MX2008014151A - Preparaciones de absorcion percutanea de drogas contra demencia. - Google Patents

Abstract

Se describe una preparación transdérmicamente absorbible que permite la administración de un agente contra demencia durante un período prolongado de una manera estable. Más específicamente, se describe una preparación transdérmicamente absorbible que comprende un agente contra demencia para aplicación de parche sobre la piel. La preparación transdérmicamente absorbible comprende cuando ménos una capa adhesiva, una capa intermedia y una capa que contiene droga desde el lado que se va a aplicar en la piel, en donde la capa que contiene droga contiene cuando menos un agente contra demencia, un compuesto polimérico que tiene un grupo amino, un alcohol polihidrico, y cuando menos un éster de carboxilato, la capa intermedia está adaptada para permitir la penetración controlada del agente contra demencia a través de la piel, y la capa adhesiva está adaptada para permitir la adhesión de la preparación transdérmicamente absorbible hacia la piel y tiene una permeabilidad al agente contra demencia.

Description

PREPARACIONES DE ABSORCIÓN PERCUTÁNEA DE DROGAS CONTRA DEMENCIA REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de EUA 60/798,296 presentada el 6 de mayo de 2006, la exposición completa de la cual se incorpora en la presente por referencia [ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN] CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una preparación de absorción percutánea que permite la administración estable de una droga contra la demencia durante un periodo de tiempo prolongado. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Recientemente, los pacientes de demencia con tipo Alzheimer han aumentado con el crecimiento de población de personas mayores, y el cuidado de pacientes se convierte en un serio problema social. Por otra parte, las drogas contra la demencia se han desarrollado rápidamente, y por ejemplo, el clorhidrato de donepezil se ha usado extensamente como un remedio contra la enfermedad de Alzheimer que tiene efecto inhibitorio de acetilcolinesterasa. Hasta ahora, estas drogas contra la demencia se ha administrado mayormente de manera oral en la forma de tabletas. Las drogas se administran a pacientes en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, gránulos asi como a través de inyección, dosificación rectal y lo semejante, que se seleccionan apropiadamente dependiendo de las enfermedades o la propiedad de las drogas. Sin embargo, frecuentemente es difícil para un paciente de demencia en una etapa avanzada tomar una droga contra la demencia. Por lo tanto, la administración transdérmica de la droga contra demencia se cree muy útil al administrar la droga continuamente durante un período prolongado sin dificultad en tomar la droga. Sin embargo, generalmente se considera que la baja permeabilidad de una droga a la piel conduce a la dificultad de absorber la droga en una cantidad suficiente para ejercer efecto hacia el cuerpo a través de la piel. Las preparaciones de absorción percutánea para drogas contra la demencia hasta ahora se han examinado a fin de eliminar la dificultad. Por ejemplo, la Publicación Abierta de Patente japonesa No. 1998/315016 (JP 11-315016°) describe un ungüento para la administración percutánea de droga contra la demencia o un supositorio para la administración rectal de la droga y se reporta que la capacidad de absorción percutánea de dinepezil se se mejora con el uso de material de base que contiene un alcohol superior y un derivado de éster del mismo . Además, WO 03/032960 describe una preparación de absorción percutánea para el tratamiento de demencia, la preparación comprendiendo una composición adhesiva, la composición adhesiva que contiene un ingrediente activo dispersa en la misma, el ingrediente activo siendo liberado a un régimen farmacológicamente efectivo, y el régimen de permeación de piel del mismo siendo 1.2 ug/cm2/hora o más. Además, el Ejemplo describe una composición adhesiva que contiene preparación que comprende un clorhidrato de donepezil como el ingrediente activo, un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno como el polímero hidrofóbico, y acetato de sodio como la sal de ácido orgánico, y el tamaño de la preparación para una sola dosificación durante 24 horas se considera como 60 cm2. Además, se requiere para una preparación de absorción percutánea, que la droga como el ingrediente activo se mantenga sin deposición en la preparación y se coloque establemente sobre la piel. De esta manera, la preparación de absorción percutánea y sus materiales se han examinado en consideración a la mejora de estas funciones. Por ejemplo, la Publicación Abierta de Patente japonesa No. 1998/182439 (JP 10-182439a) describe un agente de adhesión y unión para la piel o sistemas de tratamiento transdérmico, que comprende un copolimero de (met) acrilato que contiene un grupo amino terciario o cuaternario, un acrilato que contiene grupo ácido o polímero o copolimero de (met) acrilato, y un plastificante . El ejemplo de la publicación describe citrato de trietilo y citrato de acetiltrietilo como el plastificante . Asimismo, O 02/38139 describe una preparación de absorción percutánea que comprende un polímero aminado, una droga en la forma de una sal de adición de ácido, y un ácido carboxílico y/o una sal del mismo. Además, la Publicación Abierta de Patente japonesa No. 1992/117323 (JP 04-117323A) describe una preparación de absorción percutánea que mantiene una capa adhesiva que contiene una droga en una capa de respaldo, caracterizada en que la preparación de absorción percutánea contiene una cierta cantidad de una droga en la forma de una sal de adición de ácido y un polímero que contiene una cierta cantidad de un nitrógeno básico y que no tiene pegajosidad a la piel a temperatura ordinaria. Sin embargo, cuando la droga contra demencia se pretende administrar a un paciente durante un período prolongado, por ejemplo una semana aproximadamente, todavía es difícil retener establemente la preparación sobre la piel y liberar continuamente la droga contra demencia de la preparación. De esta manera, se puede decir que una preparación de absorción percutánea de una droga contra demencia que tiene tanto capacidad de liberación de droga estable como capacidad de adherencia a la piel, apropiadas para la administración de la droga durante un período prolongada todavía se necesita. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han establecido ahora una preparación de absorción percutánea novedosa provista con ambas, capacidad de liberación de droga estable y capacidad de adhesión a la piel apropiada para administración de una droga durante un período prolongado. La presente invención se basa en dicha información. De esta manera, el objeto de la presente invención es proporcionar una preparación de absorción percutánea novedosa provista tanto con capacidad de liberación de droga estable como con capacidad de adhesión a la piel apropiada para la administración de una droga durante un período prolongado. Y la preparación de absorción percutánea de una droga contra la demencia de conformidad con la presente invención que se usa como un emplasto sobre la piel comprende cuando menos una capa adherente, una membrana intermedia, y una capa de depósito de droga en secuencia desde el lado que está depositado sobre la piel, en donde el depósito de droga comprende cuando menos una droga contra la demencia, un polímero aminado, un alcohol polihídrico, y uno o más ésteres de ácido carboxílico, la membrana intermedia permite la permeación controlada de la droga contra demencia en el lado de la piel, la capa adherente permite la colocación del emplasto de la preparación de absorción percutánea a la piel y es permeable a la droga contra demencia. De conformidad con la preparación de absorción percutánea de la presente invención, se hace posible liberar establemente la droga contra demencia de la preparación durante un período prolongado y retener establemente la preparación sobre la piel durante el período de administración de la droga. De esta manera, la preparación de absorción percutánea de la presente invención se puede usar ventajosamente para administrar continuamente la droga contra demencia durante un período prolongado. [BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS] La Figura 1 es una vista en sección que muestra una modalidad de la preparación de absorción percutánea de conformidad con la presente invención. La Figura 2 es una gráfica que muestra el resultado de la prueba de permeación in Vitro de la preparación de absorción percutánea de la presente invención a través de la piel humana. La Figura 3 es una gráfica que muestra la concentración de la droga contra demencia en plasma de ratón en una sola dosificación de la preparación de absorción percutánea de conformidad con la presente invención. La Figura 4 es una gráfica que muestra la concentración de la droga contra demencia en plasma de perro en una sola dosificación de la preparación de absorción percutánea de conformidad con la presente invención. [DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN] Definición El término "alquilo" como se usa en la presente significa un alquilico lineal, ramificado o cíclico, de preferencia un alqui81o lineal. Asimismo, la expresión tal como "CIO" en un grupo o una parte de un grupo significa que "el número tot6al de carbono es 10" en el grupo o una parte del grupo. De esta manera, "ácido sebácido (H02C (CH2) eC02H) " como un ejemplo se incluye en el "ácido carboxilico de CIO". Preparación de absorción percutánea La preparación de absorción percutánea de conformidad con la presente invención está, como se describe arriba, compuesta de una capa de depósito de droga que tiene una composición especifica, una membrana intermedia, y una capa adherente. Capa de depósito de droga °La capa de depósito de droga de la presente invención comprende cuando menos una droga contra demencia, un polímero aminado, un alcohol polihídrico, y uno o más ésteres de ácido carboxilico. La capa de depósito de droga que tiene dicha composición puede mantener establemente la droga contra demencia a dosis elevadas requeridas para su administración durante un período prolongado. Además, de conformidad con la capa de depósito de droga, es posible sostener la capacidad de liberación excelente de droga durante un período prolongado. De esta manera, la capa de depósito de droga se puede usar ventajosamente para la administración de la droga contra demencia durante un período prolongado . De conformidad con la modalidad preferida de la presente invención, un régimen de permeación a través de la piel (flujo) se puede mejorar cuando la droga contra demencia es una droga básica. Dicho efecto excelente no se ha elucidado todavía, se puede indicar como la razón del efecto que la droga básica se hace reaccionar con el polímero aminado que resulta en desalación y formación de una base libre ventajosa a la absorción percutánea de la droga. De conformidad con la modalidad más preferida de la presente invención, la droga básica es una droga básica que contiene nitrógeno o una sal del mismo, y la sal es una farmacológicamente aceptable e incluye sin limitarse a, por ejemplo, clorhidrato, tartrato, bromhidrato, y lo semejante. Además, la droga básica o una sal de la misma arriba descrita es de preferencia clorhidrato de donepezil, clorhidrato de memantina, tartrato de rivastigmina, bromhidrato de galantamina, o clorhidrato de tracrina, más preferentementeclorhidrato de donepezil. Asimismo, el contenido de la droga contra demencia en la capa de depósito de droga se puede hacer en la escala de 0.5-50% en peso, de preferencia en la escala de 10-40% en peso, y más preferentemente en la escala de 15-35% en peso en consideración de la administración durante un período prolongado. De esta manera, la capa de depósito de droga capaz de contener la droga aún en una dosis elevada es ventajosa a la producción de una preparación de absorción percutánea que tiene un tamaño apropiado para uso práctico. Además, el polímero aminado en la capa de depósito de droga es un copolímero que está compuesta de preferencia de un (met) acrilato de dialquilaminoalquilo y una unidad de monómero seleccionada de un (met) acrilato de alquilo, un (met) acrilato de hidroxialquilo y una combinación de los mismos. El copolímero es ventajoso al mantenimiento estable de la droga y la realización de un buen flujo de la droga. Además, el (met) acrilato de dialquilaminoalquilo es de preferencia un (met) acrilato de di-Dl-4 alquilamino Cl-12, y más preferentemente un (met) acrilato de di-Cl-2 alquilamino Cl-2. Más específicamente, el (met) acrilato de dialquilaminoalquilo incluye (met) acrilato de dimetilaminometilo, (met) acrilato de dietilaminometilo, (met) acrilato de dimetilaminoetilo, (met) acrilato de dimetilaminobutilo, (met) acrilato de dietilaminooctilo, y lo semejante . Adicionalmente, las unidades de monómero distintas al (met) acrilato de dialquilaminoalquilo en el copolímero es un (met) acrilato de alqulo o un (met) acrilato de hidroxialquilo, más preferentemente un (met) acdrilato de alquilo £C1-12 o un (met) acrilato de monohidroxi C2-4 alquilo, más preferentemente un (met) acrilato de alquilo Cl-4 o un (met) acrilato de alquilo C2-4 monohidroxi. Másespecificamente, la unidad de monómero incluye (met) acrilato de metilo, (met) acrilato de etilo, (met) acrilato de propilo, (met) acrilato de butilo, (met) acrilato de octilo, (met) acrilato de 2-hidroxietilo, (met) acrilato de 2-etilhexilo, (met) acrilato de dodecilo y lo semejante . Adicionalmente, el polímero aminado es de preferencia un copolímero que está compuesto de un (met) acrilato de di-Cl-2 alquilamino Cl-2 alquilo y una unidad de monómero seleccionada de un (met) acrilato de alquilo Cl-4, un (met) acrilato de monohidroxi C2-4 alquilo y una combinación de los mismos, más preferentemente un copolímero de (met) acrilato de metilo- (Met) acrilato debutilo-(met) acrilato de dimetilaminoetilo, y además de preferencia un copolímero de metacrilato de metilo-metacrilato de butilo-metacrilato de dimetilaminoetilo. Este copolímero de metacrilato de metilo-metacrilato de butilo-metacrilato de dimetilaminoetilo, está comercialmente disponible, por ejemplo, como Eudragit® E100 (Degussa) . Asimismo, las propiedades físicas tales como la relación molar de las unidades de monómero o pesos moleculares en el polímero aminado arriba descrito se pueden controlar apropiadamente por aquellos expertos en el ramo. Adicionalmente, el contenido del polímero aminado en la capa de depósito de droga es de preferencia de la escala de 5-30% en peso, más preferentemente 10-25% en peso. Además, el éster de ácido carboxílico en la capa de depósito de droga de la presente invención se selecciona dee preferencia de un éster de un ácido carboxílico polivalente y un alcohol monohidroxi, un éster de un ácido grado y un alcohol polihídrico, y una combinación de los mismos, y más preferentemente una combinación de un éster de un ácido carboxílico polivalente y un alcohol monohidroxi y un 'éster de un ácido graso y un alcohol polihídrico. La adición del éster del ácido carboxílico polivalente y el alcohol monohidroxi arriba descrita a la capa de depósito de droga se prefiere para controlar la plasticidad de la capa de depósito de droga. El ácido carboxílico polivalente en el éster arriba descrito es de preferencia di- o tri-valente. Además, el ácido carboxílico polivalente es de preferencia de C6-10. El alcohol monohidroxi en el éster arriba descrito es de preferencia de C2-4.

Más específicamente, el éster del ácido carboxílico polivalente y el alcohol monohidroxi es de preferencia un éster de citrato de alquilo y/o un éster de sebacato de alquilo, más preferentemente un citrato de alquilo de C2-4 y/o un sebacato de alquilo de C2-4, más preferentemente un citrato de tri-alquilo (C2-4) y/o un sebacato de di-slquilo (C2-4), más preferentemente citrato de trietilo y/o sebacato de dietilo. Asimismo, la adición del éster del ácido graso y el alcohol polihidrico arriba descrita a la capa de depósito de droga es ventajosa para la mejora de la absorción percutánea de la droga. Adicionalmente, el éster del ácido graso y el alcohol polihidrico arriba descritos es de preferencia cuando menos uno seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso de sorbitán, un éster de ácido graso de propilenglicol, y un éster de ácido graso de glicerina, más preferentemente un éster de ácido graso de sorbitán, además de preferencia un éster de ácido graso de sorbitán de C7-19. Los ejemplos específicos del éster de ácido graso de sorbitán incluyen monolaurato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monoleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, trioleato de sorbitán y triestearato de sorbitán, de preferencia monolaurato de sorbitán. Asimismo, el contenido del éster de ácido carboxílico en la capa de depósito de droga es de preferencia de la escdala de 3-20% en peso, más preferentemente 5-15% en peso. Además, cuando el éster del ácido carboxílico polivalente y el alcohol monohidroxi se usan, el contenido del éster del ácido carboxílico polivalente y el alcohol monohidroxi en la capa de depósito de droga es de preferencia 3-15% en peso, más preferentemente 3-10% en peso. Asimismo, cuando el éster del ácido graso y el alcohol polihídrico se usan, el contenido del éster del ácido graso y el alcohol polihídrico en la capa de depósito de droga es de preferencia 1-10% en peso, más preferentemente 2-5% en peso. Adicionalmente, el alcohol polihídrico en la capa de depósito de droga es de preferencia un alcohol de azúcar y/o un glicol, más preferentemente cuando menos uno seleccionado del grupo que consiste en tritol, pentitol, hexitol, y glicol. Más específicamente, el alcohol polihídrico es uno seleccionado de glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol, buti81englicol, d-sorbitol, xilitol, manitol, polietilenglicol, y una combinación de los mismos, más preferentemente glicerina. La adición del alcohol polihídrico arriba descrito a la capa de depósito de droga es ventajosa para la mejora de la estabilidad de la droga contra demencia . Asimismo, el contenido del alcohol polihídrico en la capa de depósito de droga es de preferencia de la escala de 1-10% en peso, más preferentemente 3-10% en peso. La capa de depósito de droga de la presente invención contiene de preferencia además un polímero acrílico en consideración a su estabilidad fisicoquímica. El polímero acrílico no está particularmente limitado a menos que perturbe la liberación y retención de la droga, y de preferencia incluye un copolí8mero de (met) acrilato-éster de vinilo. El (met) acrilato que es un componente del polímero acrílico de preferencia incluye un (met) acri91ato de alquilo, un (met) acrilato de monohidroxialquilo o un (met) acrilato de epoxialquilo, más preferentemente un (met) acrilato de alquilo de Cl-12, un (met) acrilato de monohidroxi C2-4 alquilo, o (met) acrilato de glicidilo. Más específicamente, el (met) acrilato incluye (met) acrilato de metilo, (met) acrilato de etilo, (met) acrilato de propilo, (met) acrilato de butilo, (met) acrilato de octilo, (met) acrilato de hidroxietilo, (met) acrilato de 2-etilhexilo, (met) acrilato de dodecilo,k (met ) acrilato de glicidilo, y los semejantes. Asimismo, el éster de vinilo que es un componente del polímero acrílico incluye acetato de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo, crotonato de vinilo, caprato de vinilo y los semejantes, de preferencia acetato de vinilo. Más específicamente, el polímero acrílico descrito arriba es de preferencia un copolímero compuesto de una unidad de monómero seleccionada de un (met) acrilato de alquilo, un (met) acrilato de monohidroxialquilo, un (met) acrilato de epoxialquilo, y una combinación de los mismos, y acetato de vinilo, más preferentemente un copolímero compuesto de una unidad de monómero seleccionada de un (met) acrilato de alquilo de Cl-12, un (met) acrilato de monohidroxialquilo de C2-4, (met) acrilato de glicidilo, y una combinación de los mismos, y acetato de vinilo, más preferentemente un copolímero compuesto de una unidad de monómero seleccionada de (met) acrilato de 2etilhexilo, (met) acrilato de hidroxietilo, (met) acrilato de glicidilo, y una combinación de los mismos, y acetato. de vinilo, además de preferencia un copolímero compuesto de una unidad de monómero seleccionada de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de hidroxietilo, metacrilato de glicidilo, y acetato de vinilo.

Ejemplos específicos del polímero acrílico incluyen Duro-Tak® 387-2516, 87-2287, 87-4287 (National Starch & Chemical Co., Ltd.), y los semejantes., Asimismo, las propi8edades físicas tales como la relación molar de las unidades de monómero o pesos moleculares del polímero aminado arriba descritos se pueden controlar apropiadamente por aquellos expertos en el ramo. Cuando el polímero acrílico se añade a la capa de depósito de droga, el contenido del polímero acrílico es de preferencia de la escala de 5-60% en peso, más preferentemente 15-505% en peso. La capa de depósito de droga de la presente invención se puede formar apropiadamente en tanto que los constituyentes se usen en las cantidades arriba descritas. Adicionalmente, de conformidad con la modalidad preferida de la presente invención, la capa de depósito de droga comprende una droga contra demencia básica o una sal de la misma, un polímero aminado, un alcohol poli9hídrico, un éster de un ácido carboxílico polivalente y el alcohol monohidroxi, un éster del ácido graso y el alcohol polihídrico, y un polímero acrílico. Además, de conformidad con la modalidad más preferida de la presente invención, la capa de depósito de droga comprende una droga contra demencia básica o una sal de la misma, un copolimero de (met) acrilato de metilo-(met) acrilato de butilo- (met) acrilato de dimetilaminoetilo; un alcohol de azúcar y/o un glicol; un citrato de alquilo de C2-4 y/o un sebacato de alqulo de C2-4; un éster de ácido graso de sorbitán, y un copolimero de (met) acrilato-éster de vinilo. Asimismo, de conformidad con una modalidad más preferida de la presente invención, la capa de depósito de droga comprende una droga contra demencia básica o una sal de la misma, un copolimero de (met) acrilato de metilo-(met) acrilato de butilo- (met) acrilato de dimetilaminoetilo; un alcohol de azúcar y/o un glicol; un citrato de alquilo de C2-4, y/o un sebacato de alquilo de C2-4; un éster de ácido graso de sorbitán de C7-19; y un copolimero compuesto de una unidad de monómero seleccionada de un (met) acrilato de alquilo, un (met) acrilato de monohidroxialquilo, un (met) acrilato de epoxialquilo y una combinación de los mismos, y un acetato de vinilo. Asimismo, de conformidad con la modalidad más preferida de la presente invención, la capa de depósito de droga comprende una droga contra demencia básica o una sal de la misma; un copolimero de metacrilato de metilo-metacrilato de butilo-metacrilato de dimetilaminoetilo, cuando mends un alcohol polihidrico seleccionado del grupo que consiste' de glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol, butilenglicol, d-sorbitol, xilitol, manitol y pollietilenglicol; un citrato de tri-alquilo (C2-4) y/(o un sebacato de di-alquilo (C2-4), éster de ácido graso de sorbitán de C7-19; y un copolimero compuesto de una unidad de monomero que consiste de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de hidroxietilo y metacrilato de glicidilo y acetato de vinilo. Asimismo, el espesor de la capa de depósito de droga de conformidad con la presente invención se determina apropiadamente por aquellos expertos en el ramo en consideración de los factores tales como la cantidad de la droga, y se puede hacer en la escala de 50-150 um. Además, la capa de depósito de droga arriba descrita se puede aplicar directamente a la piel de un paciente, y dicha modalidad también se incluye en la presente invención. Membrana intermedia La membrana intermedia de la presente invención e coloca en el lado de la piel de la cap de depósito de droga. En considración del tratamiento efectivo de demencia y la reducción del efecto lateral de la droga, es deseable mantener la concentración de sangre de la droga contra demencia en una escala apropiada y asi se prefiere mantener la variación del flujo de la preparación de absorción percutánea en una cierta escala. La membrana intermedia de la presente invención se usa venta osamente para controlar el flujo de una preparación de absorción percutánea dentro de una cierta escala y obtener un perfil de liberación de droga apropiado. La membrana intermedia de la presente invención no está particularmente limitada en tanto pueda controlar la liberación de la droga contra demencia a la capa adherente, y de preferencia una membrana microporosa que tiene poros que permiten la permeacion de la droga cont5ra demencia. En este caso, la liberación de la droga mediante la membrana se controla mediante la migración de la droga a través de los poros. El material de la membrana intermedia se puede seleccionar de cualesquiera materiales porosos que permiten la permeacion de la droga contra demencia, y de preferencia la seleccionada del grupo que consiste en polipropileno, polietileno, k poliacrilonitrilo, politetrafluoretileno, polidimetilsiloxano y metacrilato de polimetilo, más preferentemente polipropileno. La porosidad, el tamaño de poro y espesor de la membrana intermedia se pueden determinar apropiadamente en consideración a las propiedades fisicoquímicas tales como el peso molecular de la droga contra demencia, el flujo requerido, y lo semejante, y la membrana intermedia se puede hacer, por ejemplo, para tener una porosidad en la escala de aproximadamente 10-85%, un tamaño de poro en la escala de alrededor de 0.03-0.25 um x um, un espesor en la escala de aproximadamente 20-50 um. A este respecto, la membrana intermedia que puede ser una sola capa, también puede ser una de capas múltiples que tiene pluralidad de membranas microporosos laminadas, y la presente invención también incluye dicha modalidad. Capa adherente La capa adherente de la presente invención se coloca en el lado de la piel de la membrana intermedia. De esta manera, la capa de depósito de droga y la capa adherente están colocadas separadamente en la preparación de absorción percutánea de conformidad con la presente invención, que permite que la adhesión de la capa adherente se aumente conspicuamente y es ventajoso para la administración de la droga contra demencia durante un período prolongado. El material constituyente de la capa adherente de la presente invención no está particularmente limitado en tanto permita la permeación de la droga contra demencia y pueda hacder la preparación de absorción percutánea fijada a la piel, y es de preferencia un polí9mero acrílico. La adición del polímero acrílico a la capa adherente es ventajosa a la mejora de la adhesión de la capa adherente. Además, el polímero acrílico incluye de preferencia el mismo que el polímero acrílico en la capa de depósito de droga. Además, el contenido del polímero acrílico en la capa adherente es de preferencia de la escala de 70-100% en peso, más preferentemente 80-95% en peso. Asimismo, la capa adherente comprende además un éster de ácido carboxílico. El éster de ácido carboxílico es de preferencia el mismo que el polímero acrílico en la capa de depósito de droga, que se selecciona de un éster de un ácido carboxílico polivalente y un alcohol monohidroxi, un éster de un ácido graso y un alcohol polihídrico, y una combinación de los mismos. El contenido del éster de ácido carboxílico en la capa adherente es de preferencia de la escala de 5-30% en peso, más preferentemente 5-20% en peso. Cuando el éster de un ácido carboxílico polivilante y un alcohol monohidroxi se usan, el contenido del éster en la capa adherente es de preferencia de la escala de 3-15% en peso, más preferentemente 3-10% en peso. Asimismo, cuando el éster de un ácido graso y un alcohol polihídrico se usa, el contenido del éster en la capa adherente está de preferencia en la escala de 1-10% en peso, más preferentemente 2-5% en peso. La capa adherente de la presente invención sé puede formar combinando apropiadamente los constituyentes y cantidades de los mismos arriba descritas, siempre que estos constituyentes y las cantidades de los mismos se usen en la capa adherente. De conformidad con la modalidad prefer5ida de la presente invención, la capa adherente comprende un copolimero de (met) acrilato-éster de vinilo; un éster de citrato de alquilo y/o un éster de sebacato de alquilo, y un éster de ácido graso de sorbitán. Asimismo, de conformidad con la modalidad más preferida de la presente invención, la capa adherente comprende un copolimero compuesto de una unidad de monómero seleccionada de un (met) acrilato de alquilo de Cl-123, un (met) acrilato de monohidroxi alquilo de C2-4, un (met) acrilato de glicidilo, y una combinación de los mismos y un acetato de vinilo; un citrato de alquilo de C2-4 y/o un sebacato de alquilo de C2-4; y un éster de ácido graso de sorbitán de C7-19.

Adicionalmente, de conformidad con la modalidad más preferida de la presente invención, la capa adherente comprende un copolimero compuesto de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de hidroxietilo, metacrilato de glicidilo y acetato de vinilo; un citrato de tri-alquilo (D2-4), y/o un sebacato de di-alquilo (C2-4); y éster de ácido graso de sorbitán de C7-19. Asimismo, el espesor de la capa adherente de la presente invención se determina apropiadamente por aquellos expertos en el ramo, y puede ser de la escala de 50-100 um. Combinación de capas y membrana/flujo La preparación de absorción percutánea de conformidad con la presente invención es un laminado de la capa de depósito de droga, la membrana intermedia y la capa adherente como se describen arriba. La combinación especifica de la capa de depósito de droga, la membrana intermedia y la capa adherente y la cantidad de los constituyentes respectivos se seleccionan apropiadamente por aquellos expertos en el ramo. Además, de conformidad con la modalidad más preferida de la presente invención, en la preparación de absorción percutánea, la capa de depósito de droga comprende una droga contra demencia básica o una sal de la misma, un polímero aminado, un alcohol polihídrico, un éster de un ácido carboxílico polivalente y un alcohol monohidroxi, un éster de un ácido graso y un alcohol pol9ihídrico, y un polímero acrílico, la membrana intermedia es una membrana microporosa que tiene poros que permiten la permeacion de la droga contra demencia,_ y la capa adherente comprende un polímero acrílico, un éster de un ácido carboxílico polivalente y un alcohol monohidroxi y un éster de un ácido graso y un alcohol polihídrico. Asimismo, de conformidad con la modalidad preferida adicional de la presente invención, en la preparación de absorción percutánea, la capa de depósito de droga comprende la droga contra demencia básica o una sal de la misma; un copolimero de (met) acrilato de metilo- (met) acrilato de butilo- (met) acrilato de dimetilaminoetilo; un alcohol de azúcar y/o un glicol; un citrato de alquilo de C2-4 y/o un sebacato de alquilo de C2-4; un éster de ácido graso de sorbitán de C7-19; y un copolimero de ácido (met) acrílico-éster de vinilo, la membrana intermedia es una membrana microporosa que tiene poros que permiten la permeacion de la droga contr5a demencia; y la capa adherente comprende un copolimero de ácido (met) acrilico-éster de vinilo; un citrato de alquilo de C2-4 y/o un sebacato de alquilo de C2-4; y un éster de ácido graso de sorbitán de C7-19. Asimismo, de conformidad con la modalidad preferida adicional de la presente invención, en la preparación de absorción percutánea, la capa de depósito de droga comprende la droga contr5a demencia básica o una sal de la misma; un copolimero de (met) acrilato de metilo- (meto) acrilato de butilo-(met) acrilato de dimetilaminoetilo; un alcohol de azúcar y/o un glicol; un citrato de alquilo de C2-4, y/o un sebacato de alquilo de C2-4; un éster de ácido graso de sorbitán de C7-19; y un copolimero compuesto de una unidad de monómero seleccionada de un (met) acrilato de alquilo de Cl-12, un (met) acrilato de monohidroxi alquilo de C2-4, un (met) acrilato de glicidilo, y una combinación de los mismos, y acdetato de vinilo, la membrana intermedia es una membrana microporosa que tiene poros que permiten la permeacion de la droga contra demencia, y la capa adherente comprende un copolimero compuesto de una unidad de monómero seleccionada de un (met) acrilato de alquilo de Cl-12, un (met) acrilato de monohidroxi alquilo de C2-4, un (met) acrilato de glicidilo, y una combinación de los mismos, y acetato de vinilo, un citrato de alquilo de C2-4 y/o un sebacato de alquilo de C2-4; y un éster de ácido graso de sorbitán de C7-19. Asimismo, de conformidad con la modalidad preferida adicional de la presente invención, en la preparación de absorciónb percutánea, la capa de depósito de droga comprende la droga contra demencia básica o una sal de la misma; un copolimero de metacrilato de metilo-metacrilato de butilo-metacrilato de dmetilaminoetilo; cuando menos un alcohol polihidrico seleccionado del grupo que consiste de glicerina,k propilenglicol, dipropilenglicol, butilenglicol, d-sorbitol, xilitol, manitol y polietilenglicol; un citrato de tri-alquilo (C-2-4) y/o un sebacato de di-alquilo (C2-4); un éster de ácido graso de sorbitán C7-19; y un copolimero compuesto de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de hidroxietilo, metacdrilato de glicidilo y acetato de vinilo, la membrana intermedia es una membrana microporosa que tiene poros que permiten la permeacion de la droga contra demencia, y la capa adherente comprende un copolimero compuesto de acrilato de 2-etilhexilo, acdrilato de hidroxietilo, metacrilato de glicidilo y acetato de vinilo; un citrato de tri-alquilo (C2-4), y/o un sebacato de di-alquilo (C2-4); y un éster de ácido graso de sorbitán de C7-19. También es posible colocar una capa de respaldo estirable o no estirable en un lado de la capa de depósito de droga en la preparación de absorción percutánea de conformidad con la presente invención. La capa de respaldo se puede seleccionar de, pero no está limitada a, por ejemplo tela tejida, tela no tejida, PET (tereftalato de polietileno) , poliuretano, poliéster, polietileno, acetato de polivinilo, aluminio, y lo semejante, o un material compuesto de los mismos. ° Un forro bien conocido se puede colocar sobre la superficie adhesiva entre la capa adherente y la piel, y el forro se desprende en el uso de la preparación. El área de aplicación de la preparación de absorción percutánea es apropiadamente controlada dependiendo de factores tales como la cantidad o flujo de la droga, la condición de un paciente, y se puede hacer de la escala de aproximadamente 5-100 cm2.

También es posible en la preparación de absorción percutánea de conformidad con la presente invención controlar el flujo de la droga contra demencia dependiendo de las cantidades de la droga y otros constituyentes asi como las clases de la membrana intermedia, y lo semejante. Sin embargo, en consideración a la administración de la droga contra demencia durante un periodo prolongado, el flujo máximo de la droga contra demencia en la preparación de absorción percutánea es de preferencia de la escala de 3 mcg/cm2/hr o más, más preferentemente 3-6 mcg/cm2/hr. Adicionalmente, se prefiere que el flujo máximo se muestre a y después de 48 horas después del emplasto, más preferentemente a 72-120 horas después del emplasto. Además, el flujo de la droga contra demencia en el punto de 168 horas después del emplasto es de preferencia 70% o más del flujo máximo de la droga contra demencia después del emplasto, más preferentemente 70-90%. Método de preparación Como el método para preparar la preparación de absorción percutánea de conformidad con la presente invención, una solución de masa adhesiva obtenida mezclando los materiales constituyentes de la capa de depósito de droga primero se reviste en el forro. A continuación, la solución de masa adhesiva se seca a una temperatura de alrededor de 70-80°C para obtener la capa de depósito de droga, en la que se lamina una capa de respaldo. AQ continuación, una solución de masa adhesiva que está compuesta de los materiales que comprende la capa adherente se reviste sobre un forro y se seca a una temperatura de alrededor de 70-80°C, sobre la que se lamina adicionalmente la membrana intermedia de droga. El forro en la capa de depósito de droga luego se desprende, y la capa de depósito de droga se puede laminar sobre una superficie opuesta a la capa adherente en la membrana intermedia de droga para proporcionar la preparación de absorción percutánea de conformidad con la presente invención. A la solución de masa adhesiva usada para la preparación de la capa de depósito de droga y la capa adherente se puede añadir apropiadamente un solvente orgánico además de los materiales constituyentes de la solución. El solvente orgánico incluye, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, n-hexano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, metanol, etanol, y lo semejante. Método terapéutico De conformidad con la preparación de absorción percutánea de la presente invención, la administración percutánea sostenida de la droga contr4a demencia se puede hacer establemente, y se hace posible tratar efectivamente demencia aún en un paci9ente con síntoma progresado. Así, de conformidad con otra modalidad de la presente invención, un método para tratar demencia que comprende colocar emplasto sobre la piel de un cuerpo vivo con la preparación de absorción percutánea. La cantidad de la droga contra demencia se determina apropiadamente por aquellos expertos en el ramo dependiendo de las clases de drogas, los síntomas de pacientes, períodos de dosificación, los tamaños de las preparaciones, y lo semejante. Asimismo, el período de aplicación se puede ajustar en un período prolongado aún en el caso de una sola dosificación, de preferencia durante 3-7 días, más preferentemente alrededor de 7 días. Asimismo, el cuerpo vivo descrito arriba incluye, por ejemplo, conejo, perro, o humano, de preferencia hunano. [Ejemplos] Ejemplo 1 Preparación de una capa de depósito de droga Se disolvió Eudragit® E100 (35.3 g) en 45.9 g de 2 acetato de etilo. A esta solución se añadieron 50 g de clorhidrato de donepezil, 20 g de citrato de trietilo, 20 g de glicerina y 10 g de monolaurato de sorbitán, y la mezcla se agitó. A continuación, 152.1 de un polímero acrílico (Duro-Tak® 387-2516, nacional Starch & Chemical Co., Ltd.) (contenido sólido: 42.5%) se añadió a la solución para proporcionar una solución de masa adhesiva. La solución se masa adhesiva se revistió sobre un forro de tereftalato de polietileno de manera de que el revestimiento después del secado tuviera un espesor de 100 um. Luego, la solución de masa adhesiva en el forro se secó a 70°C durante 15 minutos para formar una capa de depósito de droga que tiene el espesor deseado. Además, la capa de depósito de droga se laminó en una capa de respaldo (Scotchpak® 9732, 3 ) . Preparación de una capa adherente y una preparación de absorción percutánea Citrato de trietilo (12 g) , monolaurato de sorbitán (6 g), y un polímero acrílico (Duro-Tak® 387-2516, National Starch & Chemical) (239.9 g; contenido de sólido: 42.5%) se mezclaron mediante agitación. La solución de masa adhesiva obtenida se revistió en un forro de tereftalato de polietileno de manera que el revestimiento después del secado tuviera un espesor de 50 um. Luego, la solución de masa adhesiva en el forro se secó a 70°C durante 10 minutos para formar una capa adherente que tiene el espesor deseado. Una membrana de polipropileno microporosa (Celgard®2 00, Celgard Inc.) se laminó sobre la capa adherente. El forro de la capa de depósito de droga se desprendió y se laminó sobre una superficie opuesta a la capa adherente en la membrana de polipropileno microporosa para proporcionar una preparación de absorción percutánea mostrada en la sección de la Figura 1. En l.a Figura 1, la preparación 1 de absorción percutánea está compuesta de una capa 2 de respaldo, la capa 3 de depósito de droga, la membrana 4 intermedia, y la capa 5 adherente. Adicionalmente, el forro 6 se coloca sobre una superficie del lado de la piel de la capa 5 adherente. Ejemplo 2 Se obtuvo una preparación de absorción percutánea mediante la manera similar al Ejemplo 1 con el uso de sebacato de di4etilo en lugar de citrato de trietilo. Ejemplo 3 Prepración de una capa de depósito de droga Se formó una capa de depósito de droga med9iante la manera similar al Ejemplo 1, excepto que un material laminado de tela tejida y PET se usó como una capa de respaldo y la capa de depósito de droga se laminó en el lado de PET de la capa de respaldo. Preparación de una capa adherente y una preparación de absorción percutánea Citrato de trietilo (12 g) , monolaurato de sorbitán 86 g) , un polímero acrílico (Duro-Tak® 87-2287, nacional Starch & Chemical) (201.98 g; contenido de sólido. 50.5%), y acetato de etilo 846.69 g) se mezclaron mediante agitación. La solución de masa adhesiva obtenida se revistió sobre un forro de tereftalato de polietileno de manera que el revestimiento después del secado tuviera un espesor de 50 um. Luego, la solución de masa adhesiva en el forro se secó a 70°C durante 10 minutos para formar una capa adherente que tiene el espesor deseado. Una membrana de polipropileno microporoso (Celgard® 2400, Celgard Inc.) se laminó sobre la capa adherente. El forro de la capa de depósito de droga se desprendi8ó adicionalmente y se laminó sobre una superficie opuesta a la capa adherente en la membrana de polipropileno microporosa para proporcionar una preparación de absorción percutánea. Prueba 1 Prueba de permeacion de piel humana in Vitro La preparación de absorción percutánea (área de aplicación: 4.5 cm2) obtenida en el Ejemplo 1 o 2 se colocó en emplasto en un lado de la capa córnea en piel humana, y una celda de flujo pasante (5 cm2) que tiene agua caliente circulada a través de la misma de modo que la superfi9cie de la piel se mantuvo a alrededor de 32°C. Una solución de salina fisiológica tamponada con fosfato (pH 7.4) se usó como una solución de receptor, de la cual se tomó porción a un régimen de 5 ml/hr cada 2 horas hasta 168 horas después de la colocación del emplasto con la preparación. La cantidad de la droga en la solución de muestreo se determinó mediante HPLC para calcular el régimen de permeación por hora y para determinar el flujo promedio por área unitarias (mcg/cm2/hr) . A este respecto, cada cálculo de flujo es un valor promedio a cada dos horas. De esta manera, el flujo en el punto de 168 horas después del emplasto (Jies) significa el promedio del flujo a 166-168 horas después del emplasto. Como resultado de la prueba de permeación de piel humana, el flujo promedio (mcg/cm2/hr; n=3) cambió como se muestra en la Figura 2. Además, cuando la preparación en el Ejemplo 1 o 2 se usó, el tiempo para llegar al flujo máximo, el flujo máximo (Jmax: mcg/cm2/hr) , el flujo promedio en el punto de 168 horas después del emplasto (Ji6e: mcg/cm2/hr) , y el flujo en el punto de 168 horas después del emplasto/flujo máximo (Ji6s J ax; %) fueron como se muestra en el Cuadro 1. [Cuadro 1] Tiempo para Flujo max. Flujo a 168 Jl68/ Jmax llegar a ( Jmax ' horas des(%) flujo max. Mcg/cm2/hr) pués de em¬ (hora) plasto (Jl68Í Mcg/cm2/hr) Ejemplo 1 79 3.92 3.10 79.08 Ejemplo 2 73 4.06 3.24 79.80 Ejemplo de Prueba 2 Prueba in vivo para medir la concentración de sangre de conejo de droga Una hoja de la preparación de absorción percutánea cm2) en el Ejemplo 1 o 2 se colocó en emplasto sobre espalda de ratones (macho, 10 semanas, n=6) cuya espalda se rasuró, y se desprendió a 168 horas después de la colocación del emplasto. La sangre se muestro en el tiempo de 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 170, 172, 174 y 176 horas después de la colocación del emplasto. La concentración de plasma de donepezil obtenida se midió mediante LC/MS/MS. La variación del promedio de la concentración de plasma medida de donepezil fue como se muestra en la Figura 3. La concentración de plasma de donepzeil se mantuvo a un nivel de 10 ng/ml o más durante un periodo de 24-168 horas después del emplasto. Ejemplo de Prueba 3 Prueba in vivo para medir la concentración de sangre de perro de droga Una hoja de la preparación de absorción percutánea (35 cm2) en el Ejemplo 3 se colocó emplasto en el abdomen de perros (macho, sabueso, n=8) del cual se rasuró el abdomen, y se desprendió a 168 horas después del emplasto. La sangre se muestreó en el tiempo de 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 144, 156 y 168, y la concentración de plasma de donepezil obtenida se midió mediante LC/MS/MS. Asimismo, una preparación oral (Aricept® tableta, Eisal Co., Ltd., tableta de 2 x 5 mg) se administró sola por os con 10 mi de agua a perros (macho, sabueso, n=8) que habían estado en ayunas durante 24 horas. La sangre se tomó en el tiempo de 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración, y las concentraciones en plasma de donepezil obtenidas se midieron mediante LC/MS/MS. Con respecto a la preparación de absorción percutánea en el Ejemplo 3 y la preparación oral arriba descrita, la variación de la concentración en plasma de donepezil (promedio + SD) fue como se muestra en la Figura 4.

La concentración en plasma donepezil se mantuvo a un nivel de 1.0 ng/ml o más durante período de 48-168 horas después del emplasto.

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1.- Una preparación de absorción percutánea de una droga contra demencia básica usada como un emplasto a la piel que comprende cuando menos una capa adherente, una membrana intermedia, y una capa de depósito de droga en secuencia desde el lado que se coloca el emplasto sobre la piel, en donde : la capa de depósito de droga comprende una droga contra demencia básica o una sal de la misma; un copolimero de (met) acrilato de dialquilaminoalquilo- (met ) acrilato de alquilo- (met) acrilato de hidroxialquilo; un alcohol polihídrico seleccionado de un alcohol de azúcar y un glicol; un éster de ácido carboxílico seleccionado de un éster de citrato de alquilo y un éster de sebacato de alquilo; un éster de ácido graso de sorbitán; y un copolimero de (met) acrilato-éster de vinilo, la membrana intermedia es una membrana microporosa que tiene poros que permiten la permeación de la droga contra demencia básica, y la capa adherente permite la colocación de emplasto de la preparación de absorción percutánea a la piel, es permeable a la droga contra demencia básica, y comprende un éster de ácido carboxilico seleccionado de un éster de citrato de alquilo y un éster de s3ebacato de alquilo; un éster de ácido graso de sorbitán, y un copolimero de (met) acrilato-éster de vinilo. 2. - Una preparación de absorción percutánea de conformidad con la reivindicación 1, en donde la droga contra demencia básica o una sal de la misma es clorhidrato de donepezil, clorhidrato de memantina, tartrato de rivastigmina, bromhidrato de galantamina, o clorhidrato de tacrina . 3. - Una preparación de absorción percutánea de conformidad con la reivindicación 1, en donde el contenido de la droga contra demencia básica o una sal de la misma en la capa de depósito de droga está en la escala de 10-40% en peso . 4. - Una preparación de absorción percutánea de conformidad con la reivindicación 1, en donde el copolimero de (met) acrilato de dialquilaminoalquilo- (met) acrilato de alquilo- (met) acrilato de hidroxialquilo es un copolimero de (met) acrilato de metilo- (met) acrilato de butilo- (met) acrilato de dimetilaminoetilo. 5. - Una preparación de absorción percutánea de conformidad con la reivindicación 1, en donde el alcohol polihidrico es cuando menos uno seleccionado del grupo que consiste en glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol, butilenglicol y polietilenglicol . 6.- Una preparación de absorción percutánea de conformidad con la reivindicación 1, en donde la membrana intermedia está compuesta de un material seleccionado del grupo que consiste de polipropileno, polietileno, poliacrilonitrilo, politetrafluoretileno, polidimetilsiloxano y polimetilmetacrilato. 7.- Una preparación de absorción percutánea de conformidad con la reivindicaciónl, en donde el régimen máximo de permeación de piel de la droga contra demencia básica después del emplasto es 3 mcg/cm2/hora o más. 8.- Una preparación de absorción percutánea de conformidad con la reivindicación 1, en donde el régimen de permeación de piel de la droga contra demencia básica en el punto de 168 horas después del emplasto es 70% o más del régimen máximo de permeación de piel de la droga contra demencia básica después del emplasto. 9.- Un método para el tratamiento de demencia, que comprende colocar emplasto en la piel de un cuerpo vivo con la preparación de absorción percutánea de conformidad con la reivindicación

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