JP5800715B2 - 抗認知症薬物の経皮吸収製剤 - Google Patents
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Description
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味すし、好ましくは総炭素数が2〜18である。
また、本明細書において、「アルコール」とは、直鎖状、分岐状または環状の飽和または不飽和アルコールを意味する。
本発明による経皮吸収製剤は、上述のように、特定の組成を有する薬物含有層を含んでなる。かかる薬物含有層を有する経皮吸収製剤が、顕著に高い貼付面積当たりの薬物放出量示すとともに、1週間程度の長期間にわたり、薬物を安定に放出しうることは意外な事実である。
さらに、上記塩基性薬物またはその塩は、好ましくは塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンであり、より好ましくは塩酸ドネペジルである。
より具体例には、多価アルコール脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンまたはトリステアリン酸ソルビタン等が挙げられるが、好ましくはモノラウリン酸ソルビタンである。
本発明における薬物含有層は、上記のような構成成分およびその量を用いる限り、適宜組み合わせて形成することができる。
そして、本発明の好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩;(メタ)アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、(メタ)アクリル酸アルキル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、アミノ基を有する高分子化合物;多価アルコール脂肪酸エステル;多価アルコール;多価カルボン酸エステル;およびスチレン系高分子化合物を含んでなる。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは(メタ)アクリル酸アクリル・(メタ)アクリル酸アルキル・(メタ)アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーであり、より好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価アルコール脂肪酸エステルは、好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルであり、より好ましくはソルビタン脂肪酸エステルである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価アルコールは、好ましくは、グリセリンまたはグリコールであり、より好ましくはグリセリンである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価カルボン酸エステルは、好ましくは2〜6価カルボン酸エステルであり、より好ましくは2〜3価カルボン酸C1〜6アルキルエステルであり、さらに好ましくはセバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである。
また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、スチレン系高分子化合物は、好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体であり、より好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合である。
本発明による経皮吸収製剤の薬物含有層は、そのまま経皮吸収製剤として利用してもよいが、薬物含有層の固定手段を含んでなることが好ましい。
図1は、本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を表す断面図である。
図1Aに示される通り、経皮吸収製剤は、皮膚側から順に、薬物含有層4、および支持体層3から構成される積層体と、積層体を皮膚上に固定しうる固定手段(1,2)とを備えている。
なお、薬物含有層は、そのまま皮膚に接触してもよいし、あるいは、薬物含有層の皮膚側の片面の一部には、薬物透過性を調節するための薬物透過性高分子膜を設置してもよく、本発明にはかかる態様も包含される。
また、粘着層の皮膚への接触面積は、薬物透過性膜の面積、投与期間等、貼付部位等を勘案して適宜決定することができる。
また、カバーは、例えば、支持体と同様の材料を用いることができる。
本発明による経皮吸収製剤の好ましい製造方法としては、以下の通りである。
まず、本発明による薬物含有層の構成成分を溶媒中で適宜混合し、溶媒中に構成成分を含む混合液を調整する。次に、この混合液を膏体溶液として用い、ライナー上に塗布する。次に、膏体溶液を60〜120℃程度で乾燥させて薬物含有層を得、所望により、その上に支持体層をラミネートし、積層体を得る。次に、片面に粘着層が配置されたカバーを用意する。次に、カバーの粘着層側の片面と、積層体の支持体層側の片面とを張り合わせ、経皮吸収製剤を得る。なお、この際、粘着層が薬物透過性膜の皮膚側の片面の周縁部または端部を被覆するように、粘着層およびカバーのサイズを予め調整する。
本発明による経皮吸収製剤は、抗認知症薬物を安定かつ効率的に生体に投与しうる。よって、経皮吸収製剤の貼付期間は、好ましくは3〜7日間、より好ましくは1週間程度である。もっとも、薬物の投与計画は、薬物の種類、患者の症状、投与期間、製剤のサイズ等に応じ、当業者によって適宜決定してもよい。
本発明による経皮吸収製剤によれば、1週間程度の長期間であっても、抗認知症薬物を安定して効率的に経皮的に投与することができ、症状が進行した患者においても認知症を効果的に治療することが可能となる。したがって、本発明の別の態様によれば、上記経皮吸収製剤を、生体の皮膚に1週間に1回貼付することを含んでなる認知症の治療方法が提供される。また、1週間に1回貼付の場合、本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは抗認知症治療薬物を21 mg〜70 mg/週で投与する。
薬物含有層の調製
塩酸ドネペジル、オイドラギット(登録商標)E 100、クエン酸トリエチル、グリセリン、およびSML(ソルビタンモノラウレート)を上記処方の割合で用意し、これらを適量のトルエン中で混合、撹拌した。得られた混合液に、SIS(スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、Kraton (登録商標)D1111K、Kraton社製)を下記の処方の割合で加え、膏体溶液を得た。
次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層(Scotchpak(商標)9732、3M製)をラミネートした。その後、薬物含有層からライナーを剥離し、積層体を得た。
Duro-Tak(商標) 87-2287(National Starch & Chemical製)をポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、80℃15分間乾燥させ、粘着層を得た。乾燥後の粘着層の質量は、100g/m2とした。次に、ライナーと反対側の粘着層の片面にカバー層(ポリエステル製織布)をラミネートし、固定手段を得た。
次に、固定手段の粘着層上のライナーを剥離し、予め裁断しておいた積層体の支持体層と、固定手段の粘着層とを貼り合わせた。次に、粘着層および薬物含有層により形成される面に、ポリエチレンテレフタレート製ライナーを貼り合わせ、皮膚接触面を整え、裁断を行い、図1と同様の構成の経皮吸収製剤を得た。
WO2007/129427号公報に記載に準じて、以下の通り、粘着層、微孔性中間膜、および薬物含有層を有するリザーバー型経皮吸収製剤を調製した。
SISに代えて、アクリル系高分子化合物(Duro-Tak(登録商標) 387-2516、National Starch & Chemical社製)を用いる以外、実施例1と同様にして、薬物含有層を調製した。
クエン酸トリエチル 12g、ソルビタンモノラウレート 6gおよびアクリル系高分子化合物(Duro-Tak(登録商標)387-2516、National Starch & Chemical社製)239.9g(固形分42.5%)を混合撹拌した。得られた膏体溶液を、その厚さが乾燥後50μmとなるようにポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗布した。次に、ライナー上の膏体溶液を70℃10分間乾燥させて、所望の厚さの粘着層を形成した。この粘着層上に微孔性ポリプロピレン膜(Celgard(登録商標)2400、Celgard Inc.製)をラミネートした。 次に、上記薬物含有層のライナーを剥離し、それを微孔性ポリプロピレン膜の粘着層と反対側の片面にラミネートし、WO2007/129427号公報に記載される構成と同様の経皮吸収製剤を得た。
in vitro ヒト皮膚透過試験
ヒト皮膚の角質層側に実施例1または比較例1の経皮吸収製剤(適用面積4.5cm2)を貼付し、皮膚表面が約32℃となるように温水を循環させたフロースルーセル(5cm2)にセットした。レシーバー液としてはリン酸緩衝生理食塩液(pH 7.4)を使用し、レシーバー液のサンプリングは、2.5mL/hrの速さで4時間毎に168時間まで行った。サンプリング溶液は、HPLCにより薬物量を測定した。そして、4時間あたりの透過速度を算出し、単位面積あたりのフラックス(mcg/cm2/hr)の平均値を決定した。
また、皮膚透過量(mg/cm2)および最大フラックスJmax(mg/hr/cm2)については、以下の通りであった。
実施例1は、比較例1よりも、皮膚透過量および最大フラックスのいずれも高かった。
背部を剃毛したウサギ(オス、10週齢、n=6)に実施例1または比較例1の経皮吸収製剤35cm2を1枚貼付し、168時間後に剥離した。経皮吸収製剤を貼付後、2、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168、170、172、174、および176時間の時点で採血を行った。得られたドネペジルの血漿中濃度をLC/MS/MSにより測定した。
また、最高血中濃度Cmax (ng/mL)および1週間のAUC0-168 (ng・hr/mL)は、以下の通りであった。実施例1は、比較例1と比較して、Cmax (ng/mL)は4.97倍であり、AUCは3.29倍であった。
Claims (7)
- ドネペジルまたはその塩、(メタ)アクリル酸アルキル・(メタ)アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマー、糖アルコールおよびグリコールから選択される多価アルコール、セバシン酸エステルおよびクエン酸エステルから選択される多価カルボン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、および、スチレンと炭素原子2〜8個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる、ヒトに対して1週間に1回貼付するための、抗認知症薬物の経皮吸収製剤。
- 21mg〜70mg/週のドネペジルまたはその塩を経皮投与するための、請求項1に記載の経皮吸収製剤。
- 前記多価アルコールが、グリセリンまたはグリコールである、請求項1または2に記載の経皮吸収製剤。
- 前記スチレン系高分子化合物が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
- 皮膚側から順に、前記薬物含有層および支持体層を含んでなる積層体と、
該積層体を皮膚上に固定しうる固定手段と
を含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。 - 前記固定手段が、積層体を被覆するカバー層と、カバー層を皮膚に粘着させる粘着層とを含んでなり、カバー層が、積層体の皮膚接触面以外の部分を被覆するように構成されてなる、請求項5に記載の経皮吸収製剤。
- 前記粘着層が、前記経皮吸収製剤の皮膚接触面において、薬物含有層の周縁部・端部に配置されてなる、請求項6に記載の経皮吸収製剤。
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