CN117815210A - 利培酮透皮施用系统及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种利培酮透皮施用系统。更具体地，本发明涉及一种以治疗有效量的血药浓度在24小时至14天内持续递送利培酮或其药学上可接受的盐的透皮施用系统及其制备方法和用途。

Description

利培酮透皮施用系统及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种利培酮透皮施用系统。更具体地，本发明涉及一种以治疗有效量的血药浓度在24小时至14天内持续递送利培酮或其药学上可接受的盐的透皮施用系统及其制备方法和用途。

背景技术

透皮施用途径是一种优于口服施用途径的施用途径，其通过不断地向全身血液系统递送药物，使血液中的药物浓度维持在恒定的水平。透皮施用途径不仅减少了血液中的药物浓度在峰谷之间的波动，还避免了首过效应。此外，由于透皮施用途径避免了药物和辅料与胃肠系统的直接接触，从而显著地减少了或消除了恶心、呕吐等常与口服施用途径伴随的副作用。透皮施用途径的另一个优点就是它不受饮食的影响。必要时通过从皮肤上取下透皮贴片就可以很容易地终止施用。而且，透皮贴片通过减少施用频率提高了患者的依从性。换句话说，患者很容易忘记服用片剂或胶囊，但可以不会忘记施用透皮贴剂。这对于老年患者和儿科患者显得尤其重要。例如，如果贴片设计为24小时佩戴贴片，患者很容易记住每天早上8点更换贴片。例如，如果贴片设计为可佩戴3.5天的贴片，则患者可以轻松记住每周一早上8点和每周四晚上8点更换贴片。例如，如果贴片设计为7天佩戴贴片，则患者很容易记住每周一早上8点更换贴片。透皮贴剂也显而易见地优于注射剂，因为施用透皮贴剂是无疼痛的，而施用注射剂是疼痛的。此外，某些注射药物只能在医院使用。

透皮施用途径常见的剂型包括透皮施用贴剂制剂。目前常见的透皮施用贴剂制剂包括但不限于药物储库类型贴剂和基质类型贴剂等。药物储库类型贴剂制剂是将药物包含在具有药物可渗透基底表面的储库中的贴剂制剂，基质类型贴剂制剂是将药物溶解或分散在聚合物基质层中的贴剂制剂。两种类型的设计通常还包括背衬层和在使用前去除的离型膜层。此外，贴剂通常还包含渗透促进剂和粘合剂层。

近年来，透皮施用的优势使许多药物能够通过透皮途径有效施用。这些进步包括开发了许多增加皮肤渗透性和促进透皮施用的物理方法，例如。使用离子电渗疗法、电穿孔、超声波或微针。然而，可以通过皮肤有效和安全地持续施用7天或更长时间而不会产生皮肤粘连、皮肤刺激或致敏的药物仍然有限。

本发明涉及利培酮，其通式是3-[2-[4-{6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。该药物的制备方法和药理活性描述于美国专利号4,804,663(对应于EP-0,196,132(1984)中)。

目前该药作为抗精神分裂症药物被广泛应用于临床。利培酮治疗或预防精神分裂症、躁狂症和痴呆症。利培酮是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，它与5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺能的D2受体有很高的亲和力，也能与α1-肾上腺素能受体结合，与H1组胺能受体和α-2肾上腺素能受体的亲和力较低，但不能与胆碱能受体结合。此外，利培酮治疗或预防精神分裂症的阳性或阴性症状。利培酮治疗或预防精神分裂症的阳性或阴性症状包括精神分裂症的阳性和阴性症状包括幻觉、妄想和情绪退缩和情感迟钝等。同时它与传统的典型抗精神病药相比，具有相对较少的锥体副作用(寒冷、僵硬等)的特点。因此利培酮被认为是一种非常有效的抗精神分裂症药物，可以极大地提高患者的生活质量。

利培酮以片剂、细颗粒剂、液体制剂的口服施用方式向患者施用。然而，口服施用具有一些缺点，例如药物吸收后在肝脏中对首过效应敏感，以及施用后观察到暂时和不需要的高血药浓度。此外，在口服施用中，已经报道了很多副作用，例如胃肠道疾病、呕吐感和食欲不振。此外，在精神分裂症患者中，据信实际上约75％的患者难以定期服用口服制剂。因此，为了解决其在口服施用中的这些问题，并制备患者可以容易且安全持久地服用的制剂，施用透皮贴片制剂的方法，其可以解决口服施用方法中的上述各种问题，并且具有降低施用频率，提高依从性、容易施用或停用等优点。因此，透皮施用贴剂被期待为有用的施用方法。

在实践中，为了生产抗精神病作用或减轻与神经退行性疾病相关的行为障碍，利培酮通常以片剂、口服溶液或肌肉注射溶液的方式施用。出于多种原因，期望利培酮以非侵入方式施用，特别地，其以透皮贴剂方式施用，可以控制药物的释放速率。

利培酮是一种治疗指数相对较窄的高效药物。他可能对过量服用产生不良副作用，最明显的是锥体外综合征(EPS)和较小程度的低血压(由于外周α-肾上腺素能活性)。为了在患者中产生抗精神病作用，利培酮的每日总剂量范围为约2至约8mg；为了减轻与神经退行性疾病相关的行为障碍，每日总剂量通常较少，通常在约0.5至约2mg的范围内。对于个体间差异和另外的药物治疗，为了得到有效剂量，需要对患者进行剂量滴定。

利培酮代谢为9-羟基利培酮，其药理学特性和效力与母体药物利培酮相当，但消除半衰期更长。利培酮比其代谢物9-羟基利培酮更快地分布到脑组织中消除。

在利培酮的代谢中，异喹啉型遗传多态性起着独特的作用。根据代谢率，人类可以被归类为低代谢者、中代谢者或强代谢者。所述代谢率被定义为在口服摄入10mg异喹啉后在8小时内异喹啉的尿液回收率与异喹啉的4-羟基异喹啉代谢物的尿回收率的比率。在东方人中，超过99％的人口可以进行表型分析，因为强代谢者和低代谢者相当少见。然而，在高加索人种中，只有大约90％的人口可以被表型为强代谢者或中代谢者。大约10％的人群代谢不良，并且异喹羟化酶含量不足。活性剂(利培酮和9-羟基利培酮)的作用持续时间和血浆峰值水平很大程度上依赖于接受利培酮治疗的人类受试者的异喹啉代谢率。更具体地，当每日总剂量以单剂量施用时，在低代谢者中，可能会达到高瞬时峰值水平的利培酮。这可能会引起不期望的副作用，例如锥体外系综合征(EPS)和低血压(由于肾上腺素能效应)。一般来说，利培酮在血浆和脑组织中的快速分布表明该药物可以更好地定期分次施用，并且最好以连续控制的速率施用以避免过高的峰值水平(和副作用)的可能性，同时保持临床有效的药物水平。如果利培酮可以透皮施用，那么速率控制的透皮施用系统显然会为上述问题提供实用的解决方案。此外，希望该透皮施用系统可以以基本恒定的速率递送药物至少约24小时，同时将未使用和耗尽的系统中的药物量保持在最低限度。鉴于利培酮的药理学特征，从主要依靠皮肤渗透性来控制药物渗透速率的透皮施用系统以连续递送治疗量的利培酮是不可能的。有必要开发一种控制药物渗透速率的透皮施用系统递送药物，其本身控制药物通过皮肤递送的最大速率。

CN 101366705B和US8431152B1描述了将一定剂量的利培酮溶解于有机溶剂制备相应的贴片制剂，没有预期含有以结晶形式分散在基质中的利培酮。CN 101366705B没有公开该贴片可以以治疗有效剂量以恒定速率连续施用3天(72小时)或更长时间，也没有公开含有以结晶形式分散在基质中的利培酮。该专利的实施例4以及图6显示，累计释放速率与利培酮的用量增加没有线性关系。依据该专利发明人陈晓瑾发表的《利培酮经皮给药系统的研究》的论文，油酸不是利培酮贴片最优选的渗透促进剂(参见第29页最后一行)，月桂氮酮、十二醇和丙二醇是首选的渗透促进剂，然而，月桂氮酮具有可疑的药理活性或其安全性存在疑问。十二醇是一种皮肤刺激物。丙二醇是用来溶解利培酮的溶剂。

因此，迫切需要一种利培酮或其药学上可接受的盐的透皮施用系统，其以治疗有效量的血药浓度在24小时至14天内持续递送，从而提高患者的用药依从性并为精神分裂症患者提供长期有效治疗。

发明内容

本发明发现当施用包含利培酮的透皮施用系统时，以速率受控方式向患者持续释放药物是很难实现的，更不用说在24小时至14天内以基本恒定的速率持续递送利培酮至患者体内以维持其体内治疗有效剂量的血液浓度。

本发明现已意外发现乳酸月桂酯和长链脂肪醇都是利培酮有效的皮肤渗透促进剂。它们没有药理学活性，对皮肤无刺激性。本发明还出乎意料地发现不使用溶剂溶解的微晶利培酮可以恒定率提供长期持续的透皮递送。在将透皮施用系统包含利培酮晶型A和皮肤渗透促进剂(优选乳酸月桂酯,长链脂肪醇如油醇)组合时具有很好的稳定性，并且可以在3天、7天、10天和14天的持续时间段内以恒定速率受控方式连续递送药物，在施用后第3-7天内利培酮的透皮量维持在最大透皮量65％以上。该系统持续将利培酮供应到皮肤上，皮肤渗透促进剂使药物能够以治疗有效剂量渗透皮肤进入血液循环系统。

本发明还发现，通过控制皮肤渗透促进剂和利培酮晶型A的用量，可以提高皮肤通量，有益于实现上述技术效果。

本发明还发现，在本发明利培酮施用系统的基质层中包含未溶解的利培酮晶型A，可以提高皮肤通量，有益于实现上述技术效果。本发明还发现，通过调整相对于基质层的总重量、压敏粘合剂和内聚促进剂的量来提高透皮施用系统的粘性，使其皮肤耐受性好。

渗透促进剂加快了透皮施用系统的药物释放，起到与缓释目的相反的作用。发明还发现了特定的基质组合能够获得以结晶态和非结晶态同时存在的利培酮透皮施用系统，有利于利培酮以恒定速率的持续递送。

因此，本发明的目的是提供一种基质型利培酮透皮施用系统，其可以以治疗有效量的血药浓度在24小时至14天内以恒定速率持续递送利培酮或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供一种储库型利培酮透皮施用系统，其可以以治疗有效量的血药浓度在24小时至14天内持续递送利培酮或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供一种制备基质型利培酮透皮施用系统的方法，所述利培酮透皮施用系统可以以治疗有效量的血药浓度在24小时至14天内持续递送利培酮或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供一种治疗有效量的利培酮透皮施用系统在制备治疗或预防精神分裂症、躁狂症和痴呆症的药物中的用途，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的稳定的利培酮透皮施用系统。

本发明的另一个目的是提供一种治疗有效量的利培酮透皮施用系统在制备治疗或预防精神分裂症的阳性和阴性症状的药物中的用途，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的稳定的利培酮透皮施用系统。

本发明的另一个目的是提供一种治疗有效量的稳定的利培酮透皮施用系统在制备治疗或预防精神分裂症的幻觉、妄想和情绪退缩和情感迟钝症状的药物中的用途，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的稳定的利培酮透皮施用系统。

本发明的另一个目的是提供一种治疗或预防精神分裂症、躁狂症和痴呆症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的稳定的利培酮透皮施用系统。

本发明的另一个目的是提供一种治疗或预防精神分裂症的阳性和阴性症状的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的稳定的利培酮透皮施用系统。

本发明的另一个目的是提供一种治疗或预防精神分裂症的幻觉、妄想和情绪退缩和情感迟钝症状的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的稳定的利培酮透皮施用系统。

附图说明

图1示出了本发明所述的三层基质类型透皮施用系统中的背衬层、基质层和离型层的示意图。

图2示出了本发明所述的四层基质类型透皮施用系统中的背衬层、基质层、皮肤接触粘合剂层和离型层的示意图。

图3示出了本发明所述的五层基质类型透皮施用系统中的背衬层、基质层、半透膜或机织织物层、皮肤接触粘合剂层和离型层的示意图。

图4A-4F示出了使用了重叠胶膜的基质类型透皮施用系统的示意图。

图5示出了比较例1至比较例6的皮肤通量试验结果。

图6示出了实施例1至实施例3的皮肤通量试验结果。

图7示出了实施例4的皮肤通量试验结果。

图8示出了利培酮晶型A的XRPD光谱。

图9示出了利培酮透皮贴晶型制剂的XRPD光谱。

图10示出了实施例5和实施例8的皮肤通量试验结果。

图11示出了实施例9和实施例12的皮肤通量试验结果。

图12示出了实施例26至实施例33和比较例7的皮肤通量试验结果。

图13示出了使用了重叠胶膜的基质类型透皮施用系统的示意图，其中的分离层和药物基质层/皮肤粘合层被切割成小块。

图14示出了分离层和药物基质层没有被切分成小块的示意图。

图15示出了分离层和药物基质层被分成4个12.5cm²小块的示意图；其中每个小块之间有一个连接点，交叉的黑色线条为切开的分离层和药物基质层。

图16示出了分离层和药物基质层被分成4个12.5cm²小块的示意图；其中每个小块之间有二个连接点，交叉的黑色线条为切开的分离层和药物基质层。

图17示出了分离层和药物基质层被分成4个12.5cm²小块的示意图；其中每个小块之间无连接点，交叉的黑色线条为切开的分离层和药物基质层。

图18示出了图17的无连接点的小块，在内贴片(分离层和基质层)向前转移时，内贴片的4个部分相互分离并且排列没有秩序。

图19示出了图16所示含有两个连接点的小块，在内贴片(分离层和基质层)向前转移时，内贴片的4个小块有秩序地连接在一起。

图20示出了实施例42至实施例45的皮肤通量试验结果。

具体实施方案

一方面，本发明提供一种利培酮透皮施用系统，其包括：

1)背衬层；

2)基质层，其包含以结晶态和非结晶态分散在基质层中的利培酮、皮肤渗透促进剂和压敏粘合剂；和

3)离型层。

在一些实施方案中，利培酮透皮施用系统中所述利培酮晶型是晶型A，优选微粉化的利培酮晶型A。

在一些实施方案中，皮肤渗透促进剂选自C₁至C₃₀脂肪酸、脂肪酯、脂肪醇或中的一种或多种；

优选地，脂肪酸选自C₁₂-C₂₂不饱和脂肪酸，更优选油酸；

优选地，所述脂肪酯选自C₁至C₃₀脂肪酸与C₁至C₃₀醇结合产生的酯，更优选乳酸月桂酯；

优选地，所述脂肪醇选自C₁₃-C₃₀烯基醇，更优选油醇。

在一些实施方案中，在利培酮透皮施用系统中相对于基质层的总重量，所述基质层包含以下组分：

1)所述利培酮总用量为9.5-15％，优选9.5-15％或10-12％；

2)皮肤渗透促进剂的用量为1％至50％，优选2至30％、8.5-30％、8.5-25％、8.5-15％；更优选C₁至C₃₀脂肪酸的用量为8.5-15％、脂肪酯的用量为1-10％、脂肪醇的用量为1-15％；最优选油酸的用量为8.5-15％、乳酸月桂酯的用量为1-10％、1-6％或3-5％，C₁₃-C₃₀烯基醇的用量为1-15％、5-15％或8-15％；

3)压敏粘合剂的用量为50-82％，优选50-80％或55-80％；

基质层中各组分用量共100％。

在一些实施方案中，利培酮透皮施用系统中相对于基质层的总重量，所述基质层由以下组分组成：

1)所述利培酮总用量为9.5-15％，优选9.5-15％或10-12％；

2)皮肤渗透促进剂的用量为1％至50％，优选2至30％、8.5-30％、8.5-25％、8.5-15％；更优选C₁至C₃₀脂肪酸的用量为8.5-15％、脂肪酯的用量为1-10％、脂肪醇的用量为1-15％；最优选油酸的用量为8.5-15％、乳酸月桂酯的用量为1-10％、1-6％或3-5％，C₁₃-C₃₀烯基醇的用量为1-15％、5-15％或8-15％；

3)压敏粘合剂的用量为50-82％，优选50-80％或55-80％；

4)抗氧化剂的用量为0％-1％，优选0.05％-0.5％或0.1％-0.3％；

5)内聚促进剂的用量为0-30％，优选1-5％；

6)增粘剂的用量为0-40％；

7)增塑剂的用量为0-40％；

8)额外的渗透促进剂0-10％；

基质层中各组分用量共100％。

所述额外的渗透促进剂是指不同于2)的另外一种渗透促进剂。

在一些实施方案中，压敏粘合剂选自丙烯酸粘合剂、有机硅粘合剂、丙烯酸-有机硅共聚物粘合剂、聚丁烯粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-丁烯共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物中的一种或多种。

在一些实施方案中，内聚促进剂其选自交联聚维酮、Eudragit E、Eudragit EPO、Eudragit S、Eudragit R.Plastoid B及其混合物。在一些实施方案中，内聚促进剂为聚维酮K90、Eudragit EPO、聚维酮K90和Eudragit EPO、交联聚维酮CL-M和Eudragit EPO、聚维酮K90和交联聚维酮CL-M和Eudragit EPO、聚维酮K90和Plastoid B、交联聚维酮CL-M和Plastoid B、聚维酮K90和交联聚维酮CL-M的组合，优选的组合是聚维酮K90和EudragitEPO。

在一些实施方案中，抗氧化剂选自生育酚、生育酚乙酸酯、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸丙酯、硫代甘油、硫代硫酸钠、二氧化钠、甲醛合次硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯(BHT)；优选α-生育酚(即维生素E)，或α-生育酚和二丁基羟基甲苯(BHT)的组合。在一些实施方案中，进一步的作为协同抗氧化剂的螯合剂选自柠檬酸、酒石酸、依地酸钙二钠、依地酸二钠和EDTA。

在一些实施方案中，增粘剂选自聚丁烯、萜烯及其混合物。

在一些实施方案中，增塑剂选自矿物油、硅油、柠檬酸三乙酯及其混合物。

在一些实施方案中，利培酮透皮施用系统中所述基质层用量为30g/m²至700g/m²。在一些实施方案中基质层用量为30GSM至700GSM、50GSM至700GSM、30GSM至100GSM、40GSM至150GSM、75GSM至150GSM、150GSM至300GSM、或350GSM至700GSM。具体的基质层用量选自30GSM、50GSM、55GSM、75GSM、100GSM、125GSM、150GSM、175GSM或200GSM。

在一些实施方案中，在利培酮透皮施用系统的制备过程中，利培酮以微粉化利培酮晶型A方式加入，优选微粉化利培酮的粒径小于等于20μm，。在一些实施方案中，90％或更多的粒子的平均直径为20μm或更小，更优选为0.5nm到20μm，并且特别优选是0.5nm到15μm。

在一些实施方案中，利培酮透皮施用系统的基质层在制备中还使用了增溶剂或溶剂。增溶剂或溶剂具有具有降低粘性的作用(即降粘剂)。增溶剂或溶剂选自C₁至C₆烷基醇、正庚烷、乙酸乙酯、甲苯及其混合物，优选乙醇、异丙醇、正庚烷或乙酸乙酯。

在一些实施方案中，在基质层上上增加了皮肤接触粘合层(图2)。所述利培酮透皮施用系统，其包括：

1)背衬层；

2)基质层，其包含以结晶态和非结晶态分散在基质层中的利培酮、皮肤渗透促进剂和压敏粘合剂；

3)皮肤接触粘合剂层；和

4)离型层。

在一些实施方案中，药物基质储层与皮肤接触粘附层之间增加了速率控制膜层(图3中的薄膜或机织物)，所述利培酮透皮施用系统，包括：

1)背衬层；

2)基质层，其包含以结晶态和非结晶态分散在基质层中的利培酮、皮肤渗透促进剂和压敏粘合剂；

3)半透膜或机织织物层；

4)皮肤接触粘合剂层；和

5)离型层。

在一些实施方案中，皮肤接触粘合剂层包含压敏粘合剂和任选的利培酮以及任选的其他赋形剂，所述其他赋形剂选自内聚促进剂、抗氧化剂、抗皮肤刺激剂、增粘剂、增塑剂、增溶剂、溶剂和干燥剂中的一种或多种。

在一些实施方案中，利培酮透皮施用系统，包括：

1)背衬层；

2)重叠胶膜层，优选的重叠胶层材料选择硅氧烷、聚异丁烯、或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物中的一种或数种；优选重叠胶膜层的用量为50-110GSM；

3)分离层；

4)基质层，其包含以结晶态和非结晶态分散在基质层中的利培酮、皮肤渗透促进剂和压敏粘合剂；和

5)离型层。

在一些实施方案中，利培酮透皮施用系统的重叠胶膜层包含粘合剂，其中重叠胶膜层粘合剂与药物基质层粘合剂相同或不同。优选地，药物在重叠胶膜层粘合剂的溶解度同药物在基质层粘合剂相同或更少。更优选地，药物在重叠胶膜层粘合剂的溶解度比药物在基质层粘合剂更少。

在一些实施方案中，重叠胶膜可以是一层、二层或多层。优选地，靠近背衬层的第一重叠胶层可以防止远离背衬层的其他重叠胶层向背衬层或背衬层远离皮肤一侧进行迁移。

在一些实施方案中，第一重叠胶膜层的粘合剂选自Duro-Tak 387-2516、Duro-Tak387-2287、Duro-Tak 387-4287、Duro-Tak 87-2051、Duro-Tak 87-2052、Duro-Tak 87-2054、Duro-Tak87-2852或其混合物。在一些实施方案中，第二重叠胶膜层的粘合剂选自聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、二甲基硅氧烷或其混合物。

在一些实施方案中，包含重叠胶膜层的利培酮透皮施用系统，从背衬层到剥离层依次包括：背衬层、一层或多层重叠胶膜层、分离层、基质层、离型层(如图4A)；背衬层、一层或多层重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层和基质层；施用时移除剥离层，与皮肤接触的基质层被一层或多层重叠胶膜层密封于皮肤上。

在一些实施方案中，包含重叠胶膜层的利培酮透皮施用系统中，所述叠胶膜是一层(如图4A，4C和4F)，从背衬层到剥离层依次为：

i.背衬层、重叠胶膜层、分离层、基质层、离型层，并且背衬层、重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层和基质层；优选图4A所述的结构；或者

ii.背衬层、重叠胶膜层、分离层、基质层、皮肤粘合剂层、离型层，并且背衬层、重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层、基质层和皮肤粘合剂层；优选图4C所述的结构；或者

iii.背衬层、重叠胶膜层、分离层、基质层、半渗透膜层、皮肤粘合剂层、离型层；并且背衬层、重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层、基质层、半渗透膜层和皮肤粘合剂层；优选图4F所述的结构。

在一些实施方案中，包含重叠胶膜层的利培酮透皮施用系统中，所述叠胶膜是双层(如图4B，4D，4E和13)；施用时移除剥离层，与皮肤接触的基质层被第二重叠胶膜层密封于皮肤上；其中从背衬层到剥离层依次为：

i.背衬层、第一重叠胶膜层、第二重叠胶膜层、分离层、基质层、离型层，并且背衬层、第一重叠胶膜层、第二重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层和基质层；优选图4B所述的结构；或者

ii.背衬层、第一重叠胶膜层、分离层、基质层、皮肤粘合剂层、离型层，并且背衬层、第一重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层、基质层和皮肤粘合剂层，第二重叠胶膜层填充于第一重叠胶膜层和离型层之间，优选图4D所述的结构；或者

iii.背衬层、第一重叠胶膜层、分离层、基质层、半渗透膜层、皮肤粘合剂层、第二重叠胶膜层、离型层，并且背衬层、第一重叠胶膜层第二重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层、基质层、半渗透膜层和皮肤粘合剂层，第二重叠胶膜层向第一重叠胶膜层延伸并包裹分离层、基质层、半渗透膜层和皮肤粘合剂层；优选图4E所述的结构。

在一些实施方案中，第一重叠胶膜层的用量为25-60GSM；第二重叠胶膜层的用量为25-60GSM。优选的，第一重叠胶膜层的用量为50-60GSM；第二重叠胶膜层的用量为50-60GSM。在一些具体实施方案中，第一重叠胶膜层的用量为25、50、55或60GSM；第二重叠胶膜层的用量为25、50、55或60GSM。

在一些实施方案中，背衬层由高分子弹性薄膜、高分子织物、双向或多向弹性无纺布、可伸缩高分子薄膜、可伸缩机织物、或可伸缩无纺布组成。在一些实施方案中，背衬层选自聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚氨酯，优选KOB051和KOB053。

在一些实施方案中，分离层选自柔性封闭单层或多层聚合物薄膜。分离层的聚合物选自聚烯烃、聚酯、聚乙烯、聚偏二氯乙烯或聚氨酯。优选的，所述分离层进一步包含一层铝膜。

在一些实施方案中，所述分离层包括部分彼此连接的多个小块，所述基质层包括全部连接或部分连接的多个小块。优选地，分离层中彼此连接的多个分离层小块是对称的或非对称的、相同的或不同的。基质层中彼此连接的多个小块选自对称的或非对称的、相同的或不同的。进一步优选地，分离层的部分连接点与基质层的部分的连接点是全部对齐的或部分对齐的。

在一些实施方案中，分离层或基质层中相邻的小块之间具有一个或多个连接点；优选1个、2个、3个、4个或5个连接点，并且每个连接点的长度独立的选自0.5-3mm的范围。

在一些实施方案中，上下重叠的分离层小块与基质层小块具有相同的形状，每个透皮施用系统单元中的小块的数量选自1-10个。

在一些实施方案中，每个小块的面积为1-25cm²，优选1cm²、4cm²、6cm²、8cm²、9cm²、10cm²、12.5cm²、16cm²、25cm²。

在一些实施方案中，基质层重量为30GSM至700GSM、50GSM至700GSM、30GSM至100GSM、40GSM至150GSM、150GSM至300GSM、或350GSM至700GSM。

另一方面，本发明提供一种稳定的基质型利培酮透皮施用系统(如图1)的制备方法，包括以下步骤：

步骤1.将皮肤渗透促进剂和任选的内聚促进剂、抗氧化剂、抗皮肤刺激剂、增粘剂、增塑剂、增溶剂、溶剂和干燥剂混合得到共混物1；

步骤2.将共混物1与压敏粘合剂混合得到共混物2；

步骤3.将微粉化的利培酮晶型A或其药学上可接受的盐添加至来自步骤2的共混物2中，搅拌至利培酮或其药学上可接受的盐均匀悬浮，得到药物湿混合物；

步骤4.将所述药物湿混合物涂覆在离型层上；

步骤5.干燥以去除溶剂和增溶剂，得到离型层/药物基质层层压材料；和

步骤6.将所述离型层/药物基质层层压材料层压到背衬层上形成离型层/药物基质层/背衬层复合膜。

在一些实施方案中，本发明提供一种基质型利培酮透皮施用系统(如图2)的方法，包括以下步骤：

步骤1.按照前述的步骤1至步骤6制备所述离型层/基质层/背衬层复合膜；

步骤2.制备包含压敏粘合剂和任选的利培酮晶型A或其药学上可接受的盐以及任选的其他赋形剂的皮肤接触粘合剂层的溶液或悬浮液，将其涂覆到离型层上并干燥以形成离型层/皮肤接触粘合剂层层压材料；和

步骤3.从所述离型层/基质层/背衬层复合膜中取下离型层，将步骤1所述的离型层/皮肤接触粘合剂层的粘合剂面层层压到基质层上形成离型层/皮肤接触粘合剂层/基质层/背衬层复合膜。

在一些实施方案中，本发明提供一种基质型利培酮透皮施用系统(如图3)的方法，包括以下步骤：

步骤1.按照权利要求前述步骤1至步骤6制备所述离型层/基质层/背衬层复合膜；

步骤2.制备包含压敏粘合剂和任选的利培酮晶型A或其药学上可接受的盐以及任选的其他赋形剂的皮肤接触粘合剂层的溶液或悬浮液，将其涂覆到离型层上并干燥以形成离型层/皮肤接触粘合剂层层压材料，并将粘合剂面层层压到半透膜或机织织物层上；和

步骤3.从所述离型层/基质层/背衬层复合膜中取下离型层，将半透膜或机织织物层侧层压到基质层上形成离型层/皮肤接触粘合剂层/半透膜或机织织物层/基质层/背衬层复合膜。

在一些实施方案中，本发明提供一种利培酮透皮施用系统(如图4A),包括以下步骤：

步骤A：将所述重叠胶膜层粘合剂涂布在离型膜上，干燥后将其复合至背衬层，获得背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体；

步骤B：按照权利要求32所述的步骤1至步骤5制备所述离型层/药物基质层层压材料，将所述离型层/药物基质层层压材料层压到分离层上形成离型层/药物基质层/分离层膜；

步骤C：移除步骤A所述背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体的离型膜，将步骤B所述的离型层/药物基质层/分离层膜的分离层施加到重叠胶膜上；

步骤D：从药物基质层上去除离型膜，在药物基质层和重叠胶膜层上应用超大离型膜；

步骤E：模切最终贴片，使重叠胶膜层在每个方向上超出分离层和药物粘合剂层。

在一些实施方案中，本发明提供一种利培酮透皮施用系统(如图4C)，包括以下步骤：

步骤A：将所述重叠胶膜层粘合剂涂布在离型膜上，干燥后将其复合至背衬层，获得背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体；

步骤B：制备离型层/皮肤接触粘合剂层/药物基质层药物/分离层复合膜；

步骤C：移除步骤A所述分离层/重叠胶膜/离型膜复合体的离型膜，将步骤B所述的形成离型层/皮肤接触粘合剂层/基质层/分离层复合膜的分离层施加到重叠胶膜上；

步骤D：从皮肤接触粘合剂层上去除离型膜，在皮肤接触粘合剂层和重叠胶膜层上应用超大离型膜；

步骤E：模切最终贴片，使重叠胶膜层在每个方向上延伸超出所述分离层、基质层和皮肤粘合剂层；优选形成图4C所述的结构。

在一些实施方案中，本发明提供一种利培酮透皮施用系统(如图4F)，包括以下步骤：

步骤A：将所述重叠胶膜层粘合剂涂布在离型膜上，干燥后将其复合至背衬层，获得背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体；

步骤B：制备所述离型层/皮肤接触粘合剂层/半透膜或机织织物层/药物基质层/分离层复合膜；

步骤C：移除步骤A所述背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体的离型膜，将步骤B所述的离型层/皮肤接触粘合剂层/半透膜或机织织物层/药物基质层/分离层复合膜的分离层施加到重叠胶膜上；

步骤D：从皮肤接触粘合剂层上去除离型膜，在皮肤接触粘合剂层和重叠胶膜层上应用超大离型膜；

步骤E：模切最终贴片，并且背衬层、重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层、基质层、半透膜或机织织物层和皮肤粘合剂层；优选形成图4F所述的结构。

在一些实施方案中，本发明提供一种利培酮透皮施用系统(如图4B、4D、4E)，包括以下步骤：

步骤A：将所述第一重叠胶膜层粘合剂涂布在离型膜上，干燥后将其复合至背衬层，获得背衬层/第一重叠胶膜/离型膜复合膜；将所述第二重叠胶膜层粘合剂涂布在离型膜上，干燥后将其复合至除去离型膜的第一重叠胶膜层，获得背衬层/第一重叠胶膜/第二重叠胶膜/离型膜复合膜。

步骤B：制备离型层/药物基质层/分离层膜(图4B)、离型层/皮肤粘合层/药物基质层/分离层膜(图4D)、或者离型层/皮肤粘合层/半渗透膜机织物层/药物基质层/分离层膜(图4E)；

步骤C：移除步骤A所述背衬层/第一重叠胶膜/第二重叠胶膜/离型膜复合膜的离型膜，将步骤B所述的分离层施加到第二重叠胶膜层上；

步骤D：去除C步骤剩余的离型膜，在远离背衬层的一侧上应用超大离型膜；

步骤E：模切最终贴片，使第二重叠胶膜层在每个方向上超出分离层、药物基质层、和任选的皮肤粘合层及半渗透膜机织物层；优选获得图4B、4D、4E的结构。

在一些实施方案中，将前述B制备的所述复合膜切割成部分连接多个小块后，获得小块的结构(如图13、15-19所示)；在步骤C中所述结构改善了所述步骤B复合膜转移时的排列秩序(如图18-19所示)。

在一些实施方案中，用于制备基质层的药物湿混合物中包含未溶解的利培酮晶型A。

在一些实施方案中，步骤1或步骤B中的溶剂选自C₁至C₆烷基醇、正庚烷、乙酸乙酯、甲苯及其混合物；优选乙醇、异丙醇、正庚烷或乙酸乙酯。

在一些实施方案中，所述利培酮透皮施用系统通过热封袋包装。

另一方面，本发明提供一种治疗有效量的利培酮透皮施用系统在制备用于治疗或预防精神分裂症、躁狂症和痴呆症的药物中的用途。

另一方面，本发明提供一种利培酮透皮施用系统在制备用于治疗或预防精神分裂症的阳性和阴性症状的药物中的用途。在一些实施方案中，所述精神分裂症的阳性和阴性症状包括幻觉、妄想和情绪退缩和情感迟钝。

另一方面，本发明提供一种治疗或预防精神分裂症、躁狂症和痴呆症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的利培酮透皮施用系统。

另一方面，本发明提供一种治疗或预防精神分裂症的阳性和阴性症状的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的利培酮透皮施用系统。在一些实施方案中，其中所述精神分裂症的阳性和阴性症状包括幻觉、妄想和情绪退缩和情感迟钝。

在一些实施方案中，所述利培酮透皮施用系统每1天、每3天、每7天、每10天、每14天施用一次。

在一些实施方案中，所述利培酮透皮施用系统以治疗有效量的血药浓度在24小时至14天内持续递送利培酮或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述利培酮透皮施用系统在24小时至14天内，优选24小时至7天内，以基本恒定的速率持续递送利培酮至患者体内。

在一些实施方案中，施用所述利培酮透皮施用系统后，在24-36小时内出现利培酮最大透皮量，并且在施用后第3-7天内利培酮的透皮量维持在最大透皮量65％以上；优选维持在利培酮最大透皮量的65％-90％；更优选维持在利培酮最大透皮量的75％-85％。

在一些实施方案中，对于24小时至3天佩戴贴片，基质层重量为30GSM(克每平方米)至100GSM。对于7天佩戴贴片，基质层重量为40GSM至150GSM。对于14天佩带贴片，基质层重量为50GSM至700GSM。

定义

如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与受试者(例如人类受试者)接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的益处/风险比，并且对于它们的预期用途有效的那些盐。

本发明所述的“药学上可接受的盐”包括无机酸加成盐和有机酸加成盐，其可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，也可以通过将游离碱形式的纯化化合物(例如利培酮)与合适的有机酸或无机酸单独反应并分离由此形成的盐来制备。无机酸加成盐的实例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、亚磷酸盐、硼酸盐等。有机酸加成盐的实例包括饱和的或不饱和的C₁至C₃₀脂肪酸盐，包括但不限于一元羧酸盐或二元羧酸盐。非限制性实例包括甲酸盐、乙醛酸盐、草酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、丙烯酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、丙酸盐、3-羟基丙酸盐、乳酸盐、甘油酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酰乙酸盐、巴豆酸盐、乙酰乙酸盐、2-氧代丁酸盐、甲基丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、DL-酒石酸盐、内消旋酒石酸盐、二羟基酒石酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、羟基丁酸盐、乙酰丙酸盐、山梨酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、酮戊二酸盐、戊二酸盐、琥珀酸盐、甲基琥珀酸盐、戊酸盐、异戊酸盐、新戊酸盐、顺式乌头酸盐、反式乌头酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、己二酸盐、己酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、龙胆酸盐、原儿茶酸盐、没食子酸盐、环己烷羧酸盐、庚二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、间苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯乙酸盐、甲苯甲酸盐、邻甲苯甲酸酸盐、间甲苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐油酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸萘甲酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、尿黑酸盐、辛二酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、异硬脂酸盐，油酸盐，反油酸盐、刚多酸盐、芥酸盐、神经酸盐、和西门酸盐、十六碳三烯酸盐、亚油酸盐、α-亚麻酸盐、γ-亚麻酸盐、金盏花酸盐、硬脂酸盐、米德酸盐、二十碳二烯酸盐、二十碳三烯酸盐、二高-γ-亚麻酸盐、花生四烯酸酸盐，二十二碳二烯酸盐等及其组合。

如本文所使用，术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。

如本文所使用，术语“约”指所指示的数字的正负10％。例如，“约10％”可以表示9％至11％的范围，并且“约1”可以表示0.9-1.1。

如本文所使用，术语“任选”、“任选的”或“任选地”包括选择或不选择两种。例如“任选的利培酮晶型A”是指使用培酮晶型A和不使用利培酮晶型A两种情形；“任选的其他赋形剂”是指使用其他赋形剂和不其他赋形剂两种情形。

如本文所用，术语“治疗”是指试图改变所治疗个体的自然进程的临床干预，并且可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、预防转移、降低疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态，以及缓解或改善预后。

如本文所使用，术语“利培酮晶型A”被描述在WO0212200A1中，其XRPD光谱图具有14.2±0.2°,21.3±0.2°的2θ值特征峰，并进一步具有10.6±0.2°,11.4±0.2°,16.4±0.2°,18.9±0.2°,19.9±0.2°,22.5±0.2°,23.3±0.2°,25.4±0.2°,27.6±0.2°,29.0±0.2°的2θ值。本发明使用的利培酮晶型A具有如图8所述的XRPD光谱图。

如本文所使用，术语“微粉化”是指粒径为20μm或更小的粒子。在一些实施方案中，90％或更多的粒子的平均直径为20μm或更小，更优选为0.5nm到20μm，并且特别优选是0.5nm到15μm。

如本文所使用，术语“背衬层”(在图1、图2、图3中)和分离层(图4A-4F中)用作透皮贴剂的上表面并作为主要结构元件为贴剂提供柔韧性。优选地，背衬层对于透皮施用的药物组合物基本上是不可渗透的。背衬层优选由柔性弹性材料的片材或薄膜制成。背衬层优选是不透气的。用于本发明贴剂的背衬层优选由柔性的、生物相容的材料制成，其模仿皮肤的弹性特性并在运动过程中贴合皮肤。非封闭性背衬层允许该区域呼吸(即促进皮肤表面的水蒸气传输)，而封闭性背衬层则减少空气/蒸汽的渗透。优选地，基质类型透皮施用系统(图1-4)的背衬层是封闭的。优选地，背衬层包含合成聚合物，例如聚烯烃、聚酯、聚乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯醋酸乙烯酯和聚氨酯。优选地，背衬层的厚度为约0.5密耳(mil)至约5密耳；更优选地，背衬层的厚度为约1密耳至约3密耳。优选地，氧气的传输速率为约2cc/m/24hr至约100cc/m/24hr，更优选地，氧气的传输速率为约70g/m/24hr至约90g/m/24hr。优选地，MVTR为约0.1g/m/24hr至约50g/m/24hr，更优选地，MVTR为约0.3g/m/24hr至约30g/m/24hr。在优选的实施方案中，背衬层是约2.0密耳厚的闭塞聚酯膜层(可商购获得，例如Scotchpak 9733，Scotchpak 9735和Scotchpak 9723,3M Drug DeliverySystems，St.Paul Minn.)。Scotchpak 9733由聚酯和中密度聚乙烯/乙烯醋酸乙烯酯热封层组成，层压板是半透明的、贴合的、封闭的和可热封的。其可用于图1-3、图4A-4F所示的基质类型透皮施用系统。更优选地，背衬层包含在聚合物膜层之间包含铝箔层的层压材料，例如Scotchpak 9738和Scotchpak 1109。当贴片贴在皮肤上时，铝层可防止光与光敏利培酮接触。

如本文所使用，术语“分离层”，可用作分离图4A-4F中贴片的重叠胶膜层与含药基质层。分离层优选为无纺聚酯层。具体的分离层可以选择Scotchpak1109,Scotchpak 9738,Scotchpak 9733和Scotchpak 9754。

如本文所使用，术语“复合膜”是指具有多层结构的复合体。例如在本文中“离型层/药物基质层/背衬层复合膜”、“背衬层/第一重叠胶膜/第二重叠胶膜/离型膜复合膜”都具备多层复合结构。除非用特殊说明，本文中使用“/”划分复合膜中的不同层。

如本文所使用，术语“基质层”包含以结晶态和非结晶态分散在基质层中的利培酮、皮肤渗透促进剂和压敏粘合剂和任选的其它赋形剂。

此外，基质层还可以包含一种或多种药学上可接受的其它赋形剂。其他赋形剂的非限制性实例包括但不限于内聚促进剂、抗氧化剂、抗皮肤刺激剂、增粘剂、和增塑剂等。

抗氧化剂的非限制性实例包括生育酚、生育酚乙酸酯、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸丙酯、硫代甘油、硫代硫酸钠、二氧化钠、甲醛合次硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯(BHT)、作为协同抗氧化剂的螯合剂包括柠檬酸、酒石酸、依地酸钙二钠、依地酸二钠和EDTA。优选地，抗氧化剂是α-生育酚(即维生素E)，或α-生育酚和二丁基羟基甲苯(BHT)的组合。

压敏粘合剂包括但不限于丙烯酸粘合剂、有机硅粘合剂、丙烯酸-有机硅共聚物粘合剂、聚丁烯粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-丁烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物，或两种或更多种粘合剂的组合。丙烯酸粘合剂的实例是Henkel Corporation(新泽西州布里奇沃特)的387-2516、/>k 387-4280、/>387-2287、387-2510、/>87-2196、/>387-2051、/>387-2052、/>387-2054、/>87-2194、/>87-235A、87-900A、/>87-9301、/>87-4098、GEFVA/>788、GEFVA/>9073、/>387-2353、/>87-2074、/>87-2852、/>87-2054、/>-73/>80-1196、/>87-2070、87-2979、/>87-2888和/>87-2296。Dupont(Midland,MI)的有机硅/>7-4401、BIO-/>7-4402、/>7-4501、7-4502、/>7-4601、/>7-4602、SRS7-4502、SRS7-4501、SRS7-4502、SRS7-4602、/>7-4101、/>7-4102、/>7-4103、7-4201、/>7-4202、/>7-4203、/>7-4301、7-4302、/>7-4302、/> 7-6101、/>7-6102、7-6201、/>7-6301、/>7-6302。聚丁烯粘合剂的实例是两种或多种低分子量聚异丁烯(来自巴斯夫的Oppanol B10、Oppanol B11、Oppanol B12)、中等分子量聚异丁烯(Oppnaol B50、Oppanol B80、Oppnaol N80)、高分子量聚异丁烯的组合(Oppanol B100、Oppanol B150、Oppanol N100、Oppanol N150)。苯乙烯-异戊二烯-丁烯共聚物的实例是D1161(Kraton)。

优选地，压敏粘合剂是丙烯酸粘合剂，更优选地羟乙基功能丙烯酸共聚粘合剂(hydroxyethyl functional acrylic copolymeric adhesive)，例如Duro-Tak 387-2516、Duro-Tak 387-4280、387-2287、Duro-Tak 387-2510。粘合剂的量为相对于所述基质层的总重量的50-82％；优选50-80％或55-80％。优选地压敏粘合剂为压敏粘合剂溶液，其溶剂为利培酮的不良溶剂。溶剂的实例为正庚烷、乙酸乙酯。正庚烷是利培酮的不良溶剂，因此利培酮晶型A大部分不溶解在压敏粘合剂溶液中，而是作为晶体的原始多晶型存在于压敏粘合剂共混物中。当在涂布和干燥过程中去除溶剂时，利培酮作为原始稳定的多晶型A存在于干燥的药物基质层中。增粘剂的非限制性实例包括聚丁烯萜烯及其混合物。基质层中存在的增粘剂的量为粘合剂材料重量的约0％至约30％，优选地约0％至约25％。

内聚促进剂的非限制性实例是可溶性聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、不溶性交联聚维酮、Eudragit E、Eudragit EPO、Eudragit S、Eudragit R.Plastoid B及其混合物等。本发明的基质层含有液态皮肤渗透促进剂，导致贴片周围冷流，贴片在佩戴期间会在皮肤上出现黑环或当贴片从皮肤上去除时粘合剂会转移至皮肤上。内聚促进剂增加基质层的内聚力，减少冷流，减少皮肤上出现的黑环或减少粘合剂转移至皮肤上。可溶性聚维酮的一个实例是聚维酮K90，不溶性交联聚维酮的一个实例是CL-M。本发明令人惊讶地发现聚维酮K90是一种极好的内聚促进剂。优选内聚促进剂为聚维酮K90、Eudragit EPO、聚维酮K90和Eudragit EPO、交联聚维酮CL-M和Eudragit EPO、聚维酮K90和交联聚维酮CL-M和EudragitEPO、聚维酮K90和Plastoid B、交联聚维酮CL-M和Plastoid B、聚维酮K90和交联聚维酮CL-M优选的组合是聚维酮K90和Eudragit EPO中的一种。

皮肤渗透促进剂包括但不限于C₁至C₃₀脂肪酸。在一些实施方案中可以具体是C_7-30脂肪酸、C_7-22脂肪酸、C_12-22脂肪酸。所述C₁至C₃₀脂肪酸包括饱和的或不饱和脂肪酸，包括但不限于一元羧酸或二元羧酸。非限制性实例包括甲酸、乙醛酸、草酸、乙酸、乙醇酸、丙烯酸、丙酮酸、丙二酸、丙酸、3-羟基丙酸、乳酸、甘油酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、巴豆酸、乙酰乙酸、2-氧代丁酸、甲基丙二酸、琥珀酸、苹果酸、L-酒石酸、DL-酒石酸、内消旋酒石酸、二羟基酒石酸、丁酸、异丁酸、羟基丁酸、乙酰丙酸、山梨酸、衣康酸、中康酸、酮戊二酸、戊二酸、甲基琥珀酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、顺式乌头酸、反式乌头酸、抗坏血酸、柠檬酸、异柠檬酸、己二酸、己酸、苯甲酸、水杨酸、龙胆酸、原儿茶酸、没食子酸、环己烷羧酸、庚二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、对苯二甲酸、苯乙酸、甲苯甲酸、邻甲苯甲酸酸、间甲苯甲酸、对甲苯甲酸、扁桃酸、尿黑酸、辛二酸辛二酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸，油酸，反油酸、刚多酸、芥酸、神经酸、和西门酸、十六碳三烯酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、金盏花酸、硬脂酸、米德酸、二十碳二烯酸、二十碳三烯酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸酸，二十二碳二烯酸及其组合。优选地为油酸、异硬脂酸、或硬脂酸。

皮肤渗透促进剂还包括脂肪醇。脂肪醇包括但不限于一种或多种饱和、单不饱和或多不饱和C_7-30烷基或C_3-30烯基醇,优选一种或多种饱和、单不饱和或多不饱和C_13-30烷基或C_13-30烯基醇。其可包括但不限于以下中的一种或多种：十三醇、肉豆蔻醇、十五醇、鲸蜡醇醇、棕榈油醇、十七烷醇、硬脂醇、油醇、亚油醇、十九烷醇、花生四烯醇、辛基十二烷醇、山萮醇、芥子醇、木蜡醇和木蜡醇。饱和脂肪醇渗透促进剂可以包括但不限于以下的一种或多种：、肉豆蔻醇，异肉豆蔻醇，反异肉豆蔻醇，鲸蜡醇，异棕榈醇、反异棕榈醇、硬脂醇、异硬脂醇和反异硬脂醇。在一些实施方案中，脂肪醇是肉豆蔻醇。

皮肤渗透促进剂还包括脂肪酯。脂肪酯是指由C₁至C₃₀脂肪酸与C₁至C₃₀醇结合产生的酯。非限制性示例是乳酸月桂酯(Lauryl lactate)、乳酸肉豆蔻酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸棕榈酯、Ceraphyl 31、月桂酸乙酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、二异己二酸酯、中链脂肪酸甘油三酯、癸二酸二乙酯。

皮肤渗透促进剂还包括表面活性剂。表面活性剂包括但不限于甘油酯(甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯、三十八碳四烯酯-4磷酸酯与乙二醇棕榈硬脂酸酯和二乙二醇棕榈硬脂酸酯的混合物、聚甘油-3二异硬脂酸酯的混合物中的一种或多种PEG-6硬脂酸酯与乙二醇棕榈硬脂酸酯和PEG-32硬脂酸酯、油酰聚氧基-6甘油酯、月桂酰聚氧基-6甘油酯、辛酰基聚氧基-8甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、聚甘油-3二油酸酯、PEG-6硬脂酸酯与PEG-32硬脂酸酯的混合物、卵磷脂、鲸蜡醇、胆固醇、磺基琥珀酸二辛酯钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸三乙醇胺、聚氧乙烯脂肪醇醚、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、羊毛脂醇和乙氧基化羊毛脂醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖二硬脂酸酯。Span 20、Span40、Span 80、吐温20、吐温40、吐温80、十五内酯、单乳酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯或其组合。

根据本发明一个优选的实施方案，皮肤渗透促进剂的重量百分含量为药物储库层的1％至50％，优选2至30％。

任选的非限制性增溶剂或溶剂包括C₁至C₆烷基醇、正庚烷、乙酸乙酯、甲苯或两者的组合或者更多。增溶剂或溶剂还可以降低药物-粘合剂混悬液的粘度，使其可以被涂成均匀的薄膜。

如本文所使用，术语“半渗透膜或机织织物层”用于将液体或半固体基质材料包含在基质药物层内，它的作用是控制利培酮从液体或半固体基质药物层向皮肤接触粘合剂层的扩散。半渗透膜包括但不限于乙烯-共-乙酸乙烯酯共聚物膜、聚乙烯聚合物膜、聚丙烯聚合物膜。乙烯-共-乙酸乙烯酯共聚物的非限制性实例包括3M Cotran 9702、Cotran 9712、Contan 9716和Contran 9728。聚乙烯聚合物膜的非限制性实例包括Solupore。聚丙烯聚合物膜的非限制性实例包括Celgard 2400。半渗透膜或机织织物层和背衬层可以围绕外围边缘密封在一起。

合适的半渗透膜包括连续膜和微孔膜，可以由编织的或非编织的材料制成。半渗透膜优选由本领域技术人员通常使用的柔性聚合材料制成。可用于制造半渗透膜层的聚合物膜包括但不限于包含低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、乙基醋酸乙烯酯共聚物、聚丙烯和其他合适聚合物的那些。在一个实施方案中，半渗透膜层是由含有约0.5至约28wt.％乙酸乙烯酯的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物制备的微孔膜制成。合适的编织材料包括Saatifil PES，如可从Saatitech,Inc.获得的PES105/52。合适的无纺布是来自DuPont Nonwovens SontaraTechnologies的Sontara。在优选实施方案中，半渗透膜层是可从3MTM获得的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜，例如Cotran 9702、Cotran 9705、Cotran 9706、Cotran 9707、Cotran 9712、Cotran 9715、Cotran 9716和Cotran 9728(可从3MTM获得)。半渗透膜层的厚度通常可以为约10um至约100um，优选地，为约15um至约50um。

如本文所使用，术语“皮肤接触粘合剂层”起到将利培酮透皮给药系统粘附到皮肤表面的作用。取下保护性离型层后，它还可以用于控制利培酮向皮肤递送的速率。皮肤接触粘合剂层包含压敏粘合剂和任选的利培酮以及任选的其他赋形剂，所述其他赋形剂选自内聚促进剂、抗氧化剂、抗皮肤刺激剂、增粘剂、增塑剂、增溶剂、溶剂。所述压敏粘合剂包括丙烯酸粘合剂、甲基丙烯酸粘合剂、聚异丁烯粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物粘合剂、硅氧烷粘合剂、丙烯酸-共聚硅氧烷共聚物粘合剂中一种或多种；所述丙烯酸粘合剂选自Henkel的Duro-Tak粘合剂387-2051、387-2054、387-2353、87-235A、87-2852、87-2074、87-2677、387-2516、387-2287、387-4287、387-2510、crosslinked 387-2510、87-900A,87-9301,87-4098,87-2194,Gelva GMS788,Gelva GMS 9073,Gelva 737,Gelva 2655,Polythick 410-SA(三洋化学工业株式会社)；所述聚异丁烯粘合剂选自Oppanol N150、Oppanol B150、Oppanol N100、Oppnaol B100、Oppanol N80、Oppanol B80、Oppanol B10、B11、B12和来自Ineos的低分子量聚丁烯H1900及矿物油增粘剂；所述硅氧烷粘合剂选自杜邦Bio-PSA 7-4100、7-4200、7-4300、7-4400和7-4500、7-4600Bio-PSA SR7-4400,SRS7-4500,SRS7-4600；所述丙烯酸-共-聚硅氧烷共聚物粘合剂选自杜邦Bio-PSA 7-6100、7-6200和7-6300。丙烯酸粘合剂与有机硅粘合剂的组合以及聚异丁烯与苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯的组合也是不错的粘合剂选择。

如本文所使用，术语“重叠胶膜”是使包含由弹性材料组成的背衬层-重叠胶膜-分离层-基质层-离型层的贴剂(如图4A-4F，图13所示)与包含背衬层-药物基质层-离型层(如图1所示)的贴剂相比更加牢固地粘附在皮肤上。重叠胶膜可以是一层或二层或多层，二层重叠胶膜的透皮使用系统如图4B、4D和4E所示。重叠胶层1可以防止重叠胶层2向背衬层远离皮肤的一侧进行迁移。重叠胶膜包含粘合剂，其实例包括Duro-Tak 387-2516、Duro-Tak387-2287、Duro-Tak 387-4287、Duro-Tak 87-2051、Duro-Tak 87-2052、Duro-Tak 87-2054等丙烯酸酯、硅氧烷、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物，或两种或更多种粘合剂的组合。本发明发现当重叠胶膜为一种或两种丙烯酸酯时，相当多的非挥发性利培酮从含药基质层迁移至重叠胶层，但当与分离层相连接的重叠胶层为硅氧烷、聚异丁烯、或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物时，只有很少量的非挥发性利培酮从含药基质层迁移至重叠胶层。

如本文所使用，术语“离型层”包括但不限于可从许多供应商处获得的涂硅聚酯隔离衬垫、来自3M的含氟聚合物涂层聚酯隔离衬垫和氟硅涂层聚酯隔离衬垫。

本发明具有以下优点和技术效果：

现有技术未公开透皮施用系统包含利培酮或其药学上可接受的盐可以以恒定速率受控方式向患者持续释放药物，更没有公开以治疗有效量的血药浓度在24小时至14天内以恒定速率持续递送利培酮或其药学上可接受的盐的方法。

1.本发明通过将利培酮晶型A或其药学上可接受的盐和皮肤渗透促进剂的组合使其具有很好的稳定性，并且可以持续递送利培酮或其药学上可接受的盐渗透皮肤进入血液循环系统。出乎意料的是，本发明的透皮施用系统可以使其以治疗有效量的血药浓度在24小时至14天内持续递送利培酮或其药学上可接受的盐。

2.本发明通过控制皮肤渗透促进剂和利培酮晶型A的比率，可以提高皮肤通量，从而有益于实现上述技术效果。

3.本发明通过在利培酮施用系统的基质层中包含未溶解的利培酮晶型A，可以提高皮肤通量，从而有益于实现上述技术效果。

4.本发明通过调整相对于基质层的总重量、压敏粘合剂和内聚促进剂的量来提高透皮施用系统的粘性，使其皮肤耐受性好。

因此本发明获得了稳定的利培酮透皮施用系统，其能够以速率受控方式向患者持续释放药物，并且以治疗有效量的血药浓度在24小时至14天内以恒定速率持续递送利培酮或其药学上可接受的盐。本发明的利培酮透皮施用系统，性质稳定，安全无刺激性，对皮肤的很好的附着性和粘性，皮肤耐受性好。

5.本发明通过使用重叠胶膜层增加了贴片的皮肤粘性。

6.本发明在重叠胶膜中使用与中央含药层(即基质层)不同的粘合剂，从而大大减少了非挥发性成分药分子从含药层迁移至重叠胶膜层。

7.本发明将分离层和含药层切成2-20cm²的小块增加了含药层的皮肤粘性。

8.本发明的分离层和含药层小块彼此是部分连接的。这使得模切工艺比没有部分连接的更容易。没有部分连接的小块在模切加工过程中变得混乱。彼此部分连接的分离药物层小块在模切加工过程中整齐有序。

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一个模块实施例，而不是全部的实施例。在本发明的一种实施方式中描述的元素和特征可以与一个或更多个其它实施方式中示出的元素和特征相结合。应当注意，为了清楚的目的，说明中省略了与本发明无关的、本领域普通技术人员已知的部件和处理的表示和描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

体外皮肤通量实验:

使用垂直静态修饰的Franz池进行体外渗透测试。接收池的体积为7ml、填充有pH7.0的缓冲溶液、有效皮肤渗透率为0.61cm²。将人体尸体皮肤安装在接收池上、真皮层一侧朝接收池。将基质层置于人体尸体皮肤的角质层一侧。将O形环置于皮肤顶部。将供体池固定在接收池的顶部。将Franz池置于磁力搅拌板上的32℃培养箱中。在每个预先安排的时间点取2ml溶液、倒掉剩余的溶液、并补充新的接收溶液。立即通过HPLC分析接收溶液的利培酮量。

比较例1至6：

将K 90、油酸、EPO、DL-α生育酚、0.002％抗坏血酸棕榈酸酯NF、0.1％丁基羟基甲苯和利培酮溶于乙醇。添加交联聚维酮混合24小时。添加Duro-Tak 387-2516并混合均匀。将湿共混物涂覆在离型膜上、干燥、然后层压到背衬层Scotchpak 1109上。以与比较例1类似地的方式制备比较例5至6。进行体外皮肤通量测试，结果如表1和图5所示。体外皮肤通量低。从比较例1至比较例3、在3％的利培酮下、当油酸从10％增加到12％到17％时、体外皮肤通量下降。这是因为当增溶剂油酸增加时、油酸中的药物浓度降低并且变得不饱和。比较例4至比较例6也有同样的趋势。

表1.比较例1至比较例6的皮肤通量

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实施例1至实施例3

以与比较例1类似地的方式制备实施例1至3。一些溶解的药物在除去溶剂后产生了重结晶。当增溶剂油酸固定在10％时、利培酮浓度从4.1772％增加到4.9964％到5.7904％。进行体外皮肤通量测试，结果如表2和图6所示，体外皮肤通量增加。这是因为油酸中的药物浓度增加了。但由于起始药物饱和度不高、80小时后药物亚饱和、80小时后皮肤通量下降。

表2.实施例1至3的皮肤通量

实施例4：

以与比较例1类似地的方式制备实施例4。一些溶解的药物在除去溶剂后重结晶。进行体外皮肤通量测试，结果如表3所示，体外皮肤通量很高，并且在168小时内没有下降，这是因为7.5％浓度的饱和度很高。

表3.实施例4的皮肤通量

实施例5至实施例8

将K 90、油酸、EPO、DL-α生育酚、0.002％抗败血酸棕榈酸酯NF、0.1％丁基羟基甲苯溶于异丙醇中。将溶液混合24小时。添加Duro-Tak387-2516并混合均匀。添加微粉化利培酮晶型A(图8、API晶体的XRPD)以形成均匀的悬浮液，其中悬浮着未溶解的利培酮晶体。将湿共混物涂覆在离型膜上，干燥，然后层压到背衬薄膜Scotchpak 1109上。制备了4种不同涂层重量(90gsm、180gsm、290gsm和400gsm)的层压材料。显微分析表明层压材料中充满了利培酮晶体。XRPD结果(图9)表明利培酮晶体具有晶型A。如表4和图10所示，通量在248小时(10.5天)内保持恒定、涂层重量为90gsm。当涂层重量分别增加到180gsm、290gsm和400gsm时，通量在336小时(14天)内几乎保持不变。

表4.实施例5至实施例8的皮肤通量

实施例9至实施例12

将K 90、油酸、EPO、DL-α生育酚、0.002％抗败血酸棕榈酸酯NF、0.1％丁基羟基甲苯溶于异丙醇中。将溶液混合24小时。添加Duro-Tak387-2287并混合均匀。添加微粉化利培酮晶型A以形成均匀的悬浮液，其中未溶解的利培酮晶体悬浮。将湿共混物涂覆在离型膜上，干燥，然后层压到背衬薄膜Scotchpak 1109上。制备了4种不同涂层重量(90gsm、180gsm、290gsm和400gsm)的层压材料。显微境分析表明层压板充满了晶体。XRPD结果表明晶体具有晶型A。如表4和图11所示，通量在272小时(11.5天)内保持恒定，涂层重量为100gsm。当涂层重量分别增加到200gsm、300gsm和400gsm时，通量在336小时(14天)内几乎保持不变。

表5实施例9至实施例12的皮肤通量

物理特性和皮肤附着力-手指粘性结果

将贴片放在工作台上，粘合剂层朝上。用食指按压粘合剂5秒钟，然后抬起，同时用另一只手的手指握住贴片的一部分。用大拇指观察并触摸食指前方，看手指是否有粘性。如果贴片粘合剂层从粘合剂层提起后有粘合剂转移到食指，则手指有粘性。粘合剂越软，在流变方面的内聚力越小，预期从贴片粘合剂到手指的粘合剂转移越多。粘合剂转移至皮肤可减少皮肤粘附并增加贴片周边周围的黑环。

结果如表6所示，商用贴片用作手指粘性的参考，评级为10。它没有粘合剂转移到手指上。在实施例13中，制剂13具有15的手指粘性，粘合剂转移至40％的接触手指。在实施例14至23中，使用不同水平的交联聚维酮CL-M、聚维酮K90和Eudragit EPO以得到具有范围为1至15的手指粘性并且没有粘合剂转移至接触指的制剂，制剂22除外、因其中Eudragit的量是不够。

表6.手指粘性结果

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贴片佩戴测试

一名健康志愿者参加了贴片磨损研究。用湿纸巾清洁左右大腿皮肤并用干纸巾擦干。在每项研究中，将一个或多个贴片应用于左大腿和右大腿。贴上贴片后，用手掌按压30秒。记录实验的开始日期和时间。记录粘附分数。结果如表7所示，采用0-4五分法对附着力进行评分。

贴片研究的皮肤附着力得分记录在表6中。大多数制剂具有的2的附着力得分，没有冷流引起的黑环。数据表明，通过调整内聚促进剂的量，可以将冷流引起的黑环调整零。但其粘附力不能满足要求。

表7.皮肤粘性计分

黏附程度	分数
		≥90％(基本上不会从皮肤上翘起)	0
≥75％至<90％(只有一些边缘从皮肤上翘起)	1
		≥50％至<75％(不到一半的贴剂从皮肤上翘起)	2
>0％至<50％(超过一半的贴剂从皮肤上翘起但没有分离)	3
		0％(贴剂完全从皮肤上分离)	4

实施例24-25

按表8称取各组分。将K 90、异硬脂酸或硬脂酸、EPO、DL-α生育酚、0.1％丁基羟基甲苯溶于异丙醇中。将溶液混合24小时。添加Duro-Tak 387-2287并混合均匀。添加微粉化利培酮晶型A以形成均匀的悬浮液，其中未溶解的利培酮晶体悬浮。将湿共混物涂覆在离型膜上，干燥，然后层压到背衬薄膜Scotchpak 9738上。

表8

实施例26使用重叠胶膜的基质型透皮施用系统

将Duro-Tak 387-2516(10％w/w)和Duro-Tak 387-2287(90％w/w)混和均匀后涂布在离型膜上，干燥(40℃4min,85℃4min)后将其复合至分离层polyester fabric KOB053上，涂层厚度110gsm，制备获得背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体。移除背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体的离型膜层，将来自实施例23的10cm²药物贴片的分离层施加到重叠胶膜上。从10cm²的药物粘合剂层(药物基质层)上去除离型膜，并在药物粘合剂层和重叠胶膜层上应用超大离型膜。模切最终的贴片，使重叠胶膜层在每个方向上超出分离层和药物粘合剂层10毫米。

对比例7

按专利CN 101366705B的实施例4制备对比处方7贴片。如表9和图12所示，对比处方7的皮肤通量在48小时之后快速降低，从24至168小时的皮肤通量不是恒定的，而是在不断降低的。168小时的皮肤通量比最大皮肤通量低61％。

实施例26至33

将乳酸月桂酯、油醇、EPO、DL-α生育酚、0.002％抗败血酸棕榈酸酯NF、0.1％丁基羟基甲苯溶于异丙醇中。将溶液混合24小时。添加Duro-Tak 387-2287并混合均匀。添加微粉化利培酮晶型A以形成均匀的悬浮液，其中未溶解的利培酮晶体悬浮。将湿共混物涂覆在离型膜上，干燥，然后层压到背衬层薄膜Scotchpak 1109上，制备了5种涂层重量在150gsm的层压材料。显微境分析表明层压板充满了晶体。如表9和图12所示，从24小时至168小时的皮肤通量不但基本上是恒定的，168小时的透皮量维持在利培酮最大透皮量的70％以上。

表9.实施例26至实施例33和比较例7的皮肤通量

三位捐献者的皮肤平均值

表9-1

Risperidone＝利培酮，Eudragit EPO，DL-alpha tocopherol＝DL-α生育酚，Lauryl lactate＝乳酸月桂酯，oleyl alcohol＝油醇，Propylene glycol＝丙二醇，Azone＝氮酮1-Dodecanol＝1-十二烷醇，gsm＝克每平方米

下降％＝(Cmax-C168h)/Cmax*100

表9-2

实施例34使用重叠胶膜的基质型透皮施用系统

将Duro-Tak 387-2051和Duro-Tak 387-2054混和均匀后涂布在离型膜上，干燥(40℃4min,85℃4min)后将其复合至背衬层KOB053上，制备获得背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体。移除背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体的离型膜层，将来自实施例23的10cm²药物贴片的分离层施加到重叠胶膜上。从10cm ²的药物粘合剂层(药物基质层)上去除离型膜，并在药物粘合剂层和重叠胶膜层上应用超大离型膜。模切最终的贴片，使重叠胶膜层在每个方向上超出分离层和药物粘合剂层10毫米。

实施例35使用重叠胶膜的基质型透皮施用系统

使用类似实施例34的方法制备实施例35的基质型透皮施用系统。将实施例34中的背衬层KOB053/(Duro-Tak 387-2054+Duro-Tak 387-2051)替换成背衬层KOB 053/(Duro-Tak 387-2516+Duro-Tak 387-2287)。

实施例36使用重叠胶膜的基质型透皮施用系统

将Duro-Tak 387-2516(10％w/w)和Duro-Tak 387-2287(90％w/w)混和均匀后涂布在离型膜上，干燥(40℃4min,85℃4min)后将其复合至背衬层KOB053上，在Duro-Tak387-2516and Duro-Tak387-2287混合粘合剂层上覆盖一层聚异丁烯粘合剂层。制备获得背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体。移除背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体的离型膜层，将来自实施例23的10cm²药物贴片的分离层施加到重叠胶膜上。从10cm²的药物粘合剂层(药物基质层)上去除离型膜，并在药物粘合剂层和重叠胶膜层上应用超大离型膜。模切最终的贴片，使重叠胶膜层在每个方向上超出分离层和药物粘合剂层10毫米。

实施例37使用重叠胶膜的基质型透皮施用系统

使用类似实施例36的方法制备实施例37的基质型透皮施用系统。将实施例36中的背衬层KOB(/Duro-Tak 387-2516+Duro-Tak387-2287)/PIB替换成背衬层KOB053/(Duro-Tak 387-2516+Duro-Tak 387-2287)/Bio-PSA 7-4301。

实施例38使用重叠胶膜的基质型透皮施用系统

使用类似实施例36的方法制备实施例38的基质型透皮施用系统。将实施例36中的背衬层KOB(/Duro-Tak 387-2516+Duro-Tak387-2287)/PIB替换成背衬层KOB053/(387-2516+387-2287)/SIS。

实施例34-38的非挥发性成分利培酮从中央含药层迁移到重叠胶层的测试结果汇总于表10。

实施例34：如表10所示，当重叠胶层粘合剂是一种两种丙烯酸酯粘合剂(Duro-Tak387-2054，Duro-Tak 387-2051)的混合物时，相当多的非挥发性的利培酮从中央含药层迁移到重叠胶层。

实施例35：如表10所示，当重叠胶层粘合剂是另两种丙烯酸酯粘合剂(Duro-Tak387-2516，Duro-Tak 387-2287)的混合物时，也有相当多的非挥发性的利培酮从中央含药层迁移到重叠胶层。

实施例36，实施例37和实施例38：意外地发现当与中央背衬层相接触的重叠胶层是硅氧烷Bio-PSA 7-4301,苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯或聚异丁烯时，只有很少的非挥发性的利培酮从中央含药层迁移到重叠胶覆层。

表10.非挥发性成分利培酮从中央含药层迁移到重叠胶层

PIB＝polyisobutylene聚异丁烯；SIS＝styrene-isoprene-styrene copolymer苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯

对比例8分离层和药物基质层没有多个小块。

如图14所示，一种透皮贴剂，包括：(a)由弹性材料组成的背衬层82cm²；(b)重叠粘合层82cm²；(c)分离层50cm²；(d)药物粘附层50cm²；(e)离型膜。其中分离层和药物基质层没有被半切成多个小块。15个志愿者完成了7天穿戴，在第7天的时间点，重叠层边缘的粘附评分为0.1，但内部贴片的粘附评分为1。

实施例39分离层和药物基质层的多个小块有一个连接点

实施例39如图15所示，一种透皮贴剂，包括：(a)由弹性材料组成的背衬层82cm²；(b)重叠粘合层82cm²；(c)分离层50cm²；(d)药物粘附层50cm²；(e)离型膜。分离层和药物基质层被半切成4个小块。其中，分离层的每个小块有一个连接点。在第7天的穿戴时间点，重叠层边缘的粘附评分为0.1，但内部贴片的粘附评分为0.3。

实施例40分离层和药物基质层的多个小块有两个连接点

如图16所示，一种透皮贴剂，包括：(a)由弹性材料组成的背衬层82cm²；(b)重叠粘合层82cm²；(c)分离层50cm²；(d)药物粘附层50cm²；(e)离型膜。分离层和药物基质层被半切成4个小块。其中，分离层的每个小块有两个连接点。在第7天的穿戴时间点，重叠层边缘的粘附评分为0.1，但内部贴片的粘附评分为0.3。

对比例9没有连接点的小块在转移时排列没有秩序

如图18所示，分离层和药物基质层在模切机上被半切成4个12.5cm2的小块。小块之间没有连接点(灰色)；交叉的黑色线条为切开的分离层和药物基质层。在内贴片(分离层和基质层)向前转移时，内贴片的4个部分彼此分离，排列没有秩序。

实施例41有两个连接点的小块在转移时实现有序的排列

如图19所示，分离层和药物基质层在模切机上被切成4个12.5cm²的小块。小块之间有连接点(灰色)；交叉黑色线条为切开的分离层和药物基质层。在内贴片(分离层和基质层)向前转移时，内贴片的4个部分有秩序地连接在一起。

实施例42至实施例45贴片的皮肤通量测试

实施例42-45的透皮贴剂具有图4B所示的结构，其中的药物基质采用表11处方42至处方45进行制备，利培酮为微粉化利培酮晶型A，第一重叠胶膜为55GSM的丙烯酸酯粘合剂Duro-Tak 87-2054，第二重叠胶膜为55GSM的聚异丁烯，分离层为Scotchpak1109，背衬层为KOB053。膜切后的基质层和分离层具有如图16和图19所述的连接点。

表11.实施例42至实施例45的皮肤通量

Risperidone＝利培酮、Povidone K90＝聚维酮K90、Oleic acid＝油酸,

Eudragit EPO,DL-alpha tocopherol＝DL-α生育酚，

Ascorbyl palmitate NF＝抗坏血酸棕榈酸酯NF，BHT＝二丁基羟基甲苯,

Crospovidone CL-M＝交聚维酮CL-M，Duro-Tak 387-2516

gsm＝克每平方米

下降％＝(Cmax-C168h)/Cmax*100。

Claims (51)

1.一种利培酮透皮施用系统，其包括：

1)背衬层；

2)基质层，其包含以结晶态和非结晶态分散在基质层中的利培酮、皮肤渗透促进剂和压敏粘合剂；和

3)离型层。

2.根据权利要求1所述的利培酮透皮施用系统，其中所述利培酮晶型是晶型A，优选微粉化的利培酮晶型A。

3.根据权利要求1或2所述的利培酮透皮施用系统，其中所述皮肤渗透促进剂选自C₁至C₃₀脂肪酸、脂肪酯、脂肪醇或中的一种或多种；

优选地，脂肪酸选自C₁₂-C₂₂不饱和脂肪酸，更优选油酸；

优选地，所述脂肪酯选自C₁至C₃₀脂肪酸与C₁至C₃₀醇结合产生的酯，更优选乳酸月桂酯，

优选地，所述脂肪醇选自C₁₃-C₃₀烯基醇，更优选油醇。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的利培酮透皮施用系统，其中相对于基质层的总重量，所述基质层包含以下组分：

1)所述利培酮总用量为9.5-15％，优选9.5-15％或10-12％；

2)皮肤渗透促进剂的用量为1％至50％，优选2至30％、8.5-30％、8.5-25％、8.5-15％；更优选C₁至C₃₀脂肪酸的用量为8.5-15％、脂肪酯的用量为1-10％、脂肪醇的用量为1-15％；最优选油酸的用量为8.5-15％、乳酸月桂酯的用量为1-10％、1-6％或3-5％，C₁₃-C₃₀烯基醇的用量为1-15％、5-15％或8-15％；

3)压敏粘合剂的用量为50-82％，优选50-80％或55-80％；

基质层中各组分用量共100％。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的利培酮透皮施用系统，其中相对于基质层的总重量，所述基质层由以下组分组成：

1)所述利培酮总用量为9.5-15％，优选9.5-15％或10-12％；

2)皮肤渗透促进剂的用量为1％至50％，优选2至30％、8.5-30％、8.5-25％、8.5-15％；更优选C₁至C₃₀脂肪酸的用量为8.5-15％、脂肪酯的用量为1-10％、脂肪醇的用量为1-15％；最优选油酸的用量为8.5-15％、乳酸月桂酯的用量为1-10％、1-6％或3-5％，C₁₃-C₃₀烯基醇的用量为1-15％、5-15％或8-15％；

3)压敏粘合剂的用量为50-82％，优选50-80％或55-80％；

4)抗氧化剂的用量为0％-1％，优选0.05％-0.5％或0.1％-0.3％；

5)内聚促进剂的用量为0-30％，优选1-5％；

6)增粘剂的用量为0-40％；

7)增塑剂的用量为0-40％；

8)额外的渗透促进剂0-10％；

基质层中各组分用量共100％。

6.根据权利要求5所述的利培酮透皮施用系统，其中所述压敏粘合剂选自丙烯酸粘合剂、有机硅粘合剂、丙烯酸-有机硅共聚物粘合剂、聚丁烯粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-丁烯共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物中的一种或多种。

7.根据权利要求5所述的利培酮透皮施用系统，其中所述内聚促进剂其选自交联聚维酮、Eudragit E、Eudragit EPO、Eudragit S、Eudragit R.Plastoid B及其混合物。

8.根据权利要求5中所述的利培酮透皮施用系统，其中所述内聚促进剂为聚维酮K90、Eudragit EPO、聚维酮K90和Eudragit EPO、交联聚维酮CL-M和Eudragit EPO、聚维酮K90和交联聚维酮CL-M和Eudragit EPO、聚维酮K90和Plastoid B、交联聚维酮CL-M和PlastoidB、聚维酮K90和交联聚维酮CL-M的组合，优选的组合是聚维酮K90和Eudragit EPO。

9.根据权利要求5-8中所述的利培酮透皮施用系统，其中所述抗氧化剂选自生育酚、生育酚乙酸酯、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸丙酯、硫代甘油、硫代硫酸钠、二氧化钠、甲醛合次硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或数种；优选进一步的作为协同抗氧化剂的螯合剂选自柠檬酸、酒石酸、依地酸钙二钠、依地酸二钠和EDTA。

10.根据权利要求5-9中任一项所述的利培酮透皮施用系统，其中所述增粘剂选自聚丁烯、萜烯及其混合物。

11.根据权利要求5-10中任一项所述的利培酮透皮施用系统，其中所述增塑剂，其选自矿物油、硅油、柠檬酸三乙酯及其混合物。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的利培酮透皮施用系统，其中所述基质层用量为30g/m²至700g/m²。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的利培酮透皮施用系统，其中在制备过程中利培酮以微粉化利培酮晶型A方式加入，优选微粉化利培酮粒径小于等于20μm。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的利培酮透皮施用系统，其中所述基质层在制备中还使用了增溶剂或溶剂，其选自C₁至C₆烷基醇、正庚烷、乙酸乙酯、甲苯及其混合物；所述增溶剂或溶剂优选乙醇、异丙醇、正庚烷或乙酸乙酯。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的利培酮透皮施用系统，包括：

1)背衬层；

2)基质层，其包含以结晶态和非结晶态分散在基质层中的利培酮、皮肤渗透促进剂和压敏粘合剂；

3)皮肤接触粘合剂层；和

4)离型层。

16.根据权利要求1-14中任一项所述的利培酮透皮施用系统，包括：

1)背衬层；

2)基质层，其包含以结晶态和非结晶态分散在基质层中的利培酮、皮肤渗透促进剂和压敏粘合剂；

3)半透膜或机织织物层；

4)皮肤接触粘合剂层；和

5)离型层。

17.根据权利要求16或17所述的利培酮透皮施用系统，其中所述皮肤接触粘合剂层包含压敏粘合剂和任选的利培酮以及任选的其他赋形剂，所述其他赋形剂选自内聚促进剂、抗氧化剂、抗皮肤刺激剂、增粘剂、增塑剂、增溶剂、溶剂和干燥剂中的一种或多种。

18.根据权利要求1-14中任一项所述的利培酮透皮施用系统，包括：

1)背衬层；

2)重叠胶膜层，优选的重叠胶层材料选择硅氧烷、聚异丁烯、或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物中的一种或数种；优选重叠胶膜层的用量为50-110GSM；

3)分离层；

4)基质层，其包含以结晶态和非结晶态分散在基质层中的利培酮、皮肤渗透促进剂和压敏粘合剂；和

5)离型层。

19.根据权利要求18所述的利培酮透皮施用系统，其中所述重叠胶膜层包含粘合剂，重叠胶膜层粘合剂与药物基质层粘合剂相同或不同；优选地，药物在重叠胶膜层粘合剂的溶解度同药物在基质层粘合剂相同或更少；更优选地，药物在重叠胶膜层粘合剂的溶解度比药物在基质层粘合剂更少。

20.根据权利要求18或19所述利培酮透皮施用系统，其中所述重叠胶膜可以是一层、二层或多层；优选地，靠近背衬层的第一重叠胶层可以防止远离背衬层的其他重叠胶层向背衬层或背衬层远离皮肤一侧进行迁移。

21.根据权利要求20所述的利培酮透皮施用系统，其中第一重叠胶膜层的粘合剂选自Duro-Tak 387-2516、Duro-Tak 387-2287、Duro-Tak 387-4287、Duro-Tak 87-2051、Duro-Tak 87-2052、Duro-Tak 87-2054、Duro-Tak 87-2852或其混合物；第二重叠胶膜层的粘合剂选自聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、二甲基硅氧烷或其混合物。

22.根据权利要求18至21任一项所述的利培酮透皮施用系统，其中从背衬层到剥离层依次包括：背衬层、一层或多层重叠胶膜层、分离层、基质层、离型层；背衬层、一层或多层重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层和基质层；施用时移除剥离层，与皮肤接触的基质层被一层或多层重叠胶膜层密封于皮肤上。

23.根据权利要求22所述利培酮透皮施用系统，其中所述叠胶膜是一层，从背衬层到剥离层依次为：

i.背衬层、重叠胶膜层、分离层、基质层、离型层，并且背衬层、重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层和基质层；优选图4A所述的结构；或者

ii.背衬层、重叠胶膜层、分离层、基质层、皮肤粘合剂层、离型层，并且背衬层、重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层、基质层和皮肤粘合剂层；优选图4C所述的结构；或者

iii.背衬层、重叠胶膜层、分离层、基质层、半渗透膜层、皮肤粘合剂层、离型层；并且背衬层、重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层、基质层、半渗透膜层和皮肤粘合剂层；优选图4F所述的结构。

24.根据权利要求22所述利培酮透皮施用系统，其中所述叠胶膜是双层；施用时移除剥离层，与皮肤接触的基质层被第二重叠胶膜层密封于皮肤上；其中从背衬层到剥离层依次为：

i.背衬层、第一重叠胶膜层、第二重叠胶膜层、分离层、基质层、离型层，并且背衬层、第一重叠胶膜层、第二重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层和基质层；优选图4B所述的结构；或者

ii.背衬层、第一重叠胶膜层、分离层、基质层、皮肤粘合剂层、离型层，并且背衬层、第一重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层、基质层和皮肤粘合剂层，第二重叠胶膜层填充于第一重叠胶膜层和离型层之间，优选图4D所述的结构；或者

iii.背衬层、第一重叠胶膜层、分离层、基质层、半渗透膜层、皮肤粘合剂层、第二重叠胶膜层、离型层，并且背衬层、第一重叠胶膜层第二重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层、基质层、半渗透膜层和皮肤粘合剂层，第二重叠胶膜层向第一重叠胶膜层延伸并包裹分离层、基质层、半渗透膜层和皮肤粘合剂层；优选图4E所述的结构；

优选的，第一重叠胶膜层的用量为25-60GSM；第二重叠胶膜层的用量为25-60GSM。

25.根据权利要求18至24任一项所述的利培酮透皮施用系统，其中所述背衬层由高分子弹性薄膜、高分子织物、双向或多向弹性无纺布、可伸缩高分子薄膜、可伸缩机织物、或可伸缩无纺布组成。

26.根据权利要求25所述的利培酮透皮施用系统，其中所述背衬层选自聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚氨酯，优选KOB051和KOB053。

27.根据权利要求18至26中任一项所述利培酮透皮施用系统，其中所述分离层选自柔性封闭单层或多层聚合物薄膜，聚合物选自聚烯烃、聚酯、聚乙烯、聚偏二氯乙烯或聚氨酯；优选的，所述分离层进一步包含一层铝膜。

28.根据权利要求18至27中任一项所述利培酮透皮施用系统，其中所述分离层包括部分彼此连接的多个小块，所述基质层包括全部连接或部分连接的多个小块；

优选地，分离层中彼此连接的多个分离层小块是对称的或非对称的、相同的或不同的，基质层中彼此连接的多个小块选自对称的或非对称的、相同的或不同的；进一步优选地，分离层的部分连接点与基质层的部分的连接点是全部对齐的或部分对齐的。

29.根据权利要求28所述利培酮透皮施用系统，其中所述相邻的小块之间具有一个或多个连接点，优选1个、2个、3个、4个或5个连接点；并且每个连接点的长度独立的选自0.5-3mm的范围。

30.根据权利要求28至29中任一项所述利培酮透皮施用系统，其中上下重叠的分离层小块与基质层小块具有相同的形状，每个透皮施用系统单元中的小块的数量选自1-10个，每个小块的面积为1-25cm²，优选1cm²、4cm²、6cm²、8cm²、9cm²、10cm²、12.5cm²、16cm²、25cm²。

31.根据权利要求1至30中任一项所述利培酮透皮施用系统，其中基质层重量为30GSM至700GSM、50GSM至700GSM、30GSM至100GSM、40GSM至150GSM、75GSM至150GSM、150GSM至300GSM、或350GSM至700GSM。

32.一种制备权利要求1-14中任一项所述稳定的基质型利培酮透皮施用系统的方法，包括以下步骤：

步骤1.将皮肤渗透促进剂和任选的内聚促进剂、抗氧化剂、抗皮肤刺激剂、增粘剂、增塑剂、增溶剂、溶剂和干燥剂混合得到共混物1；

步骤2.将共混物1与压敏粘合剂混合得到共混物2；

步骤3.将微粉化的利培酮晶型A或其药学上可接受的盐添加至来自步骤2的共混物2中，搅拌至利培酮或其药学上可接受的盐均匀悬浮，得到药物湿混合物；

步骤4.将所述药物湿混合物涂覆在离型层上；

步骤5.干燥以去除溶剂和增溶剂，得到离型层/药物基质层层压材料；和

步骤6.将所述离型层/药物基质层层压材料层压到背衬层上形成离型层/药物基质层/背衬层复合膜。

33.根据权利要求32所述的方法，还包括以下步骤：

步骤1.按照权利要求32所述方法的步骤1至步骤6制备所述离型层/基质层/背衬层复合膜；

步骤2.制备包含压敏粘合剂和任选的利培酮晶型A或其药学上可接受的盐以及任选的其他赋形剂的皮肤接触粘合剂层的溶液或悬浮液，将其涂覆到离型层上并干燥以形成离型层/皮肤接触粘合剂层层压材料；和

步骤3.从所述离型层/基质层/背衬层复合膜中取下离型层，将步骤1所述的离型层/皮肤接触粘合剂层的粘合剂面层层压到基质层上形成离型层/皮肤接触粘合剂层/基质层/背衬层复合膜。

34.根据权利要求32所述的方法，还包括以下步骤：

步骤1.按照权利要求32所述方法的步骤1至步骤6制备所述离型层/基质层/背衬层复合膜；

步骤2.制备包含压敏粘合剂和任选的利培酮晶型A或其药学上可接受的盐以及任选的其他赋形剂的皮肤接触粘合剂层的溶液或悬浮液，将其涂覆到离型层上并干燥以形成离型层/皮肤接触粘合剂层层压材料，并将粘合剂面层层压到半透膜或机织织物层上；和

步骤3.从所述离型层/基质层/背衬层复合膜中取下离型层，将半透膜或机织织物层侧层压到基质层上形成离型层/皮肤接触粘合剂层/半透膜或机织织物层/基质层/背衬层复合膜。

35.根据权利要求18-23或25-31中任一项所述的利培酮透皮施用系统的制备方法，包括以下步骤：

步骤A：将所述重叠胶膜层粘合剂涂布在离型膜上，干燥后将其复合至背衬层，获得背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体；

步骤B：按照权利要求32所述的步骤1至步骤5制备所述离型层/药物基质层层压材料，将所述离型层/药物基质层层压材料层压到分离层上形成离型层/药物基质层/分离层膜；

步骤C：移除步骤A所述背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体的离型膜，将步骤B所述的离型层/药物基质层/分离层膜的分离层施加到重叠胶膜上；

步骤D：从药物基质层上去除离型膜，在药物基质层和重叠胶膜层上应用超大离型膜；

步骤E：模切最终贴片，使重叠胶膜层在每个方向上超出分离层和药物粘合剂层。

36.根据权利要求23所述的利培酮透皮施用系统的制备方法，包括以下步骤

步骤A：将所述重叠胶膜层粘合剂涂布在离型膜上，干燥后将其复合至背衬层，获得背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体；

步骤B：制备离型层/皮肤接触粘合剂层/药物基质层药物/分离层复合膜；

步骤C：移除步骤A所述分离层/重叠胶膜/离型膜复合体的离型膜，将步骤B所述的形成离型层/皮肤接触粘合剂层/基质层/分离层复合膜的分离层施加到重叠胶膜上；

步骤D：从皮肤接触粘合剂层上去除离型膜，在皮肤接触粘合剂层和重叠胶膜层上应用超大离型膜；

步骤E：模切最终贴片，使重叠胶膜层在每个方向上延伸超出所述分离层、基质层和皮肤粘合剂层；优选形成图4C所述的结构。

37.根据权利要求23所述的利培酮透皮施用系统的制备方法，包括以下步骤

步骤A：将所述重叠胶膜层粘合剂涂布在离型膜上，干燥后将其复合至背衬层，获得背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体；

步骤B：制备所述离型层/皮肤接触粘合剂层/半透膜或机织织物层/药物基质层/分离层复合膜；

步骤C：移除步骤A所述背衬层/重叠胶膜/离型膜复合体的离型膜，将步骤B所述的离型层/皮肤接触粘合剂层/半透膜或机织织物层/药物基质层/分离层复合膜的分离层施加到重叠胶膜上；

步骤D：从皮肤接触粘合剂层上去除离型膜，在皮肤接触粘合剂层和重叠胶膜层上应用超大离型膜；

步骤E：模切最终贴片，并且背衬层、重叠胶膜层和离型层向四周延伸超出所述分离层、基质层、半透膜或机织织物层和皮肤粘合剂层；优选形成图4F所述的结构。

38.根据权利要求24中任一项所述的利培酮透皮施用系统的制备方法，包括以下步骤：

步骤A：将所述第一重叠胶膜层粘合剂涂布在离型膜上，干燥后将其复合至背衬层，获得背衬层/第一重叠胶膜/离型膜复合膜；将所述第二重叠胶膜层粘合剂涂布在离型膜上，干燥后将其复合至除去离型膜的第一重叠胶膜层，获得背衬层/第一重叠胶膜/第二重叠胶膜/离型膜复合膜；

步骤B：制备离型层/药物基质层/分离层膜、离型层/皮肤粘合层/药物基质层/分离层膜、或者离型层/皮肤粘合层/半渗透膜机织物层/药物基质层/分离层膜；

步骤C：移除步骤A所述背衬层/第一重叠胶膜/第二重叠胶膜/离型膜复合膜的离型膜，将步骤B所述的分离层施加到第二重叠胶膜层上；

步骤D：去除C步骤剩余的离型膜，在远离背衬层的一侧上应用超大离型膜；

步骤E：模切最终贴片，使第二重叠胶膜层在每个方向上超出分离层、药物基质层、和任选的皮肤粘合层及半渗透膜机织物层；优选获得图4B、4D、4E的结构。

39.根据权利要求28-32中任一项所述的利培酮透皮施用系统的制备方法，其中

将权利要求35-38步骤B制备的所述复合膜切割成部分连接多个小块后，获得权利要求28-31所述小块的结构；在步骤C中所述结构改善了所述步骤B复合膜转移时的排列秩序。

40.根据权利要求32-39中任一项所述的方法，其中用于制备基质层的药物湿混合物中包含未溶解的利培酮晶型A。

41.根据权利要求32-40中任一项所述的方法，其中步骤1或步骤B中的溶剂选自C₁至C₆烷基醇、正庚烷、乙酸乙酯、甲苯及其混合物；优选乙醇、异丙醇、正庚烷或乙酸乙酯。

42.治疗有效量的根据权利要求1-41中任一项所述利培酮透皮施用系统在制备用于治疗或预防精神分裂症、躁狂症和痴呆症的药物中的用途。

43.治疗有效量的根据权利要求1-41中任一项所述利培酮透皮施用系统在制备用于治疗或预防精神分裂症的阳性和阴性症状的药物中的用途。

44.根据利要求43所述的用途，其中所述精神分裂症的阳性和阴性症状包括幻觉、妄想和情绪退缩和情感迟钝。

45.一种治疗或预防精神分裂症、躁狂症和痴呆症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的利培酮透皮施用系统。

46.一种治疗或预防精神分裂症的阳性和阴性症状的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-41中任一项所述的利培酮透皮施用系统。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述精神分裂症的阳性和阴性症状包括幻觉、妄想和情绪退缩和情感迟钝。

48.根据权利要求42-44中任一项所述的用途或者权利要求45-47中任一项所述的方法，其中所述利培酮透皮施用系统每1天、每3天、每7天、每10天、每14天施用一次。

49.根据权利要求42-44中任一项所述的用途或者权利要求45-47中任一项所述的方法，其中所述利培酮透皮施用系统以治疗有效量的血药浓度在24小时至14天内持续递送利培酮或其药学上可接受的盐。

50.根据权利要求42-44中任一项所述的用途或者权利要求45-47中任一项所述的方法，其中所述利培酮透皮施用系统在24小时至14天内，优选24小时至7天内，以基本恒定的速率持续递送利培酮至患者体内。

51.根据权利要求50所述的用途或者方法，其中施用所述利培酮透皮施用系统后，在24-36小时内出现利培酮最大透皮量，并且在施用后第3-7天内利培酮的透皮量维持在最大透皮量65％以上，优选维持在利培酮最大透皮量的65％-90％，更优选维持在利培酮最大透皮量的75％-85％。