WO2011074636A1 - 抗認知症薬物の経皮吸収製剤 - Google Patents

抗認知症薬物の経皮吸収製剤 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a transdermally absorbable preparation that enables an antidementia drug to be stably administered over a long period of time.
  • transdermal administration of antidementia drugs is particularly useful for patients with advanced symptoms, as they can be administered continuously for a long period of time, avoiding difficulties in taking them. It is done.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-315016 discloses an ointment for transdermal administration of an antidementia drug and a suppository for rectal administration, and includes a group containing a higher alcohol and an ester derivative thereof.
  • the material is said to improve the transdermal absorbability of donepezil hydrochloride.
  • WO 03/032960 discloses a transdermal absorption dementia treatment preparation containing an adhesive composition, wherein the adhesive composition contains an active ingredient dispersed therein, and the active ingredient has a pharmacologically effective rate. And a skin permeation rate of at least 1.2 ⁇ g / cm 2 per hour is disclosed. Further, in Examples, a preparation comprising an adhesive composition comprising donepezil hydrochloride as an active ingredient, a styrene-isoprene-styrene block copolymer as a hydrophobic polymer, and sodium acetate as an organic acid salt And the size of the 24-hour single dose formulation is 60 cm 2 .
  • transdermal preparation it is necessary that the drug as the active ingredient is held without being precipitated in the preparation and is stably placed on the skin.
  • studies have been made on transdermally absorbable preparations and materials thereof.
  • JP-A-10-182439 discloses adhesion and bonding agents for skin or transdermal therapeutic systems, which comprise (meth) acrylate copolymers containing tertiary or quaternary amino groups and An adhesion-bonding agent comprising an acid group-containing acrylate- or (meth) acrylate polymer or copolymer and a softening agent is disclosed.
  • An adhesion-bonding agent comprising an acid group-containing acrylate- or (meth) acrylate polymer or copolymer and a softening agent is disclosed.
  • Triethyl citrate and acetyl triethyl citrate are disclosed as softeners in the examples.
  • WO02 / 38139 discloses a percutaneous absorption preparation containing a polymer compound having an amino group, a drug forming an acid addition salt, and a carboxylic acid and / or a salt thereof.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-117323 discloses a transdermal absorption patch in which an adhesive layer containing an adhesive base and a drug is held on a support, a fixed amount of drug in an acid addition form, a fixed amount
  • a transdermal absorption patch comprising a polymer containing basic nitrogen and having no adhesiveness to the skin at room temperature is disclosed.
  • WO2007 / 129427 discloses a percutaneous absorption preparation of an antidementia drug, which has at least an adhesive layer, an intermediate film, and a drug-containing layer in order from the side applied to the skin.
  • a reservoir-type transdermally absorbable preparation is disclosed.
  • the drug-containing layer of this transdermally absorbable preparation comprises at least an anti-dementia therapeutic drug, a polymer compound having an amino group, a polyhydric alcohol, and one or more carboxylic acid esters. It has been reported that even a single dose can be set for a long period of time and can be set to about one week.
  • the application area of the preparation increases as the drug amount increases, the application position is limited, and it is often difficult to use a transdermal preparation depending on the patient. It becomes. Therefore, it is necessary to reduce the size of a percutaneous absorption preparation used for a long period of time of about one week. Further, when reducing the size of the transdermally absorbable preparation, in order to obtain a desired therapeutic effect, it is required to increase the amount of drug released per application area while maintaining a stable drug release ability.
  • JP-A-11-3151616 WO03 / 032960 Japanese Patent Laid-Open No. 10-182439 WO02 / 38139 Publication JP-A-4-117323 WO2007 / 129427
  • the object of the present invention is to provide a novel transdermally absorbable preparation capable of releasing an antidementia drug stably and efficiently over a long period of about one week.
  • the transdermally absorbable preparation according to the present invention contains an anti-dementia therapeutic drug, a polymer compound having an amino group, a polyhydric alcohol fatty acid ester, a polyhydric alcohol, a polyvalent carboxylic acid ester, and a styrenic polymer compound. And a drug-containing layer.
  • the transdermally absorbable preparation according to the present invention can release an antidementia drug stably and efficiently over a long period of about one week.
  • A is a cross-sectional view of the transdermal absorption preparation
  • B is a skin contact surface view of the transdermal absorption preparation.
  • It is a graph which shows the result of a 1 week in-vitro human skin permeation test using the transdermal absorption agent by this invention.
  • 1 is a graph showing changes in the plasma concentration of an antidementia drug in rabbits for one week when a transdermal absorption preparation according to the present invention is administered once.
  • alkyl means linear, branched or cyclic alkyl, and preferably has 2 to 18 carbon atoms in total.
  • the “alcohol” means a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated alcohol.
  • Transdermally absorbable preparation comprises a drug-containing layer having a specific composition as described above. It is a surprising fact that a percutaneously absorbable preparation having such a drug-containing layer exhibits a significantly high drug release amount per affixed area and can stably release the drug over a long period of about one week.
  • the antidementia drug of the present invention is preferably a basic drug.
  • the antidementia drug is a nitrogen-containing basic drug or a salt thereof, and the salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
  • the basic drug or a salt thereof is preferably donepezil hydrochloride, memantine hydrochloride, rivastigmine tartrate, galantamine hydrobromide, or tacrine hydrochloride, and more preferably donepezil hydrochloride.
  • the content of the antidementia drug in the drug-containing layer can be, for example, 0.5 to 50% by mass, preferably 10 to 40% by mass, and more preferably considering long-term administration. 15 to 35% by mass.
  • a drug-containing layer that can contain a drug up to a high dose is advantageous in producing a percutaneous absorption preparation having a size suitable for actual use.
  • the polymer compound having an amino group in the drug-containing layer is preferably selected from dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, alkyl (meth) acrylate, hydroxyalkyl (meth) acrylate, and combinations thereof. It is a copolymer composed of monomer units. Such a copolymer is advantageous in stably holding the drug and achieving a good drug flux.
  • the polymer compound having an amino group is preferably an acrylic (meth) acrylate, an alkyl (meth) acrylate, a dialkylaminoethyl (meth) acrylate copolymer, more preferably a (meth) acrylic acid diC1.
  • a copolymer comprising ⁇ 2 alkylamino C1-2 alkyl, C1-4 alkyl (meth) acrylate, and monohydroxy C2-4 alkyl (meth) acrylate as monomer units, more preferably (meth) A methyl acrylate / butyl (meth) acrylate / dimethylaminoethyl (meth) acrylate copolymer, more preferably a methyl methacrylate / butyl acrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer.
  • Such a methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer is commercially available, for example, as Eudragit (registered trademark) E100 (Degussa).
  • the molar ratio of monomer units, molecular weight, and the like can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • the content of the polymer compound having an amino group in the drug-containing layer is preferably 5 to 30% by mass, more preferably 10 to 25% by mass.
  • the polyvalent carboxylic acid ester is preferably a divalent to hexavalent carboxylic acid ester, a divalent to trivalent carboxylic acid C1 to 6 alkyl ester, and more preferably a divalent to trivalent carboxylic acid C1 to 6 alkyl ester. More preferably, it is a C 1-3 alkyl ester of a bivalent or trivalent carboxylic acid, more preferably a tri C 1-3 alkyl ester of citric acid or a di C 1-3 alkyl ester of sebacic acid, more preferably triethyl citrate or sebacic acid. Diethyl.
  • the content of the polyvalent carboxylic acid ester in the drug-containing layer is preferably 1 to 10% by mass, and more preferably 2 to 5% by mass.
  • the polyhydric alcohol is preferably a sugar alcohol or glycol, more preferably glycerin or glycol, and still more preferably at least one selected from the group consisting of tritol, pentitol, hexitol and glycol. . More specifically, the polyhydric alcohol is selected from glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, d-sorbitol, xylitol, mannitol, polyethylene glycol and combinations thereof, more preferably glycerin. is there.
  • the content of polyhydric alcohol in the drug-containing layer is preferably 1 to 10% by mass, more preferably 3 to 10% by mass.
  • the polyhydric alcohol fatty acid ester is preferably a sugar alcohol fatty acid ester or a glycol fatty acid ester, more preferably at least one selected from the group consisting of sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester and glycerin fatty acid ester. More preferably, it is a sorbitan fatty acid ester. More specific examples of polyhydric alcohol fatty acid esters include sorbitan monolaurate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate, sorbitan trioleate or sorbitan tristearate, preferably It is sorbitan monolaurate.
  • the content of the polyhydric alcohol fatty acid ester in the drug-containing layer is preferably 3 to 15% by mass, more preferably 3 to 10% by mass.
  • the styrenic polymer compound is not particularly limited as long as it does not hinder the release and retention of the drug, but is preferably a copolymer of styrene and a polymerizable alkene having 2 to 8 carbon atoms, more preferably.
  • the molar ratio of monomer units, molecular weight, and the like are appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • the content of the styrenic polymer compound in the drug-containing layer is preferably 5 to 60% by mass, and more preferably 15 to 50% by mass.
  • the drug-containing layer in the present invention can be formed by appropriately combining as long as the above-described constituent components and their amounts are used.
  • the drug-containing layer comprises a basic antidementia drug or a salt thereof; dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, alkyl (meth) acrylate, hydroxyalkyl (meth) acrylate.
  • a polymer compound having an amino group which is a copolymer composed of monomer units selected from these and combinations thereof; polyhydric alcohol fatty acid ester; polyhydric alcohol; polyhydric carboxylic acid ester; and styrenic polymer Comprising a compound.
  • the drug-containing layer comprises a basic antidementia drug or a salt thereof, dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, alkyl (meth) acrylate, hydroxy (meth) acrylate.
  • a polymer compound having an amino group which is a copolymer composed of a monomer unit selected from alkyl and a combination thereof; a polyhydric alcohol fatty acid ester; a polyhydric alcohol; a polycarboxylic acid ester; and styrene; It comprises a styrenic polymer compound that is a copolymer with a polymerizable alkene having 2 to 8 carbon atoms.
  • the drug-containing layer comprises a basic antidementia drug or a salt thereof, dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, alkyl (meth) acrylate, hydroxy (meth) acrylate.
  • a polymer compound having an amino group which is a copolymer composed of a monomer unit selected from alkyl and a combination thereof; a polyhydric alcohol fatty acid ester; a polyhydric alcohol; a polyhydric alcohol that is a divalent to hexavalent carboxylic acid ester A carboxylic acid ester; and a styrene polymer compound that is a copolymer of styrene and a polymerizable alkene having 2 to 8 carbon atoms.
  • the drug-containing layer comprises a basic antidementia drug or a salt thereof, dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, alkyl (meth) acrylate, hydroxy (meth) acrylate.
  • the drug-containing layer comprises a basic antidementia drug or a salt thereof, dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, alkyl (meth) acrylate, hydroxy (meth) acrylate.
  • a polymer compound having an amino group which is a copolymer composed of a monomer unit selected from alkyl and a combination thereof; a polyhydric alcohol fatty acid ester which is a sugar alcohol fatty acid ester or a glycol fatty acid ester; a sugar alcohol or glycol And a copolymer of styrene and a polymerizable alkene having 2 to 8 carbon atoms.
  • the drug-containing layer has an amino group which is a basic antidementia drug or a salt thereof; a methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer.
  • a polyhydric alcohol fatty acid ester that is a sugar alcohol fatty acid ester; a polyhydric alcohol that is glycerin or glycol; a polyvalent carboxylic acid ester that is a sebacic acid ester or a citrate ester; and a styrene-isoprene-styrene block copolymer.
  • styrene-based polymer compound which is a styrene-butylene-styrene block copolymer or a styrene-butadiene-styrene block copolymer.
  • the basic antidementia drug or a salt thereof is preferably donepezil hydrochloride, memantine hydrochloride, rivastigmine tartrate, galantamine hydrobromide, or tacrine hydrochloride, more preferably donepezil hydrochloride.
  • the polymer compound having an amino group is preferably an (meth) acrylic acid acrylate / (meth) acrylate alkyl / (meth) acrylate dialkylaminoethyl copolymer, more preferably It is a methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer.
  • the polyhydric alcohol fatty acid ester is preferably a sugar alcohol fatty acid ester, and more preferably a sorbitan fatty acid ester.
  • the polyhydric alcohol is preferably glycerin or glycol, more preferably glycerin.
  • the polyvalent carboxylic acid ester is preferably a di- to hexa-valent carboxylic acid ester, more preferably a di- to tri-valent carboxylic acid C1-6 alkyl ester, and even more preferably sebacin. Acid ester or citrate ester.
  • the styrene polymer compound is preferably a styrene-isoprene-styrene block copolymer, a styrene-butylene-styrene block copolymer, or a styrene-butadiene-styrene block copolymer. More preferred is a styrene-isoprene-styrene block copolymer.
  • the thickness of the drug-containing layer in the present invention is appropriately determined by those skilled in the art in consideration of the drug amount and the like, and can be, for example, 50 to 150 ⁇ m.
  • the above-mentioned drug-containing layer can also be applied to the patient's skin as it is, and the present invention includes such an embodiment.
  • the drug-containing layer of the transdermally absorbable preparation according to the present invention may be used as it is as a percutaneously absorbable preparation, but preferably comprises means for fixing the drug-containing layer.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing an embodiment of a transdermally absorbable preparation according to the present invention.
  • the percutaneous absorption preparation comprises, in order from the skin side, a laminate composed of the drug-containing layer 4 and the support layer 3, and fixing means (1, 2) that can fix the laminate on the skin. 2).
  • the fixing means (1, 2) includes a cover layer 1 that covers the laminated body and an adhesive layer 2 that adheres the cover layer 1 to the skin.
  • the cover layer 1 is configured so as to cover a portion other than the skin contact surface of the laminate.
  • the adhesive layer 2 is disposed on the skin side of the cover layer 1.
  • FIG. 1B shows the skin contact surface of the transdermally absorbable preparation, and the adhesive layer 2 is disposed at the peripheral edge / end of the drug-containing layer 4 and adheres to the skin, thereby transdermally absorbing.
  • the formulation can be fixed on the skin. Such a configuration is advantageous in maintaining the adhesion stability of the transdermally absorbable preparation to the skin.
  • the drug-containing layer may be in contact with the skin as it is, or a drug-permeable polymer membrane for adjusting drug permeability is provided on a part of one side of the drug-containing layer on the skin side. Such an embodiment is also included in the present invention.
  • the adhesive layer is not particularly limited as long as it is a biocompatible material capable of adhering the skin and the transdermally absorbable preparation, but is preferably polyacrylate, polydimethylsiloxane, polyisobutylene or a combination thereof. Furthermore, for example, a known tackifier may be appropriately added to the constituent material of the adhesive layer.
  • the above-mentioned material can also be used as an auxiliary pressure-sensitive adhesive added to the surface of the drug-permeable membrane.
  • the contact area of the adhesive layer with the skin can be appropriately determined in consideration of the area of the drug-permeable membrane, the administration period, the application site, and the like.
  • the drug-permeable polymer membrane is not limited as long as it can control the release of the drug to the skin, but is preferably a microporous membrane having pores that can permeate the drug.
  • the constituent material of the drug-permeable polymer membrane is not particularly reduced, but examples include EVA (ethylene-vinyl acetate copolymer), polyethylene, polypropylene, polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate, and combinations thereof.
  • the support may be stretchable or non-stretchable.
  • the specific material constituting the support is not particularly limited as long as the drug-containing layer can be isolated from other members.
  • woven fabric, non-woven fabric, PET (polyethylene terephthalate), polyurethane, polyester, polyethylene, or those materials A composite material etc. are mentioned.
  • the cover can use the material similar to a support body, for example.
  • a preferred production method of the transdermally absorbable preparation according to the present invention is as follows. First, the components of the drug-containing layer according to the present invention are appropriately mixed in a solvent to prepare a mixed solution containing the components in the solvent. Next, this mixed solution is used as a plaster solution and applied onto a liner. Next, the plaster solution is dried at about 60 to 120 ° C. to obtain a drug-containing layer. If desired, a support layer is laminated thereon to obtain a laminate. Next, a cover having an adhesive layer disposed on one side is prepared. Next, one side of the cover on the adhesive layer side and one side of the laminate on the support layer side are bonded together to obtain a transdermally absorbable preparation. At this time, the sizes of the pressure-sensitive adhesive layer and the cover are adjusted in advance so that the pressure-sensitive adhesive layer covers the peripheral edge or end of one side of the drug-permeable membrane on the skin side.
  • Examples of the solvent used in preparing the drug-containing layer and the adhesive layer in the above production method include ethyl acetate, butyl acetate, toluene, n-hexane, n-heptane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methanol or ethanol. Can be mentioned.
  • the transdermally absorbable preparation according to the present invention can stably and efficiently administer an antidementia drug to a living body. Accordingly, the application period of the transdermally absorbable preparation is preferably 3 to 7 days, more preferably about 1 week.
  • the drug administration plan may be appropriately determined by those skilled in the art according to the type of drug, patient symptoms, administration period, formulation size, and the like.
  • an anti-dementia drug can be stably and efficiently administered transcutaneously even for a long period of about one week, and the patient whose symptoms have progressed Can also effectively treat dementia. Therefore, according to another aspect of the present invention, there is provided a method for treating dementia, comprising applying the transdermal absorption preparation to the skin of a living body once a week. When applied once a week, the transdermal absorption preparation of the present invention is preferably administered with an anti-dementia therapeutic drug at 21 mg to 70 mg / week.
  • examples of the living body include rabbits, dogs, and humans, and humans are preferable.
  • Example 1 Preparation of drug-containing layer Donepezil hydrochloride, Eudragit (registered trademark) E 100, triethyl citrate, glycerin, and SML (sorbitan monolaurate) were prepared in the proportions described above, and these were mixed and stirred in an appropriate amount of toluene. .
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer, Kraton (registered trademark) D1111K, manufactured by Kraton) was added to the obtained mixed solution at a ratio of the following formulation to obtain a plaster solution.
  • the plaster solution was applied onto a polyethylene terephthalate liner and dried at 70 ° C. for 15 minutes to obtain a drug-containing layer.
  • the amount of the drug-containing layer after drying was adjusted to 100 g / m 2 .
  • a support layer (Scotchpak TM 9732, manufactured by 3M) was laminated on one side of the drug-containing layer opposite to the liner. Thereafter, the liner was peeled from the drug-containing layer to obtain a laminate.
  • Comparative Example 1 In accordance with the description in WO2007 / 129427, a reservoir-type transdermal absorption preparation having an adhesive layer, a microporous interlayer, and a drug-containing layer was prepared as follows.
  • a drug-containing layer was prepared in the same manner as in Example 1 except that an acrylic polymer (Duro-Tak (registered trademark) 387-2516, manufactured by National Starch & Chemical) was used instead of SIS.
  • an acrylic polymer (Duro-Tak (registered trademark) 387-2516, manufactured by National Starch & Chemical) was used instead of SIS.
  • the liner of the drug-containing layer is peeled off, and it is laminated on one side opposite to the adhesive layer of the microporous polypropylene film, and a percutaneous absorption preparation similar to the structure described in WO2007 / 129427 is prepared. Obtained.
  • Test example 1 In vitro human skin permeation test A flow-through cell in which the percutaneous absorption preparation (application area: 4.5 cm 2 ) of Example 1 or Comparative Example 1 was applied to the stratum corneum side of human skin and hot water was circulated so that the skin surface was about 32 ° C. 5 cm 2 ).
  • As the receiver solution phosphate buffered saline (pH 7.4) was used, and the receiver solution was sampled every 4 hours up to 168 hours at a rate of 2.5 mL / hr. The amount of drug in the sampling solution was measured by HPLC. And the permeation
  • the transition of the mean value of the donepezil plasma concentration + standard deviation was as shown in FIG.
  • the maximum blood concentration C max (ng / mL) and AUC 0-168 (ng ⁇ hr / mL) for one week were as follows.
  • C max (ng / mL) was 4.97 times and AUC was 3.29 times.

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Abstract

　本発明は、抗認知症薬物を1週間程度の長期間にわたり安定に投与すしうる経皮吸収製剤に関する。より詳細には、本発明は、抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる、抗認知症薬物の経皮吸収製剤に関する。

Description

抗認知症薬物の経皮吸収製剤 関連出願の参照
　本特許出願は、２００９年１２月１６日に出願された日本国特許出願２００９－２８５４６６号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
　本発明は、抗認知症薬物を長期間にわたり安定に投与することを可能とする経皮吸収製剤に関する。 
　近年、老齢者の増加に伴いアルツハイマー等の認知症患者も増大し、患者の介護等が社会問題となっている。一方、抗認知症薬物の開発も急速に進み、例えば、塩酸ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する、アルツハイマー病の治療剤として広く使用されている。従来、これら抗認知症薬物は錠剤等により経口的に投与されることが多かった。薬物を患者等に投与する方法には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒剤等の経口投与の他に、注射投与、直腸投与等が知られており、その疾患、薬物の性質に応じて適宜選択されている。
　しかしながら、症状が進んだ認知症患者は抗認知症薬物を服用することが困難となる場合が少なくない。したがって、抗認知症薬物を経皮的に投与することは、症状の進んだ患者の場合、服用の困難を回避して長期間連続して薬物を投与することができ、特に有用であると考えられる。
　しかし、一般に皮膚は薬物の透過性が低いため、十分に効果を奏する量を皮膚から体内に吸収させることは困難であるとされている。こうした困難を克服するために、従来から抗認知症薬物の経皮吸収製剤が研究されている。
　例えば、特開平１１－３１５０１６号公報には、抗認知症性薬物の経皮投与のための軟膏等および直腸投与のための座剤が開示されており、高級アルコールとそのエステル誘導体を含有する基材により、塩酸ドネペジルの経皮吸収性が向上するとされている。
　また、ＷＯ０３／０３２９６０号公報には、粘着組成物を含む経皮吸収型認知症治療製剤であって、粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上である製剤が開示されている。さらに、実施例においては、有効成分である塩酸ドネペジルと、疎水性高分子であるスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体と、有機酸塩である酢酸ナトリウムとを含んでなる粘着組成物を含む製剤が開示されており、その２４時間の単回投与用製剤のサイズは６０ｃｍ２とされている。
　また、経皮製剤においては、その有効成分である薬物が製剤中で析出することなく保持され、皮膚上に安定して配置されていることが必要とされる。そこで、これら機能の向上等を勘案して、経皮吸収製剤およびその材料の検討が行われている。
　例えば、特開平１０－１８２４３９号公報には、皮膚または経皮の治療系のための付着－および接合剤であって、第三級もしくは第四級アミノ基を含む（メタ）アクリレート共重合体と、酸性基含有のアクリレート－もしくは（メタ）アクリレートポリマー又は共重合体と、軟化剤とからなる付着－接合剤が開示されている。その実施例における軟化剤として、トリエチルシトレート、およびアセチルトリエチルシトレートが開示されている。
　また、ＷＯ０２／３８１３９号公報には、アミノ基を有する高分子化合物、酸付加塩を形成している薬物、およびカルボン酸および／またはその塩を含有する経皮吸収型製剤が開示されている。
　また、特開平４－１１７３２３号公報には、粘着基剤および薬物を含む貼付層を支持体上に保持してなる経皮吸収貼付剤において、一定量の酸付加形態にある薬物と、一定量の塩基性窒素を含有し常温で皮膚に粘着性を有しない重合体を含むことを特徴とする経皮吸収貼付剤が開示されている。
　また、ＷＯ２００７／１２９４２７号公報には、抗認知症薬物の経皮吸収製剤であって、皮膚に貼付される側から順に、粘着層と、中間膜と、薬物含有層とを少なくとも有してなる、リザーバー型の経皮吸収製剤が開示されている。この経皮吸収製剤の薬物含有層は、抗認知症治療薬物と、アミノ基を有する高分子化合物と、多価アルコールと、一種以上のカルボン酸エステルとを少なくとも含んでなり、その貼付期間は、単回投与であっても長期間に設定をすることができ、1週間程度とすることができることが報告されている。
　しかしながら、抗認知症薬物の投与期間を１週間程度に設定した場合、薬物量の増量に伴い製剤の貼付面積は大きくなり、貼付位置が限定され、患者によっては経皮吸収製剤の使用はしばしば困難となる。したがって、１週間程度の長期間用いられる経皮吸収製剤においては、そのサイズを縮小することが必要とされている。また、経皮吸収製剤のサイズ縮小に際しては、所望の治療効果を得るため、薬物の安定な放出能を保持しつつ、貼付面積当たりの薬物放出量を増加することが求められる。
特開平１１－３１５０１６号公報 ＷＯ０３／０３２９６０号公報 特開平１０－１８２４３９号公報 ＷＯ０２／３８１３９号公報 特開平４－１１７３２３号公報 ＷＯ２００７／１２９４２７号公報
　本発明者らは、１週間程度の長期間にわたって、安定かつ効率的に、抗認知症薬物を放出しうる、新規経皮吸収製剤を提供することをその目的とする。
　そして、本発明による経皮吸収製剤は、抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる。
　本発明による経皮吸収製剤によれば、1週間程度の長期間にわたり、安定かつ効率的に、抗認知症薬物を放出することが可能となる。
本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を示す。Ａは、経皮吸収製剤の断面図であり、Ｂは経皮吸収製剤の皮膚接触面図である。 本発明による経皮吸収剤を用いた1週間のin vitroヒト皮膚透過試験の結果を示すグラフである。 本発明による経皮吸収製剤を単回投与した場合の1週間の抗認知症薬物のウサギ血漿中濃度推移を示すグラフである。
発明の具体的説明
　定義
　本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味すし、好ましくは総炭素数が２～１８である。
　また、本明細書において、「アルコール」とは、直鎖状、分岐状または環状の飽和または不飽和アルコールを意味する。
　経皮吸収製剤
　本発明による経皮吸収製剤は、上述のように、特定の組成を有する薬物含有層を含んでなる。かかる薬物含有層を有する経皮吸収製剤が、顕著に高い貼付面積当たりの薬物放出量示すとともに、1週間程度の長期間にわたり、薬物を安定に放出しうることは意外な事実である。
　本発明の抗認知症薬物は、塩基性薬物であることが好ましい。また。本発明の好ましい態様によれば、抗認知症薬物は、含窒素塩基性薬物またはその塩であり、この塩は薬理学上許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、酒石酸塩、臭化水素酸塩などが挙げられる。
　さらに、上記塩基性薬物またはその塩は、好ましくは塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンであり、より好ましくは塩酸ドネペジルである。
　また、薬物含有層における抗認知症薬物の含量は、例えば、０．５～５０質量％とすることができるが、長期投与を勘案すれば、好ましくは１０～４０質量％であり、より好ましくは１５～３５質量％である。このように、高用量まで薬物を含有しうる薬物含有層は、実際の使用に適した大きさの経皮吸収製剤を製造する上で有利である。
　また、薬物含有層における、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーである。かかるコポリマーは、薬物を安定に保持し、かつ良好な薬物のフラックスを実現する上で有利である。
　さらに、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーであり、より好ましくは、（メタ）アクリル酸ジＣ１～２アルキルアミノＣ１～２アルキルと、（メタ）アクリル酸Ｃ１～４アルキル、および（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２～４アルキルをモノマー単位して含んでなるコポリマーであり、さらに好ましくは（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、さらに好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。かかるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーは、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００（デグサ社）として市販されている。
　また、上記アミノ基を有する高分子化合物において、モノマー単位のモル比、分子量等は、当業者が適宜調節することが可能である。
　また、薬物含有層におけるアミノ基を有する高分子化合物の含量は、好ましくは５～３０質量％であり、より好ましくは１０～２５質量％である。
　上記多価カルボン酸エステルは、好ましくは２～６価カルボン酸エステルであり、２～３価カルボン酸Ｃ１～６アルキルエステルであり、より好ましくは２～３価カルボン酸Ｃ１～６アルキルエステルであり、さらに好ましくは２～３価カルボン酸Ｃ１～３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリＣ１～３アルキルエステルまたはセバシン酸ジＣ１～３アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリエチルまたはセバシン酸ジエチルである。
　また、薬物含有層における多価カルボン酸エステルの含量は、好ましくは１～１０質量％であり、より好ましくは２～５質量％である。
　また、多価アルコールは、好ましくは糖アルコールまたはグリコールであり、より好ましくはグリセリンまたはグリコールであり、さらに好ましくは、トリトール、ペンチトール、ヘキシトールおよびグリコールからなる群から選択される少なくとも一つのものである。より具体的には、多価アルコールは、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、d-ソルビトール、キシリトール、マンニトール、ポリエチレングリコールおよびこれらの組み合わせから選択されるものであり、より好ましくはグリセリンである。
　また、薬物含有層における多価アルコールの含有量は、好ましくは１～１０質量％であり、より好ましくは３～１０質量％である。
　また、多価アルコール脂肪酸エステルは、好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルであり、より好ましくはソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも一つのものであり、さら好ましくはソルビタン脂肪酸エステルである。
　より具体例には、多価アルコール脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンまたはトリステアリン酸ソルビタン等が挙げられるが、好ましくはモノラウリン酸ソルビタンである。
　また、薬物含有層における多価アルコール脂肪酸エステルの含有量は、好ましくは３～１５質量％であり、より好ましくは３～１０質量％である。
　また、スチレン系高分子化合物は、薬物の放出および保持を妨げない限り特に限定されないが、好ましくはスチレンと、炭素原子２～８個の重合可能なアルケンとの共重合体であり、より好ましくはスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブチレン－スチレンブロック共重合体またはスチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体であり、さらに好ましくはスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体である。
　また、スチレン系高分子化合物において、モノマー単位のモル比、分子量等は当業者によって適宜調節される。
　また、薬物含有層におけるスチレン系高分子化合物の含量は、好ましくは５～６０質量％であり、より好ましくは１５～５０質量％である。
　組み合わせ
　本発明における薬物含有層は、上記のような構成成分およびその量を用いる限り、適宜組み合わせて形成することができる。
　そして、本発明の好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩；（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、アミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；多価カルボン酸エステル；およびスチレン系高分子化合物を含んでなる。
　また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２～８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
　また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；多価アルコール；２～６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２～８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
　また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；多価アルコール脂肪酸エステル；糖アルコールまたはグリコールである多価アルコール；２～６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２～８個の重合可能なアルケンとの共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
　また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体であるアミノ基を有する高分子化合物；糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルである多価アルコール脂肪酸エステル；糖アルコールまたはグリコールである多価アルコール；２～６価カルボン酸エステルである多価カルボン酸エステル；および、スチレンと、炭素原子２～８個の重合可能なアルケンとの共重合体を含んでなる。
　また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩；メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであるアミノ基を有する高分子化合物；糖アルコール脂肪酸エステルである多価アルコール脂肪酸エステル；グリセリンまたはグリコールである多価アルコール；セバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである多価カルボン酸エステル；およびスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブチレン－スチレンブロック共重合体またはスチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体であるスチレン系高分子化合物を含んでなる。
　また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、塩基性抗認知症薬物またはその塩は、好ましくは塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンであり、より好ましくは塩酸ドネペジルである。
　また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーであり、より好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。
　また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価アルコール脂肪酸エステルは、好ましくは糖アルコール脂肪酸エステルであり、より好ましくはソルビタン脂肪酸エステルである。
　また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価アルコールは、好ましくは、グリセリンまたはグリコールであり、より好ましくはグリセリンである。
　また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、多価カルボン酸エステルは、好ましくは２～６価カルボン酸エステルであり、より好ましくは２～３価カルボン酸Ｃ１～６アルキルエステルであり、さらに好ましくはセバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである。
　また、上記好ましい組み合わせのいずれかにおいて、スチレン系高分子化合物は、好ましくはスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブチレン－スチレンブロック共重合体またはスチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体であり、より好ましくはスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合である。
　また、本発明における薬物含有層の厚さは、薬物量等を勘案して当業者により適宜決定されるが、例えば、５０～１５０μｍとすることができる。なお、上述の薬物含有層はそのまま患者の皮膚に適用することもでき、本発明にはかかる態様も包含される。
　固定手段
　本発明による経皮吸収製剤の薬物含有層は、そのまま経皮吸収製剤として利用してもよいが、薬物含有層の固定手段を含んでなることが好ましい。
　以下、本発明による経皮吸収製剤の好ましい態様を模式図によって説明する。　
　図１は、本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を表す断面図である。
　図１Ａに示される通り、経皮吸収製剤は、皮膚側から順に、薬物含有層４、および支持体層３から構成される積層体と、積層体を皮膚上に固定しうる固定手段（１，２）とを備えている。
　また、固定手段（１，２）は、積層体を被覆するカバー層１と、カバー層１を皮膚に粘着させる粘着層２とを含んでなる。カバー層１は、積層体の皮膚接触面以外の部分を被覆することができるように構成されている。また、粘着層２は、カバー層１の皮膚側に配置されている。また、図１Ｂは、経皮吸収製剤の皮膚接触面を示しており、粘着層２は、薬物含有層４の周縁部・端部に配置されており、皮膚と粘着することにより、経皮吸収製剤を皮膚上に固定しうる。このような構成は、経皮吸収製剤の皮膚への粘着安定性を維持する上で有利である。
　なお、薬物含有層は、そのまま皮膚に接触してもよいし、あるいは、薬物含有層の皮膚側の片面の一部には、薬物透過性を調節するための薬物透過性高分子膜を設置してもよく、本発明にはかかる態様も包含される。
　また、粘着層は、皮膚と経皮吸収製剤を接着しうる生体適合性材料であれば特に限定されないが、好ましくはポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリイソブチレンまたはそれらの組み合わせ等である。さらに、粘着層の構成材料には、例えば、公知のタッキファイヤー等を適宜加えてもよい。上述の材料は、薬物透過性膜の表面に添加する補助粘着剤としても用いることができる。
　また、粘着層の皮膚への接触面積は、薬物透過性膜の面積、投与期間等、貼付部位等を勘案して適宜決定することができる。
　また、薬物透過性高分子膜は、薬物の皮膚への放出を制御しうる限り限定されないが、好ましくは薬物を透過しうる孔を有する微孔質膜である。薬物透過性高分子膜の構成材料は、特に減礼されないが、ＥＶＡ（エチレン－酢酸ビニル共重合体）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、およびそれらの組み合わせ等が挙げられる。
　また、支持体は、伸縮性であっても非伸縮性であってもよい。支持体を構成する具体的な材料としては、薬剤含有層を他の部材から隔離しうる限り特に限定されず、例えば、織布、不織布、PET（ポリエチレンテレフタレート）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレンまたはそれらの複合素材等が挙げられる。
　また、カバーは、例えば、支持体と同様の材料を用いることができる。
　製造方法
　本発明による経皮吸収製剤の好ましい製造方法としては、以下の通りである。
　まず、本発明による薬物含有層の構成成分を溶媒中で適宜混合し、溶媒中に構成成分を含む混合液を調整する。次に、この混合液を膏体溶液として用い、ライナー上に塗布する。次に、膏体溶液を６０～１２０℃程度で乾燥させて薬物含有層を得、所望により、その上に支持体層をラミネートし、積層体を得る。次に、片面に粘着層が配置されたカバーを用意する。次に、カバーの粘着層側の片面と、積層体の支持体層側の片面とを張り合わせ、経皮吸収製剤を得る。なお、この際、粘着層が薬物透過性膜の皮膚側の片面の周縁部または端部を被覆するように、粘着層およびカバーのサイズを予め調整する。
　上記製造方法において、薬物含有層および粘着層を調製する際に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
　用途
　本発明による経皮吸収製剤は、抗認知症薬物を安定かつ効率的に生体に投与しうる。よって、経皮吸収製剤の貼付期間は、好ましくは３～７日間、より好ましくは1週間程度である。もっとも、薬物の投与計画は、薬物の種類、患者の症状、投与期間、製剤のサイズ等に応じ、当業者によって適宜決定してもよい。
　治療方法
　本発明による経皮吸収製剤によれば、1週間程度の長期間であっても、抗認知症薬物を安定して効率的に経皮的に投与することができ、症状が進行した患者においても認知症を効果的に治療することが可能となる。したがって、本発明の別の態様によれば、上記経皮吸収製剤を、生体の皮膚に1週間に1回貼付することを含んでなる認知症の治療方法が提供される。また、1週間に1回貼付の場合、本発明の経皮吸収製剤は、好ましくは抗認知症治療薬物を２１ mg～７０ mg／週で投与する。
　また、上記生体としては、例えば、ウサギ、イヌまたはヒト等が挙げられるが、好ましくはヒトである。 
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
　実施例１
　薬物含有層の調製
　塩酸ドネペジル、オイドラギット（登録商標）Ｅ 100、クエン酸トリエチル、グリセリン、およびSML(ソルビタンモノラウレート）を上記処方の割合で用意し、これらを適量のトルエン中で混合、撹拌した。得られた混合液に、SIS（スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、Kraton （登録商標）D1111K、Kraton社製)を下記の処方の割合で加え、膏体溶液を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記膏体溶液を、ポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、７０℃１５分間乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の量は１００ｇ／ｍ２となるように調整した。
　次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層(Scotchpak（商標）9732、3M製)をラミネートした。その後、薬物含有層からライナーを剥離し、積層体を得た。
　固定手段の設置
　Duro-Tak（商標） 87-2287（National Starch & Chemical製)をポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、８０℃１５分間乾燥させ、粘着層を得た。乾燥後の粘着層の質量は、１００ｇ／ｍ２とした。次に、ライナーと反対側の粘着層の片面にカバー層（ポリエステル製織布）をラミネートし、固定手段を得た。
　次に、固定手段の粘着層上のライナーを剥離し、予め裁断しておいた積層体の支持体層と、固定手段の粘着層とを貼り合わせた。次に、粘着層および薬物含有層により形成される面に、ポリエチレンテレフタレート製ライナーを貼り合わせ、皮膚接触面を整え、裁断を行い、図１と同様の構成の経皮吸収製剤を得た。
　比較例１ 
　ＷＯ２００７／１２９４２７号公報に記載に準じて、以下の通り、粘着層、微孔性中間膜、および薬物含有層を有するリザーバー型経皮吸収製剤を調製した。
　薬物含有層の調製 
　SISに代えて、アクリル系高分子化合物(Duro-Tak（登録商標） 387-2516、National Starch & Chemical社製)を用いる以外、実施例１と同様にして、薬物含有層を調製した。 
　粘着層および経皮吸収製剤の調製 
　クエン酸トリエチル １２g、ソルビタンモノラウレート ６gおよびアクリル系高分子化合物(Duro-Tak（登録商標）387-2516、National Starch & Chemical社製）２３９．９ｇ（固形分４２．５％）を混合撹拌した。得られた膏体溶液を、その厚さが乾燥後５０μｍとなるようにポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗布した。次に、ライナー上の膏体溶液を７０℃１０分間乾燥させて、所望の厚さの粘着層を形成した。この粘着層上に微孔性ポリプロピレン膜(Celgard（登録商標）2400、Celgard Inc.製)をラミネートした。 次に、上記薬物含有層のライナーを剥離し、それを微孔性ポリプロピレン膜の粘着層と反対側の片面にラミネートし、ＷＯ２００７／１２９４２７号公報に記載される構成と同様の経皮吸収製剤を得た。
　試験例１ 
　in vitro ヒト皮膚透過試験 
　ヒト皮膚の角質層側に実施例1または比較例１の経皮吸収製剤（適用面積４．５ｃｍ２）を貼付し、皮膚表面が約３２℃となるように温水を循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）にセットした。レシーバー液としてはリン酸緩衝生理食塩液(ｐＨ　７．４)を使用し、レシーバー液のサンプリングは、２．５ｍＬ/ｈｒの速さで４時間毎に１６８時間まで行った。サンプリング溶液は、ＨＰＬＣにより薬物量を測定した。そして、４時間あたりの透過速度を算出し、単位面積あたりのフラックス（ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の平均値を決定した。
　ヒト皮膚透過試験の結果、フラックス（ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の平均値＋標準誤差（ｎ＝４）の推移は図２に示される通りであった。
　また、皮膚透過量(mg/cm2)および最大フラックスJmax(mg/hr/cm2)については、以下の通りであった。 
　実施例１は、比較例１よりも、皮膚透過量および最大フラックスのいずれも高かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　試験例２ 
　背部を剃毛したウサギ(オス、１０週齢、ｎ＝６)に実施例１または比較例１の経皮吸収製剤３５ｃｍ２を1枚貼付し、１６８時間後に剥離した。経皮吸収製剤を貼付後、２、４、８、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１７０、１７２、１７４、および１７６時間の時点で採血を行った。得られたドネペジルの血漿中濃度をLC/MS/MSにより測定した。
　ドネペジルの血漿中濃度の平均値＋標準偏差の推移は図３に示される通りであった。
　また、最高血中濃度Cmax (ng/mL)および1週間のAUC0-１６８ (ng・hr/mL)は、以下の通りであった。実施例１は、比較例１と比較して、Cmax (ng/mL)は４．９７倍であり、ＡＵＣは３．２９倍であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003

Claims (16)

  1. 　抗認知症治療薬物、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール、多価カルボン酸エステル、およびスチレン系高分子化合物を含んでなる薬物含有層を含んでなる、抗認知症薬物の経皮吸収製剤。
  2. 　ヒトに対して1週間に1回貼付するための、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  3. 　２１ｍｇ～７０ｍg／週の抗認知症治療薬物を経皮投与するための、請求項２に記載の経皮吸収製剤。
  4. 　前記抗認知症薬物が塩基性薬物またはその塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  5. 　前記抗認知症薬物が、塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  6. 　前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成される共重合体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  7. 　前記アミノ基を有する高分子化合物が、（メタ）アクリル酸アクリル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノエチルコポリマーである、請求項１～６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  8. 　前記多価カルボン酸エステルが２～６価カルボン酸エステルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  9. 　前記多価カルボン酸エステルが、セバシン酸エステルまたはクエン酸エステルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  10. 　前記多価アルコールが、糖アルコールまたはグリコールである、請求項１～９のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  11. 　前記多価アルコールが、グリセリンまたはグリコールである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  12. 　前記多価アルコール脂肪酸エステルが、糖アルコール脂肪酸エステルまたはグリコール脂肪酸エステルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  13. 　前記多価アルコール脂肪酸エステルが糖アルコール脂肪酸エステルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  14. 　前記スチレン系高分子化合物が、スチレンと、炭素原子２～８個の重合可能なアルケンとの共重合体である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  15. 　前記スチレン系高分子化合物が、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブチレン－スチレンブロック共重合体またはスチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  16. 　皮膚側から順に、前記薬物含有層および支持体層を含んでなる積層体と、
    　該積層体を皮膚上に固定しうる固定手段と
    　を含んでなる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012043801A1 (ja) * 2010-09-30 2012-04-05 積水メディカル株式会社 貼付剤
WO2015087927A1 (ja) 2013-12-12 2015-06-18 久光製薬株式会社 カバー材付き貼付剤及びカバー材付き貼付剤キット
JP2019522024A (ja) * 2016-07-27 2019-08-08 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 経口送達と生物学的に同等である薬物動態を有する経皮送達システム
EP3656383A4 (en) * 2017-07-19 2021-05-19 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. RIVASTIGMIN-CONTAINING PERCUTICAL ABSORPTION PREPARATION

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014239687B2 (en) * 2013-03-15 2018-04-05 Nal Pharmaceutical Group Limited Transdermal drug delivery system containing rivastigmine
MY181540A (en) * 2014-12-18 2020-12-28 Icure Pharm Inc Transdermal composition containing donepezil as active ingredient
KR20180112768A (ko) * 2015-12-10 2018-10-12 케이엠 트랜스덤 엘티디 경피 흡수 제제
CN109922796B (zh) 2016-06-23 2023-04-07 考里安有限责任公司 具有亲水和疏水域的粘合剂基质和治疗剂
RU2764764C2 (ru) 2016-07-27 2022-01-21 Кориум Интернэшнл, Инк. Трансдермальные системы доставки мемантина
EP3490541A2 (en) 2016-07-27 2019-06-05 Corium International, Inc. Transdermal formulation and delivery method of low solubility or unstable unionized neutral drugs byin situ
WO2019126531A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
CN117500923A (zh) 2021-04-07 2024-02-02 巴特尔纪念研究院 用于鉴定和使用非病毒载体的快速设计、构建、测试和学习技术

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04117323A (ja) 1990-09-04 1992-04-17 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤
JPH10182439A (ja) 1996-12-20 1998-07-07 Roehm Gmbh 皮膚もしくは経皮の治療系のための付着−及び接合剤
JPH11315016A (ja) 1998-03-03 1999-11-16 Eisai Co Ltd 抗痴呆薬を含有した経皮適用製剤又は坐剤
WO2002038139A1 (fr) 2000-11-07 2002-05-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation pharmaceutique du type a absorption percutanee
WO2003032960A1 (fr) 2001-10-17 2003-04-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparations pour absorption percutanee
JP2004083523A (ja) * 2002-08-28 2004-03-18 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 貼付剤
WO2007129427A1 (ja) 2006-05-08 2007-11-15 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
WO2007129712A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. ドネペジル経皮吸収型製剤
WO2009145269A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 経皮吸収製剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6648893B2 (en) * 2000-10-27 2003-11-18 Blackstone Medical, Inc. Facet fixation devices
US20060260255A1 (en) * 2003-09-11 2006-11-23 Ganpule Ashok A Multi-layered tile or block
US20120283670A1 (en) * 2009-12-16 2012-11-08 Takeshi Ito Percutaneous absorption preparation comprising anti-dementia drug
US20120282303A1 (en) * 2009-12-16 2012-11-08 Takeshi Ito Percutaneous absorption preparation comprising anti-dementia drug

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04117323A (ja) 1990-09-04 1992-04-17 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤
JPH10182439A (ja) 1996-12-20 1998-07-07 Roehm Gmbh 皮膚もしくは経皮の治療系のための付着−及び接合剤
JPH11315016A (ja) 1998-03-03 1999-11-16 Eisai Co Ltd 抗痴呆薬を含有した経皮適用製剤又は坐剤
WO2002038139A1 (fr) 2000-11-07 2002-05-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation pharmaceutique du type a absorption percutanee
WO2003032960A1 (fr) 2001-10-17 2003-04-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparations pour absorption percutanee
JP2004083523A (ja) * 2002-08-28 2004-03-18 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 貼付剤
WO2007129427A1 (ja) 2006-05-08 2007-11-15 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
WO2007129712A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. ドネペジル経皮吸収型製剤
WO2009145269A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 経皮吸収製剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2514415A4

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012043801A1 (ja) * 2010-09-30 2012-04-05 積水メディカル株式会社 貼付剤
WO2015087927A1 (ja) 2013-12-12 2015-06-18 久光製薬株式会社 カバー材付き貼付剤及びカバー材付き貼付剤キット
KR20160096155A (ko) 2013-12-12 2016-08-12 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 커버재가 부착된 첩부제 및 커버재가 부착된 첩부제 키트
JPWO2015087927A1 (ja) * 2013-12-12 2017-03-16 久光製薬株式会社 カバー材付き貼付剤及びカバー材付き貼付剤キット
JP2019522024A (ja) * 2016-07-27 2019-08-08 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 経口送達と生物学的に同等である薬物動態を有する経皮送達システム
EP3656383A4 (en) * 2017-07-19 2021-05-19 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. RIVASTIGMIN-CONTAINING PERCUTICAL ABSORPTION PREPARATION

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