TW201143817A - Transdermally absorbed preparation of anti-dementia drug - Google Patents

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201143817 六、發明說明： [相關發明申請] 本專利申請係基於2009年12月16日提出申請的曰 本專利申請2009-2 8 5472號而主張優先權者，該先專利申 請中全部揭示內容被引用成爲本說明書揭示的一部份。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於皮膚剌激少的抗癡呆症藥物之經皮吸收 製劑。 【先前技術】 近年，伴隨老年人的增加阿茲海默等之癡呆症患者亦 增加，患者之照護等成爲社會問題。另一方面，抗癡呆症 藥物的開發亦急速進展，例如鹽酸多奈派齊具有乙醯膽鹼 酯晦阻礙作用、廣用作爲阿茲海默病的治療劑。以往此等 抗癡呆症藥物多以錠劑等經口投與。使藥物投與患者等的 方法上，除錠劑、膠囊劑、糖漿劑、顆粒劑等之經口投與 外，已知有注射投與、直腸投與等，因應該疾病、藥物的 性質而適宜選擇。 然而，症狀進行的癡呆症患者服用抗癡呆症藥物有困 難之情況並不少見。因此，使抗癡呆症藥物經皮投與，認 爲在症狀惡化的患者之情形，迴避服用困難而可長期間連 續投與藥物尤其有用。 但，一般皮膚的藥物透過性低，所以認爲使可達足夠 -5- 201143817 效果的量由皮膚吸收至體内有困難。爲了克服該困難，一 直以來硏究著抗癡呆症藥物之經皮吸收製劑。 例如特開平1 1 -3 1 50 1 6號公報（專利文獻1 )中，揭 示抗癡呆症性藥物之經皮投與用的軟膏等及直腸投與用的 塞劑，藉由含有高級醇與其酯衍生物的基材，可使鹽酸多 奈派齊之經皮吸收性提升。 又，W003/032960號公報（專利文獻2)中，揭示含 黏著組成物的經皮吸收型癡呆症治療製劑，且黏著組成物 分散含有有效成分、該有效成分以藥理學上有效的速度釋 放、且其皮膚透過速度至少每1小時1 .2 pg/cm2以上的製 劑。進一步，實施例中，揭示含有含有效成分的鹽酸多奈 派齊、與疏水性高分子的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共 聚物、與有機酸鹽的乙酸鈉而成的黏著組成物之製劑，其 24小時之單次投與用製劑的尺寸爲60cm2。 又，經皮製劑中，必需其有效成分的藥物維持於製劑 中而不析出、在皮膚上安定地配置。因此，考量此等機能 之提升等，進行經皮吸收製劑及其材料之檢討。 例如特開平1 0- 1 8243 9號公報（專利文獻3 )中，揭 示皮膚或經皮之治療系用的附著-及接合劑，係由含第三 級或第四級胺基的（甲基）丙烯酸酯共聚物、與含酸性基 的丙烯酸酯-或（甲基）丙烯酸酯聚合物或共聚物、與軟 化劑所構成的附著-接合劑。該實施例中軟化劑方面，揭 示三乙基檸檬酸酯、及乙醯基三乙基檸檬酸酯。 又，WO02/3 8 1 39號公報（專利文獻4 )中，揭示含

S -6- 201143817 有具胺基的高分子化合物、形成酸加成鹽的藥物、及羧酸 及/或其鹽的經皮吸收型製劑。 又，特開平4 - 1 1 73 23號公報（專利文獻5 )中，揭 示以在含黏著基劑及藥物的貼附層維持於支持體上而成的 經皮吸收貼附劑中，含有一定量之在酸加成形態的藥物、 與含一定量的鹼性氮且常溫對皮膚無黏著性的聚合物爲特 徵的經皮吸收貼附劑。 又，WO2007/1 29427號公報（專利文獻6)中，揭示 一種抗癡呆症藥物之經皮吸收製劑，且從貼附皮膚側依序 具有至少黏著層、中間膜、與含藥物層而成的貯藏型之經 皮吸收製劑。報告指出該經皮吸收製劑的含藥物層至少含 有抗癡呆症治療藥物、具胺基的高分子化合物、多元醇、 一種以上的羧酸酯而成，其貼附期間可單次投與或設定長 期間投與。 然而，在經皮吸收製劑，維持對患者皮膚的安全性係 治療的前提，在抗癡呆症藥物之經皮吸收製劑亦追求對患 者皮膚刺激之降低。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]特開平11-315016號公報 [專利文獻2]W〇03/0 32960號公報 [專利文獻3]特開平1 0- 1 82439號公報 [專利文獻4]W〇〇2/3 8 1 3 9號公報 201143817 [專利文獻5]特開平4- 1 1 7323號公報 [專利文獻6]W〇2007/ 1 29427號公報 【發明內容】 本發明以提供皮膚刺激顯著低的新穎經皮吸收製劑爲 其目的》 而且’本發明的經皮吸收製劑係含有含抗癡呆症治療 藥物、具胺基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇 、多元羧酸酯、及苯乙烯系高分子化合物而成的含藥物層 而成，其特徵係抗癡呆症藥物之含量爲含藥物層的〇.5~2 0 質量％。 若將本發明的經皮吸收製劑1日1次於患者上貼附使 用，則可使皮膚刺激顯著抑制。 [發明的具體說明] 定義 本說明書中’ 「烷基」係指直鏈狀、分支狀或環狀的 烷基，較佳爲總碳數2〜18。 又’本說明書中’ 「醇」係指直鏈狀、分支狀或環狀 的飽和或不飽和醇。 經皮吸收製劑 本發明的經皮吸收製劑，如上述般由含具有特定組成 的含藥物層而成爲其一個特徵。該經皮吸收製劑，用於！

S -8 - 201143817 曰1次貼附之情況，在抑制皮膚刺激，同時有效治療癡呆 症上特別有利。 抗癡呆症藥物的含量較佳爲含藥物層的0.5〜20質量。/β ，更較佳爲1〜20質量％，又更佳爲3.0〜15.0質量％，再 更佳爲6.25〜12.5質量％。如此設定抗癡呆症藥物的含量 ，在抑制皮膚刺激、同時有效使藥物經皮投與上爲佳。 又，本發明的抗癡呆症藥物，以鹼性藥物爲佳。又， 根據本發明的較佳態樣，抗癡呆症藥物爲含氮鹼性藥物或 其鹽’該鹽若爲藥理學上可容許的鹽則無特別限定，例如 鹽酸鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽等。 進一步，上述鹼性藥物或其鹽，較佳爲鹽酸多奈派齊 、鹽酸美金剛、酒石酸卡巴拉汀、氫溴酸加蘭他敏或鹽酸 塔克寧，更較佳爲鹽酸多奈派齊。 又’含藥物層中之具胺基的高分子化合物，較佳爲（ 甲基）丙烯酸二烷基胺基烷基、與（甲基）丙烯酸烷基、 (甲基）丙烯酸羥基烷基及此等之組合中選出的單體單元 所構成的共聚合物。該共聚合物有利於維持藥物安定、且 實現良好藥物的流通。 進一步’具胺基的高分子化合物，較佳爲（甲基）丙 烯酸丙烯基·（甲基）丙烯酸烷基·（甲基）丙烯酸二烷 基胺基乙基共聚合物，更較佳爲含（甲基）丙烯酸二 C1〜2烷基胺基C1〜2烷基、與（甲基）丙烯酸ci〜4烷基 、及（甲基）丙烯酸單羥基C2〜4烷基作爲單體單元而成 的共聚合物，又更佳爲（甲基）丙烯酸甲基.（甲基）丙 -9 * 201143817 基 丁 酸 烯 又 物 合 聚 共 基 乙 基 胺 基 甲 二 酸 稀 丙 Nly 基 甲 更佳爲甲基丙烯酸甲基•甲基丙烯酸丁基·甲基丙烯酸二 甲基胺基乙基共聚合物。該甲基丙烯酸甲基.甲基丙烯酸 丁基•甲基丙烯酸二甲基胺基乙基共聚合物，例如以 Eudragit(a ( Degussa 公司）販售。 又，上述具胺基的高分子化合物中，單體單元的莫耳 比、分子量等可由該業者適宜調整。 又，含藥物層中具胺基的高分子化合物的含量較佳爲 5〜30質量％，更較佳爲10〜25質量％。 上述多元羧酸酯，較佳爲2〜6元羧酸酯、2〜3元羧酸 C1〜6烷基酯，更較佳爲2〜3元羧酸Cl~6烷基酯，又更佳 爲2~3元羧酸C1〜3烷基酯，又更佳爲檸檬酸三ci~3烷 基酯或癸二酸二C1〜3烷基酯，又更佳爲檸檬酸三酯或癸 二酸二乙酯。 又，含藥物層中之多元羧酸酯的含量較佳爲1〜10質 量％，更較佳爲2~5質量％。 又，多元醇，較佳爲糖醇或二醇，更較佳爲甘油或二 醇，又更佳爲三硝基甲苯、戊五醇、己醣醇及二醇所成群 中選出的至少一種者。更具體上，多元醇爲由甘油、丙二 醇、二丙二醇、丁烯二醇、d-山梨醣醇、木糖醇、甘露醇 、聚乙烯二醇及此等之組合中所選出者，更較佳爲甘油。 又，含藥物層中之多元醇之含量較佳爲1〜10質量％ ，更較佳爲3〜1 〇質量％。 又，多元醇脂肪酸酯，較佳爲糖醇脂肪酸酯或二醇脂

S -10- 201143817 肪酸酯，更較佳爲糖醇脂肪酸酯，又更佳爲山梨糖醇酐脂 肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及甘油脂肪酸酯所成群中選出的 至少一種者，再較佳爲山梨糖醇酐脂肪酸酯。 更具體例方面，多元醇脂肪酸酯，雖可舉例如單月桂 酸山梨糖醇酐、單硬脂酸山梨糖醇酐、單油酸山梨糖醇酐 、單棕櫚酸山梨糖醇酐、三油酸山梨糖醇酐或三硬脂酸山 梨糖醇酐等，但較佳爲單月桂酸山梨糖醇酐。 又，含藥物層中之多元醇脂肪酸酯之含量較佳爲 3〜1 5質量％，更較佳爲3〜1 0質量％。 又，苯乙烯系高分子化合物，在不妨礙藥物的釋出及 維持下並不特別限定，但較佳爲苯乙烯與碳原子2〜8個之 可聚合的烯類之共聚物，更較佳爲苯乙烯-異戊二烯·苯乙 烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙 烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，又更佳爲苯乙烯·異戊二 烯-苯乙烯嵌段共聚物。 又，苯乙烯系高分子化合物中，單體單元的莫耳比、 分子量等依該業者而適宜調整。 又，含藥物層中之苯乙烯系高分子化合物的含量較佳 爲5~80質量。/〇，更較佳爲1 5〜70質量％。 組合 本發明中之含藥物層’在使用上述般構成成分及其量 下，可適宜組合來形成。 而且，根據本發明的較佳態樣，含藥物層係含有鹼性 -11 - 201143817 抗癡呆症藥物或其鹽；（甲基）丙烯酸二烷基胺基烷基、 與（甲基）丙烯酸烷基、（甲基）丙烯酸羥基烷基及此等 之組合中選出的單體單元所構成的共聚物的具胺基的高分 子化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；多元羧酸酯；及苯 乙烯系高分子化合物而成。 又，根據本發明的更較佳態樣，含藥物層係含有鹼性 抗癡呆症藥物或其鹽、（甲基）丙烯酸二烷基胺基烷基、 與（甲基）丙烯酸烷基、（甲基）丙烯酸羥基烷基及此等 之組合中選出的單體單元所構成的共聚物之具胺基的高分 子化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；多元羧酸酯；及苯 乙烯與碳原子2〜8個之可聚合的烯類的共聚物之苯乙烯系 高分子化合物而成。 又，根據本發明的更較佳態樣，含藥物層係含鹼性抗 癡呆症藥物或其鹽、（甲基）丙烯酸二烷基胺基烷基、與 (甲基）丙烯酸烷基、（甲基）丙烯酸羥基烷基及此等之 組合中選出的單體單元所構成的共聚物之具胺基的高分子 化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；2〜6元羧酸酯之多元 羧酸酯：及苯乙烯與碳原子2〜8個之可聚合的烯類的共聚 物之苯乙烯系高分子化合物而成。 又’根據本發明的更較佳態樣，含藥物層係含有鹼性 抗癡呆症藥物或其鹽、（甲基）丙烯酸二烷基胺基烷基、 與（甲基）丙烯酸烷基、（甲基）丙烯酸羥基烷基及此等 之組合中選出的單體單元所構成的共聚物之具胺基的高分 子化合物；多元醇脂肪酸酯；糖醇或二醇之多元醇；2-6

S -12- 201143817 元羧酸酯之多元羧酸酯；及苯乙烯與碳原子2· 合的烯類的共聚物之苯乙烯系高分子化合物而 又，根據本發明的更較佳態樣，含藥物層 抗癡呆症藥物或其鹽、（甲基）丙烯酸二烷基 與（甲基）丙烯酸烷基、（甲基）丙烯酸羥基 之組合中選出的單體單元所構成的共聚物之具 子化合物；糖醇脂肪酸酯或二醇脂肪酸酯之多 酯；糖醇或二醇之多元醇；2〜6元羧酸酯之多 及苯乙烯與碳原子2〜8個之可聚合的烯類的共 又，根據本發明的更較佳態樣，含藥物層 抗癡呆症藥物或其鹽；甲基丙烯酸甲基•甲基 •甲基丙烯酸二甲基胺基乙基共聚合物之具胺 化合物；糖醇脂肪酸酯之多元醇脂肪酸酯；甘 多元醇；癸二酸酯或檸檬酸酯之多元羧酸酯： 異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物之 分子化合物而成。 又，上述較佳組合的任一中，鹼性抗癡呆 鹽，較佳爲鹽酸多奈派齊、鹽酸美金剛、酒石 、氫溴酸加蘭他敏或鹽酸塔克寧，更較佳爲鹽 〇 又，上述較佳組合的任一中，具胺基的高 ，較佳爲（甲基）丙烯酸丙烯基·（甲基）丙 (甲基）丙烯酸二烷基胺基乙基共聚合物，更 -8個之可聚 成。 係含有鹼性 胺基烷基、 烷基及此等 胺基的高分 元醇脂肪酸 元羧酸酯； 聚物而成。 係含有鹼性 丙烯酸丁基 基的高分子 油或二醇之 及苯乙烯-苯乙烯嵌段 苯乙烯系高 症藥物或其 酸卡巴拉汀 酸多奈派齊 分子化合物 烯酸烷基· 較佳爲甲基 -13- 201143817 丙烯酸甲基.甲基丙烯酸丁基.甲基丙烯酸二甲基胺基乙 基共聚合物。 又，上述較佳組合的任一中，多元醇脂肪酸酯，較佳 爲糖醇脂肪酸酯，更較佳爲山梨糖醇酐脂肪酸酯。 又，上述較佳組合的任一中，多元醇，較佳爲甘油或 二醇，更較佳爲甘油。 又，上述較佳組合的任一中，多元羧酸酯，較佳爲 2〜6元羧酸酯，更較佳爲2〜3元羧酸Cl~6烷基酯，又更 佳爲癸二酸酯或檸檬酸酯。 又，上述較佳組合的任一中，苯乙烯系高分子化合物 ，較佳爲苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共 聚物，更較佳爲苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。 又，本發明中之含藥物層的厚度，考量藥物量等而由 該業者適宜決定，但例如可爲30-150 μηι。 固定手段 本發明的經皮吸收製劑的含藥物層，可直接利用作爲 經皮吸收製劑，而以含有含藥物層的固定手段而成爲佳。 以下、將本發明的經皮吸收製劑的較佳態樣以模式圖 說明。 圖1 Α爲本發明的經皮吸收製劑的一實施形態剖面圖 〇 如圖1 A所示，經皮吸收製劑，由皮膚側依序具備含

S -14- 201143817 藥物層4、及支持體層3所構成的層合體、與可使層合體 固定在皮膚2上的固定手段（1，2)。 又’固定手段（1，2)含有被覆層合體的覆蓋物層1 、與使覆蓋物層1黏著於皮膚的黏著層2而成。覆蓋物層 1以可被覆層合體的皮膚接觸面以外部分之方式構成。又 ’黏著層2配置在覆蓋物層1的皮膚側。又，圖1B爲經 皮吸收製劑的皮膚接觸面，黏著層2配置在含藥物層4之 周邊部·端部，藉由與皮膚黏著，可使經皮吸收製劑固定 在皮膚上。如此的構成在維持經皮吸收製劑對皮膚之黏著 安定性上有利。 又’含藥物層可直接接觸於皮膚，或可在含藥物層的 皮膚側的單面之一部份設置用來調節藥物透過性的藥物透 過性高分子膜，本發明亦包含該態樣。 又’黏著層爲可使皮膚與經皮吸收製劑接著之適合活 體的材料即可，不特別限定，較佳爲聚丙烯酸酯、聚二甲 基砂氧烷、聚異丁烯或彼等之組合等。進一步，於黏著層 的構成材料，可適當添加例如公知的膠黏劑（tackifier) 胃° ±述材料亦可用作爲添加在藥物透過性膜表面的補助 黏著劑。 又’黏著層對皮膚接觸面積，可考量藥物透過性膜之 面積 '投與期間等、貼附部位等而適宜決定。 又’藥物透過性高分子膜，在可控制藥物對皮膚釋出 T並不限定，較佳爲具有可使藥物透過的孔之微孔質膜。 藥物I透過性高分子膜之構成材料，並不特別限定，可舉例 -15- 201143817 如EVA (乙烯-乙酸乙烯基共聚物）、聚乙烯、聚丙燦、 聚丙烯腈、聚甲基甲基丙烯酸酯、及彼等之組合等。 又’支持體可爲伸縮性或非伸縮性。構成支持體之具 體的材料’可使含藥劑層與其他構件隔離即可，並不特別 限定，例如織布、不織布、PET (聚乙烯對苯二甲酸酯） 、聚胺基甲酸酯、聚酯、聚乙烯或彼等之複合素材等。 又’覆蓋物’例如可使用與支持體相同的材料。 製造方法 本發明的經皮吸收製劑的較佳製造方法，如下。 首先將本發明的含藥物層的構成成分在溶劑中適當混 合’於溶劑中調整含構成成分的混合液。接著，使該混合 液作爲膏體溶液使用，並塗佈於襯裏上。接著，使膏體溶 液在60〜12 0°C左右乾燥而得到含藥物層，依期望，在其上 層合支持體層而得到層合體。接著，準備在單面配置有黏 著層的覆蓋物。接著，使覆蓋物之黏著層側的單面與層合 體之支持體層側的單面貼合，得到經皮吸收製劑。又，此 時，以黏著層被覆藥物透過性膜的皮膚側的單面之周邊部 或端部的方式預先調整黏著層及覆蓋物之尺寸。 上述製造方法中，調製含藥物層及黏著層時所用的溶 劑，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、η-己烷、η-庚烷、 四氫呋喃' 二甲基甲醯胺、甲醇或乙醇等。 又，本發明的經皮吸收製劑，若考量皮膚刺激的抑制 、或藥物安定且有效率的投與，以1日1次左右貼附爲佳

S -16- 201143817 。因此，根據本發明的另外態樣，提供包含將上述經皮吸 收製劑對活體皮膚1日1次貼附而成的癡呆症治療方法。 又，上述活體，可舉例如兔子、狗或人等，較佳爲人 【實施方式】 [實施例] 以下，將本發明以實施例更具體說明，但本發明不限 於此等實施例。 實施例1 :含有鹽酸多奈派齊1 2 _ 5質量％的含藥物層 含藥物層的調製 使鹽酸多奈派齊、Eudragit(ii **战18 )E 1〇〇 '檸檬酸三 乙酯、甘油、及SML(山梨糖醇酐單月桂酸酯）依照上述 處方比例備齊，使此等在適量甲苯中混合、攪枠。在得到 的混合液中，使SIS (苯乙烯-異戊二烯-苯乙燦嵌段共聚 物、Kraton(Si*M<a)DllllK' Kraton公司製）依下述處方比 例添加而得到膏體溶液。 -17- 201143817 [表i] 成分 質量％ 鹽酸多奈派齊 12.5 Eudragit * E 1 0 0 17.67 檸檬酸三乙酯 10 甘油 10 SML 5 SIS 44.83 使上述膏體溶液塗佈在聚乙烯對苯二甲酸酯製襯裏上 ，使進行80°C 1 5分鐘乾燥得到含藥物層》將乾燥後的含 藥物層的量調整爲50g/m2。 接著，在與含藥物層的襯裏相反側的單面上層合支持 體層（3£：(^(：1^31^|186!)9732、31^製）。之後，由含藥物層剝 離襯裏而得到層合體。 固定手段的設置 使 Duro-Tak( ^ 43 )87-2287 ( National Starch & Chemical製）塗佈在聚乙烯對苯二甲酸酯製襯裏上，並進 行80 °C 15分鐘乾燥而得到黏著層。乾燥後之黏著層的重 量爲100g/m2。接著，在與襯裏反面側的黏著層的單面上 層合覆蓋物層（聚酯製織布）而得到固定手段。 接著，使固定手段的黏著層上的襯裏剝離，使預先裁 斷的層合體之支持體層、與固定手段的黏著層貼合。接著 ，於黏著層及含藥物層所形成之面上，使聚乙烯對苯二甲 酸酯製襯裏貼合，對齊皮膚接觸面並進行裁斷’得到同圖

S -18- 201143817 1構成之經皮吸收製劑。 實施例2:含有鹽酸多奈派齊6.25質量％的含藥物層 除使含藥物層中之鹽酸多奈派齊的量變更爲實施例1 之6.25質量％以外，藉由與實施例1同樣手法調製經皮吸 收製劑。又，實施例1、與鹽酸多奈派齊以外之其他成分 量未變更，但使含藥物層作爲基準，使各成分比例爲以下 處方。 [表2] 成分 質量％ 鹽酸多奈派齊 6.25 Eudragit * E 1 0 0 17.67 檸檬酸三乙酯 10 甘油 10 SML 5 SIS 5 1.08 比較例1 :含鹽酸多奈派齊25質量％的含藥物層 將含藥物層中之鹽酸多奈派齊的量變更爲實施例1之 2倍以外、藉由與實施例1同樣手法調製經皮吸收製劑。 又，實施例1、與鹽酸多奈派齊以外之其他成分量雖未變 更，使含藥物層作爲基準將各成分比例如以下處方.。 -19- 201143817

成分 質量％ 鹽酸多奈派齊 25 Eudragit * E 1 00 17.67 檸檬酸三乙酯 10 甘油 10 SML 5 SIS 32.33 試驗例1 在兔子（日本白色種、雄、16〜23週齡、η =6 )的背 部，貼附經皮吸收製劑（直徑20mm ) 24小時。在製劑剝 離後1、24及48小時後，參考Draize之皮膚刺激性判定 基準及其判定手法，算出關於紅斑與浮腫的皮膚刺激指數

S -20- 201143817 [表4]

Draize之皮膚刺激性判定基準 皮膚反應之判定基準 評分 紅斑及痂皮 無紅斑 0 稍有紅斑（剛可辨認程度） 1 明顯紅斑 2 中程度至強紅斑 3 強紅斑（深紅色）至痂皮形成（傷害到達深部） 4 浮腫 無浮腫 0 稍有浮腫（剛可辨認程度） 1 明顯浮腫（可與周圍明確區分） 2 中程度浮腫（1mm左右浮起） 3 強浮腫（1 mm以上之浮起亦擴散至周圍） 4 結果如表5所示。 [表5] 製劑 皮膚刺激指數* 實施例1 1.06 實施例2 0.56 比較例1 1.72 評估損傷皮膚。 (實施例1的皮膚刺激指數）/(比較例1的皮膚刺 激指數）爲0.6 1、（實施例2的皮膚刺激指數）/(比較 例1的皮膚刺激指數）爲〇 . 3 3。 -21 - 201143817 實施例1及2相較於比較例1，確認皮膚刺激低。 試驗例2 in vitro無毛鼠皮膚透過試驗 （24小時） 在無毛鼠皮膚的角質層側貼附實施例1或比較例1之 經皮吸收製劑（適用面積2.5 cm2 )，以使皮膚表面成爲約 3 2 °C之方式設置於有溫水循環的流動槽（flow-through cell) (5cm2 )。作爲儲液使用磷酸緩衝生理食鹽液（pH 7.4)， 儲液的樣品以2.5mL/hr的速度每4小時進行24小時。對 樣品溶液以HPLC測定藥物量，算出每1小時的透過速度 ，決定每單位面積之流通（mCg/cm2/hr )的每4小時之平 均値。 結果如圖2所示。在此，實施例1爲四方形、比較例 1爲三角形》 又，由樣品溶液算出皮膚透過量的結果，實施例1的 皮膚透過量爲3 99.92±26.90(mcg/cm2)、比較例1的皮膚 透過量爲 463.2 3±52.02(mcg/cm2)。 又，基於皮膚透過量，算出實施例1及比較例1之製 劑中藥物殘存率的結果，在實施例1(藥物12.5質量％)， 藥物殘存率29.4〜34.5% ’在比較例1(藥物25質量％)藥物 殘存率54.6〜67.2%。 在實施例1相較於比較例1，確認藥物被有效率地吸 收。

S -22- 201143817 試驗例3 使用實施例2(藥物6.25質量％)，並與試驗例2進行 同樣試驗之結果，實施例2的藥物殘存率35.1〜46.2%。 在實施例2相較於試驗例2之比較例1，確認藥物被 有效率地吸收。 【圖式簡單說明】 [圖1 ]爲本發明的經皮吸收製劑的一實施形態。A爲 經皮吸收製劑的剖面圖、B爲經皮吸收製劑的皮膚接觸面 圖。 [圖2]使用本發明的經皮吸收劑的in vitro人皮膚透 過試驗的結果之圖表。 -23-

Claims (1)

1. 201143817 七、申請專利範圍： 1.一種經皮吸收製劑，其係含有含抗癡呆症治療藥物 、具胺基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多 元羧酸酯、及苯乙烯系高分子化合物而成的含藥物層所構 成的經皮吸收製劑， 前述抗癡呆症藥物之含量爲前述含藥物層的0.5〜20 質量％。 2 .如請求項1記載之經皮吸收製劑，其係用於對人而 言1日貼附1次。 3 .如請求項1或2記載之經皮吸收製劑，其中，前述 抗癡呆症藥物爲鹼性藥物或其鹽。 4.如請求項1~3中任一項記載之經皮吸收製劑，其中 ，前述抗癡呆症藥物爲鹽酸多奈派齊、鹽酸美金剛、酒石 酸卡巴拉汀、氫溴酸加蘭他敏或鹽酸塔克寧。 5 .如請求項1〜4中任一項記載之經皮吸收製劑，其中 ，前述具胺基的高分子化合物爲（甲基）丙烯酸二烷基胺 基烷基、與（甲基）丙烯酸烷基、（甲基）丙烯酸羥基烷 基及此等之組合中選出的單體單元所構成的共聚物。 6 .如請求項1〜5中任一項記載之經皮吸收製劑，其中 ，前述具胺基的高分子化合物爲（甲基）丙烯酸丙烯基· (甲基）丙烯酸烷基·（甲基）丙烯酸二烷基胺基乙基共 聚合物。 7.如請求項1~6中任一項記載之經皮吸收製劑，其中 ，前述多元羧酸酯爲2〜6元羧酸酯。 S -24- 201143817 8 .如請求項1 ~7中任一項記載之經皮吸收製劑，其中 ，前述多元羧酸酯爲癸二酸酯或檸檬酸酯。 9. 如請求項1〜8中任一項記載之經皮吸收製劑，其中 ，前述多元醇爲糖醇或二醇。 10. 如請求項中任一項記載之經皮吸收製劑，其 中，前述多元醇爲甘油或二醇。 11. 如請求項1〜10中任一項記載之經皮吸收製劑，其 中，前述多元醇脂肪酸酯爲糖醇脂肪酸酯或二醇脂肪酸酯 〇 12. 如請求項1〜1 1中任—項記載之經皮吸收製劑’其 中，前述多元醇脂肪酸酯爲山梨糖醇酐脂肪酸酯。 13. 如請求項1〜12中任—項記載之經皮吸收製劑’其 中，前述苯乙烯系高分子化合物爲苯乙烯與碳原子2〜8個 之可聚合的烯類的共聚物。 1 4 .如請求項1 ~ 1 3中任一項記載之經皮吸收製劑’其 中，前述苯乙燃系高分子化合物爲苯乙烯-異戊二稀-苯乙 烯嵌段共聚物、苯乙嫌-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙 烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。 15.如請求項1〜14中任一項記載之經皮吸收製劑’其 係從皮膚側依序包含含前述含藥物層及支持體層而成的層 合體、與可將該層合體固定於皮膚上的固定手段而構成。 -25-