指数)为0.61，(实施例2的皮肤刺激指数)/(比较例1的皮肤刺激指数)为0.33。
确认到实施例1和2比比较例1的皮肤刺激性低。
试验例2
体外(invitro)无毛小鼠皮肤透过试验(24小时)
在无毛小鼠皮肤的角质层侧贴附实施例1或比较例1的经皮吸收制剂(适用面积2.5cm2)，置于有温水循环的流通池(5cm2)中以使皮肤表面成为约32℃。作为贮液使用磷酸缓冲生理盐水(pH 7.4)，以2.5毫升/小时的速度每4小时进行贮液的采样直至24小时。对于采样溶液，通过HPLC测定药物量，算出每1小时的透过速度，确定每单位面积的熔解(mcg/cm2/hr)的每4小时的平均值。
结果如图2所示。此处，实施例1为四方形，比较例1为三角形。
另外，由采样溶液计算出的皮肤透过量的结果是，实施例1的皮肤透过量为399.92±26.90(mcg/cm2)，比较例1的皮肤透过量为463.23±52.02(mcg/cm2)。
另外，基于皮肤透过量计算出实施例1和比较例1的制剂中的药物残存率，其结果，实施例1(药物12.5质量%)的药物残存率为29.4～34.5%，比较例1(药物25质量%)的药物残存率为54.6～67.2%。
确认与比较例1相比，实施例1中药物被有效吸收。
试验例3
使用实施例2(药物6.25质量%)，进行与试验例2同样的试验，其结果，实施例2的药物残存率为35.1～46.2%。
确认与试验例2的比较例1相比，实施例2中药物被有效吸收。

Claims (15)

1.经皮吸收制剂，其包含药物含有层，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多元羧酸酯和苯乙烯类高分子化合物，所述抗痴呆药物的含量为所述药物含有层的0.5～20质量%。
2.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，其用于对人1日1次贴附。
3.如权利要求1或2所述的经皮吸收制剂，其中，所述抗痴呆药物为碱性药物或其盐。
4.如权利要求1～3中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述抗痴呆药物为盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚胺、酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏或盐酸塔克宁。
5.如权利要求1～4中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述具有氨基的高分子化合物为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物。
6.如权利要求1～5中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述具有氨基的高分子化合物为(甲基)丙烯酸丙烯基酯·(甲基)丙烯酸烷基酯·(甲基)丙烯酸二烷基氨基乙酯共聚物。
7.如权利要求1～6中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元羧酸酯为2～6元羧酸酯。
8.如权利要求1～7中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元羧酸酯为癸二酸酯或柠檬酸酯。
9.如权利要求1～8中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元醇为糖醇或二醇。
10.如权利要求1～9中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元醇为甘油或二醇。
11.如权利要求1～10中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元醇脂肪酸酯为糖醇脂肪酸酯或二醇脂肪酸酯。
12.如权利要求1～11中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述多元醇脂肪酸酯为山梨糖醇酐脂肪酸酯。
13.如权利要求1～12中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述苯乙烯类高分子化合物为苯乙烯与碳原子为2～8个的可聚合的烯烃的共聚物。
14.如权利要求1～13中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述苯乙烯类高分子化合物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
15.如权利要求1～14中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，从皮肤侧依次包含：层合体，其包含上述药物含有层和支持体层；和可将该层合体固定在皮肤上的固定机构。
CN2010800618216A 2009-12-16 2010-12-16 抗痴呆药物的经皮吸收制剂 Pending CN102834092A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009285472 2009-12-16
JP2009-285472 2009-12-16
PCT/JP2010/072668 WO2011074637A1 (ja) 2009-12-16 2010-12-16 抗認知症薬物の経皮吸収製剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102834092A true CN102834092A (zh) 2012-12-19

Family

ID=44167388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800618216A Pending CN102834092A (zh) 2009-12-16 2010-12-16 抗痴呆药物的经皮吸收制剂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20120283670A1 (zh)
EP (1) EP2514416A4 (zh)
JP (1) JPWO2011074637A1 (zh)
KR (1) KR20120102747A (zh)
CN (1) CN102834092A (zh)
TW (1) TW201143817A (zh)
WO (1) WO2011074637A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012236773A (ja) * 2009-12-16 2012-12-06 Goto Takeshi 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
WO2011136288A1 (ja) * 2010-04-28 2011-11-03 久光製薬株式会社 ドネペジル含有経皮吸収製剤

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040028724A1 (en) * 2000-11-07 2004-02-12 Takaaki Terahara Pharmaceutical preparation of percutaneous absorption type
CN1571664A (zh) * 2001-10-17 2005-01-26 久光制药株式会社 经皮吸收型制剂
CN1678351A (zh) * 2002-08-28 2005-10-05 久光制药株式会社 贴剂
WO2007129712A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. ドネペジル経皮吸収型製剤
CN101460156A (zh) * 2006-05-08 2009-06-17 帝国制药株式会社 抗痴呆药的经皮吸收制剂
WO2009145269A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 経皮吸収製剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2977254B2 (ja) 1990-09-04 1999-11-15 積水化学工業株式会社 経皮吸収貼付剤
DE19653605C2 (de) 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
JP3987655B2 (ja) 1998-03-03 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬を含有した経皮適用製剤又は坐剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040028724A1 (en) * 2000-11-07 2004-02-12 Takaaki Terahara Pharmaceutical preparation of percutaneous absorption type
CN1571664A (zh) * 2001-10-17 2005-01-26 久光制药株式会社 经皮吸收型制剂
CN1678351A (zh) * 2002-08-28 2005-10-05 久光制药株式会社 贴剂
CN101460156A (zh) * 2006-05-08 2009-06-17 帝国制药株式会社 抗痴呆药的经皮吸收制剂
WO2007129712A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. ドネペジル経皮吸収型製剤
WO2009145269A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 経皮吸収製剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011074637A1 (ja) 2011-06-23
US20120283670A1 (en) 2012-11-08
TW201143817A (en) 2011-12-16
JPWO2011074637A1 (ja) 2013-04-25
KR20120102747A (ko) 2012-09-18
EP2514416A1 (en) 2012-10-24
EP2514416A4 (en) 2013-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102834093B (zh) 含有抗痴呆药物的经皮吸收制剂
JP5122445B2 (ja) 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
JP5882970B2 (ja) 活性物質ブプレノルフィンを投与するための経皮治療システム
CN102026629B (zh) 透皮吸收制剂
CN102753158A (zh) 抗痴呆药物的经皮吸收制剂
SK282640B6 (sk) Transdermálny terapeutický systém vo forme náplasti
CN102834092A (zh) 抗痴呆药物的经皮吸收制剂
CN101627979B (zh) 雌二醇透皮缓释贴片
KR100844312B1 (ko) 펜타닐 경피 투여 제제
MX2008014151A (es) Preparaciones de absorcion percutanea de drogas contra demencia.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20121219