CN116829131B - 奥氮平透皮给药系统及其制备方法和用途 - Google Patents

奥氮平透皮给药系统及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116829131B
CN116829131B CN202380008874.9A CN202380008874A CN116829131B CN 116829131 B CN116829131 B CN 116829131B CN 202380008874 A CN202380008874 A CN 202380008874A CN 116829131 B CN116829131 B CN 116829131B
Authority
CN
China
Prior art keywords
olanzapine
transdermal
layer
delivery system
adhesive
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202380008874.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116829131A (zh
Inventor
唐俭生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinling Pharmaceutical Technology Shenzhen Co ltd
Original Assignee
Xinling Pharmaceutical Technology Shenzhen Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xinling Pharmaceutical Technology Shenzhen Co ltd filed Critical Xinling Pharmaceutical Technology Shenzhen Co ltd
Publication of CN116829131A publication Critical patent/CN116829131A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116829131B publication Critical patent/CN116829131B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

涉及一种奥氮平透皮给药系统及其制备方法和用途，给药系统中的奥氮平或其药学上可接受的盐非晶态分散在基质层中，能够实现药物平稳释放。

Description

奥氮平透皮给药系统及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种用于透皮给药系统。更具体地，本发明涉及一种包含奥氮平或其药学上可接受的盐的透皮给药系统及其制备方法和用途。
背景技术
透皮给药途径是一种优于口服给药途径的给药途径，其通过不断地向全身血液系统输送药物，使血液中的药物浓度维持在恒定的水平。透皮给药途径不仅减少了血液中的药物浓度在峰谷之间的波动，还避免了首过效应。此外，由于透皮给药途径避免了药物和辅料与胃肠系统的直接接触，从而显著地减少了或消除了恶心、呕吐等常与口服给药途径伴随的副作用。透皮给药途径的另一个优点就是它不受饮食的影响。必要时通过从皮肤上取下透皮贴剂就可以很容易地终止给药。而且，透皮贴剂通过减少给药频率提高了患者的依从性。这对于老年患者和儿科患者显得尤其重要。
透皮给药途径常见的剂型包括透皮给药贴剂制剂。目前常见的透皮给药贴剂制剂包括但不限于药物储库类型贴剂和基质类型贴剂等。药物储库类型贴剂制剂是将药物包含在具有药物可渗透基底表面的储库中的贴剂制剂，基质类型贴剂制剂是将药物溶解或分散在聚合物基质层中的贴剂制剂。两种类型的设计通常还包括背衬层和在使用前去除的离型膜层。此外，贴剂通常还包含渗透促进剂和粘合剂层。
近年来，透皮给药的优势使许多药物能够通过透皮途径有效给药。这些进步包括开发了许多增加皮肤渗透性和促进透皮给药的物理方法，例如。使用离子电渗疗法、电穿孔、超声波或微针。然而，可以通过皮肤有效和安全地持续给药7天或更长时间而不会产生皮肤粘连、皮肤刺激或致敏的药物仍然有限。
奥氮平是D-1和D-2受体上多巴胺的新型拮抗剂，此外在5HT-2受体位点和去甲肾上腺素能α受体处具有抗毒蕈碱抗胆碱能特性和拮抗剂活性(Moore等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.262(2):545-551(1992))。该药物具有松弛、抗焦虑和止吐的特性，并且如上述Charrabarti等人的专利所述，可用于治疗精神分裂症、急性躁狂症和轻度焦虑状态，尤其适用于治疗精神分裂症。
早期治疗精神分裂症的方法通常包括使用抗精神病药氟哌啶醇、氯氮平和氟西马平(7-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯二氮杂)。然而，正如Chakrabarti等人的美国专利第5,229,382号所解释的那样，这些药物在许多方面都存在问题。发现氟哌啶醇会引起锥体束外症状的高发生率，例如帕金森病、急性肌张力障碍反应、静坐不能、迟发性运动障碍和迟发性肌张力障碍。虽然据称氯氮平基本上没有此类锥体束外症状，但发现它会导致一些患者的粒细胞缺乏症，这种情况会导致白细胞计数降低到可能危及生命的程度。发现氟马西平会导致更多问题，导致在商业化之前终止临床试验，这些问题主要与某些酶(例如肌酐磷酸激酶、血清谷氨酸草酸转氨酶和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶)的高水平不可接受有关。还发现一种相关的药物氯丙嗪会引起许多问题。
奥氮平已被开发为一种在治疗精神病、急性躁狂症和轻度焦虑状态方面非常有效的药物。奥氮平已被发现是非常安全和有效的抗精神病药，它似乎不会引起额外锥体症状、粒细胞缺乏症或不可接受的高酶水平。已证实奥氮平在阻断5HT2和多巴胺-D2的研究中比氯氮平更有效(Fuller等人，化学和病理学和药理学研究通讯77：1187-1193(1992))。此外，在II期临床试验中发现了奥氮平，结论是它可有效治疗精神分裂症的阳性和阴性症状，并且耐受性良好(PV Tran等人Neuropsychpharmacology pl.10(3):267S,suppl.,pt.2(1994))。
目前，奥氮平主要通过口服或注射给药。虽然该药物是一种极其有效的抗精神病药物，但药物不合规是一个严重的问题，据信约占所有短期住院费用的三分之一。长效奥氮平注射液存在药物过量的问题，因此该药物需要在设有急诊机构的医院才能给药。注射剂量后，患者必须留在医院接受监测3小时。注射剂标签上有一个黑框。如本文所公开和要求保护的，奥氮平的透皮给药通过提供可用于在大约三天到七天到十天到十四天并且可能到二十一天的时间段内给药该药物的先进递送系统而显着提高了患者的依从性。
奥氮平透皮给药还有许多其他优点。口服奥氮平有胃肠道副作用(口干高达32％，便秘高达11％，消化不良、腹痛、腹泻、消化不良、流涎增加、恶心、呕吐)和其它副作用。透皮给药在血浆中提供稳态药物浓度，避免口服药物相关的高峰和低谷之间的大波动；这通常会大大减少胃肠道和其他副作用。奥氮平的持续透皮给药提供了持续的血药浓度；如果确实发生任何副作用，透皮贴剂很容易去除；并且患者接受的可能性显着提高。透皮贴剂可以在家中使用，护理人员或患者不需要去医院或任何医疗中心接受一剂奥氮平注射剂。
US 5891461公开了一种透皮奥氮平贴剂，其在药物制剂中包含奥氮平碱和药学上可接受的酸加成盐中的至少一种和C2-C6链烷二醇以及脂肪酯、脂肪酸和脂肪醇中的至少一种。这些是小分子皮肤渗透促进剂。大量使用小分子皮肤渗透促进剂会导致贴剂的皮肤粘附性差和皮肤刺激性高。另外，由于小分子皮肤渗透促进剂共同渗透皮肤，使奥氮平的透皮释放率迅速降低，因此奥氮平的高持续透皮释放率无法持续。
美国专利公开2007/0148218A1公开了一种奥氮平基质类型的透皮递送系统，其包括背衬层、含有奥氮平的基质层、粘合剂和大量的一种或多种小分子皮肤渗透促进剂。大量的小分子皮肤渗透促进剂的使用经常导致基质层具有较差的粘合内聚力以及皮肤刺激性。
WO2020/131915A1公开了PARP抑制剂和奥氮平的联合疗法来治疗恶心和呕吐。奥氮平口服或透皮给药。WO2021/146309A1公开了一种用于减少化疗引起的恶心和呕吐的透皮组合物，包括(i)压敏粘合剂；(ii)脂肪酸酯；(iii)奥氮平；(iv)和油酸。它公开了另一种用于透皮递送的组合物，其包括：(i)压敏粘合剂；(ii)仅作为选择，一种聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素或二氧化硅；(iii)棕榈酸异丙酯；(iv)奥氮平；(v)油酸。再次，使用大量的小分子量分子如脂肪酸酯和油酸使组合物具有较差的皮肤粘附性。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种基质类型的奥氮平透皮给药系统，其可以以治疗有效量的血药浓度在延长的时间段内持续递送奥氮平或其药学上可接受的盐。
本发明的一个目的是提供一种基质类型的奥氮平透皮给药系统，其可以在持续递送奥氮平或其药学上可接受的盐的时间段内具有良好的皮肤粘合特性。
本发明的另一个目的是提供一种基质类型的奥氮平透皮给药系统，其在持续递送奥氮平或其药学上可接受的盐的时间段内对皮肤没有刺激性和/或致敏性。
本发明的另一个目的是提供一种制备基质类型的奥氮平透皮给药系统的方法，所述透皮给药系统可以在延长的时间段内持续递送治疗有效量的奥氮平或其药学上可接受的盐，并且对皮肤无刺激性和致敏性。
本发明的另一个目的是提供一种治疗或预防精神分裂症的阳性和阴性症状的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的基质类型奥氮平透皮给药系统。
本发明的另一个目的是提供一种治疗或预防精神病、急性躁狂和轻度焦虑状态的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的基质类型奥氮平透皮给药系统。
本发明的另一个目的是提供一种治疗有效量的基质类型奥氮平透皮给药系统在制备用于治疗或预防精神分裂症的阳性和阴性症状的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种治疗有效量的基质类型奥氮平透皮给药系统在制备用于治疗或预防精神病、急性躁狂和轻度焦虑状态的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种减少或消除化疗以及PARP抑制剂(PARPi)引起的呕吐和恶心的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的基质类型奥氮平透皮给药系统。
在本发明的一个实施方案中，提供一种奥氮平透皮给药系统，具有如图1所述的三层结构，其包括：
1)背衬层；
2)基质层，其包含以非晶态分散在基质层中奥氮平或其药学上可接受的盐、聚合物皮肤渗透促进剂、C2至C30饱和或不饱和脂肪酸和压敏粘合剂；和
3)离型层。
在进一步的实施方案中，所述聚合物皮肤渗透促进剂是聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮或乙烯吡咯烷酮共聚合物，优选聚维酮K30、聚维酮K90、普拉斯酮K29/32，共聚维酮VA64、交聚维酮CL-M，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基倍他德、α，β，λ环糊精，壳聚糖、透明质酸,果胶、羧甲基纤维素、海藻酸、或者角叉菜胶中的一种或多种。
在进一步的实施方案中，相对于基质层的总重量，所述基质层包含以下组分：
1)奥氮平或其药学上可接受的盐用量为3-30％；
2)聚合物皮肤渗透促进剂的用量为1.5-90％；
3)C2至C30饱和或不饱和脂肪酸的用量为3-30％；
4)压敏粘合剂的用量为30-90％；
基质层中各组分用量共100％。
在进一步的实施方案中，所述基质层中还包含内聚促进添加剂，所述内聚促进添加剂选自以下一种或多种：
1)碳水化合物聚合物，优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基倍他德、α，β，λ环糊精，、乙基纤维素、甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸,果胶、羧甲基纤维素、海藻酸、角叉菜胶；
2)丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物，优选Eudragit E100、EudragitPO、Plastoid B、Eudragit S、Eudragit L、Eudragit L-55。
3)聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮，优选聚维酮K30、聚维酮K90、普拉斯酮K29/32，共聚维酮VA64、或交聚维酮CL-M。
在进一步的实施方案中，所述压敏粘合剂选自丙烯酸粘合剂、甲基丙烯酸粘合剂、聚异丁烯粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物粘合剂、硅氧烷粘合剂、丙烯酸-共聚硅氧烷共聚物粘合剂中一种或多种；
1)所述丙烯酸粘合剂选自Henkel的Duro-Tak粘合剂387-2051、387-2054、387-2353、87-235A、87-2852、87-2074、87-2677、387-2516、387-2287、387-4287、387-2510、crosslinked 387-2510、87-900A,87-9301,87-4098,87-2194,Gelva GMS788,Gelva GMS9073,Gelva 737,Gelva 2655,Polythick 410-SA(三洋化学工业株式会社)；
2)所述聚异丁烯粘合剂选自Oppanol N150、Oppanol B150、Oppanol N100、Oppnaol B100、Oppanol N80、Oppanol B80、Oppanol B10、B11、B12和来自Ineos的低分子量聚丁烯H1900及矿物油增粘剂；
3)所述硅氧烷粘合剂选自杜邦Bio-PSA 7-4100、7-4200、7-4300、7-4400和7-4500,7-4600Bio-PSA SR7-4400,SRS7-4500,SRS7-4600；
4)所述丙烯酸-共-聚硅氧烷共聚物粘合剂选自杜邦Bio-PSA 7-6100、7-6200和7-6300；所述Bio-PSA粘合剂溶解在不同的溶剂中，所述溶剂选自正庚烷、乙酸乙酯和甲苯或热熔体中一种或多种。
在进一步的实施方案中，所述奥氮平或其药学上可接受的盐含量为基质层总重量的5％至20％，优选5％至15％，或5％至12％。
在进一步的实施方案中，其中可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂的含量为基质层总重量的5至40％，优选5-30％、5-24％、10-20％、12.5-20％。
在进一步的实施方案中，其中不可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂的含量为基质层总重量的5至60％，优选7.5-45％、7.5-36％、15-36％。
在进一步的实施方案中，所述压敏粘合剂的含量为基质层总重量的40％至80％，优选45％至65％。
在进一步的实施方案中，所述基质层进一步包含的小分子皮肤渗透促进剂、抗氧化剂、抗皮肤刺激剂中的一种或多种。
在进一步的实施方案中，所述小分子皮肤渗透促进剂包括C2至C30饱和或不饱和脂肪酸、表面活性剂、月桂氮卓酮中一种或多种。
在进一步的实施方案中，所述C2至C30饱和或不饱和脂肪酸选择C2至C20饱和或不饱和脂肪酸，优选油酸、异硬脂酸或硬脂酸的一种或多种。
在进一步的实施方案中，所述C2至C30饱和或不饱和脂肪酸与奥氮平或其药学上可接受的盐的摩尔比为0.05至3.3，优选地为0.5至1.65。
在另一个实施方案中，提供一种奥氮平透皮给药系统，具有如图2所述的四层结构，包括：
1)背衬层；
2)基质储库层，其包含以非晶态分散在基质层中奥氮平或其药学上可接受的盐、聚合物皮肤渗透促进剂、C2至C30饱和或不饱和脂肪酸和压敏粘合剂；
3)皮肤接触粘合剂层；和
4)离型层。
在进一步的实施方案中，所述皮肤接触粘合剂层包括但不限于丙烯酸粘合剂、甲基丙烯酸粘合剂、聚异丁烯粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物粘合剂、硅氧烷粘合剂、丙烯酸-共聚硅氧烷共聚物粘合剂中的一种或多种。
在另一个实施方案中，提供一种奥氮平透皮给药系统，具有如图3所述的五层结构，包括：
1)背衬层；
2)基质储库层，其包含以非晶态分散在基质层中奥氮平或其药学上可接受的盐、聚合物皮肤渗透促进剂、C2至C30饱和或不饱和脂肪酸和压敏粘合剂
3)半渗透膜或机织织物层；
4)皮肤接触粘合剂层；和
5)离型层。
在进一步的实施方案中，所述半渗透膜包括连续膜或微孔膜。
在进一步的实施方案中，所述半渗透膜或机织织物层的厚度为约10μm至约100μm，优选为约15μm至约50μm。
在任意一种奥氮平透皮给药系统中，基质层的涂层重量为100至1000g/m2，优选100、200、300、400、500、600g/m2。
在任意一种奥氮平透皮给药系统中，所述奥氮平或其药学上可接受的盐7天、14天、21天或28天或更长时间内的皮肤通透量大于等于2μg/cm2/hr，优选大于等于3、4、5、6、7、8、9或10μg/cm2/hr；或者每天递送约1mg至约18mg的奥氮平或其药学上可接受的盐至所述受试者的血液循环系统，优选为约2mg至约12mg的奥氮平或其药学上可接受的盐至所述受试者的血液循环系统。
在任意一种奥氮平透皮给药系统中，基质层中不含有壬醇、肉豆蔻异丙酯、棕榈酸异丙酯或乳酸月桂酯。
在任意一种奥氮平透皮给药系统中，制备过程中所述溶剂选自二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；可以进一步选择乙醇、异丙醇或其他溶剂作为共溶剂。
在另一个实施方案中，提供一种制备所述奥氮平透皮给药系统的方法，包括以下步骤：
步骤1.将奥氮平或其药学上可接受的盐溶解于溶剂中，作为预混物A；
步骤2.将压敏粘合剂溶液与不溶性的聚合物皮肤渗透促进剂、以及任选的小分子皮肤渗透促进剂、表面活性剂，和抗氧化剂混合0.1小时至24小时，得到预混合物B；
步骤3.将预混物A加入预混物B中，得到药物湿混合物，药物湿混合物中奥氮平或其药学上可接受的盐以非结晶态分散；
步骤4.将所述药物湿混合物涂覆在离型层上；
步骤5.干燥以去除溶剂，得到离型层/基质层层压材料；
步骤6.将基质层层压到背衬层上。
在另一个实施方案中，提供一种制备所述奥氮平透皮给药系统的方法，包括以下步骤：
步骤1.将聚合物渗透促进剂溶解于溶剂中，所述溶剂包括但不限于二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或混合溶剂中；任选地添加小分子皮肤渗透促进剂、表面活性剂和抗氧化剂，混合0.1小时至24小时；
步骤2.加入奥氮平或其药学上可接受的酸加成盐，混合溶解至奥氮平或其药学上可接受的盐以非结晶态分散；
步骤3.添加压敏粘合剂并混合均匀，得到药物湿混合物；
步骤4.将药物湿混合物涂覆在离型层上；
步骤5.干燥以去除溶剂，得到离型层/基质层层压材料；
步骤6.将基质层层压到背衬层上。
在另一个实施方案中，提供一种制备所述奥氮平透皮给药系统的方法，当具有皮肤接触粘合剂组分时，包括以下步骤：
步骤1.按照前述任意步骤1至步骤5制备离型层/基质层层压材料，作为药物储库；
步骤2.制备包含一种或多种粘合剂和任选的皮肤渗透促进剂、抗氧化剂和其他添加剂的皮肤接触粘合剂层溶液或悬浮液，涂覆到离型层上并干燥以形成皮肤接触粘合剂层/离型层层压材料；
步骤3.将步骤2制备材料的皮肤接触粘合剂层/离型层的粘合剂面层压到步骤1制备材料的基质储库层上。
在另一个实施方案中，提供一种制备所述奥氮平透皮给药系统的方法，当具有半渗透膜或机织织物层时，包括以下步骤：
步骤1.按照前述任意的步骤1至步骤5制备离型层/基质层层压材料，作为药物储库；
步骤2.制备包含一种或多种粘合剂以及任选的皮肤渗透促进剂、抗氧化剂和其他添加剂的皮肤接触粘合剂层溶液或悬浮液，涂覆到离型层上并干燥以形成皮肤接触粘合剂层/离型层层压材料，并将粘合剂面层层压到半渗透膜或机织织物层上；
步骤3.将步骤2制备材料的半渗透膜或机织织物层层压到步骤1制备材料的基质储库层上。
在另一个实施方案中，提供一种治疗有效量奥氮平透皮给药系统在制备用于治疗或预防精神分裂症的阳性和阴性症状、或者减少与化疗相关以及PARP抑制剂(PARPi)引起的恶心和呕吐的频率和强度的药物中的用途。
在进一步的实施方案中，所述精神分裂症的阳性和阴性症状包括精神病、急性躁狂和轻度焦虑状态。
在另一个实施方案中，提供一种治疗或预防精神分裂症的阳性和阴性症状或减少与化疗相关以及PARP抑制剂(PARPi)引起的恶心和呕吐的频率和强度的的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的奥氮平透皮给药系统。
在进一步的实施方案中，所述精神分裂症的阳性和阴性症状包括精神病、急性躁狂和轻度焦虑状态。
在进一步的实施方案中，所述奥氮平透皮给药系统每1天、每3天、每7天、每10天、每14天、每21天、每28天施用一次。
在进一步的实施方案中，所述奥氮平透皮给药系统每天递送约1mg至约18mg的奥氮平或其药学上可接受的盐至所述受试者的血液循环系统，优选为每天递送约2mg至约12mg的奥氮平碱或其药学上可接受的盐至所述受试者的血液循环系统。
令人惊奇地，本发明的奥氮平透皮给药系统可以以高皮肤通量持续递送奥氮平或其药学上可接受的盐约1天、约3天、约7天、约10天、约14天、约21天、约28天或更长的时间。
另外，本发明的奥氮平透皮给药系统在持续递送奥氮平或其药学上可接受的盐的期间具有持久的、良好的皮肤粘附特性。
而且，本发明的奥氮平透皮给药系统在持续递送奥氮平或其药学上可接受的盐的期间对皮肤没有刺激性和致敏性。
附图说明
图1示出了本发明所述的三层基质类型透皮给药系统的示意图。
图2示出了本发明所述的四层基质类型透皮给药系统的示意图。
图3示出了本发明所述的五层基质类型透皮给药系统的示意图。
图4示出了实施例1、8与比较例1所述透皮给药系统的皮肤通量的测量曲线。
图5示出了实施例21、22与比较例2、3、4、5所述透皮给药系统的皮肤通量的测量曲线。
图6示出了实施例24所述透皮给药系统的皮肤通量的测量曲线。
图7示出了实施例25和比较例6所述透皮给药系统的皮肤通量的测量曲线。
图8示出了实施例26(100GSM)、实施例26(200GSM)、实施例26(300GSM)、实施例26(400GSM)、实施例27(400GSM)所述透皮给药系统的皮肤通量的测量曲线。
图9示出了实施例28和比较例7所述透皮给药系统的皮肤通量的测量曲线。
图10示出了实施例29所述透皮给药系统的皮肤通量的测量曲线。
图11示出了实施例30-33及比较例8-11所述透皮给药系统的皮肤通量的测量曲线。
具体实施方式
定义
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与受试者(例如人类受试者)接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的益处/风险比，并且对于它们的预期用途有效的那些盐。
本发明所述的“药学上可接受的盐”包括无机酸加成盐和有机酸加成盐，其可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，也可以通过将游离碱形式的纯化化合物(例如奥氮平)与合适的有机酸或无机酸单独反应并分离由此形成的盐来制备。无机酸加成盐的实例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、亚磷酸盐、硼酸盐等。有机酸加成盐的实例包括饱和的或不饱和的C1至C30脂肪酸盐，包括但不限于一元羧酸盐或二元羧酸盐。非限制性实例包括甲酸盐、乙醛酸盐、草酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、丙烯酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、丙酸盐、3-羟基丙酸盐、乳酸盐、甘油酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酰乙酸盐、巴豆酸盐、乙酰乙酸盐、2-氧代丁酸盐、甲基丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、DL-酒石酸盐、内消旋酒石酸盐、二羟基酒石酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、羟基丁酸盐、乙酰丙酸盐、山梨酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、酮戊二酸盐、戊二酸盐、琥珀酸盐、甲基琥珀酸盐、戊酸盐、异戊酸盐、新戊酸盐、顺式乌头酸盐、反式乌头酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、己二酸盐、己酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、龙胆酸盐、原儿茶酸盐、没食子酸盐、环己烷羧酸盐、庚二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、间苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯乙酸盐、甲苯甲酸盐、邻甲苯甲酸酸盐、间甲苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐油酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸萘甲酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、尿黑酸盐、辛二酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、异硬脂酸盐，油酸盐，反油酸盐、刚多酸盐、芥酸盐、神经酸盐、和西门酸盐、十六碳三烯酸盐、亚油酸盐、α-亚麻酸盐、γ-亚麻酸盐、金盏花酸盐、硬脂酸盐、米德酸盐、二十碳二烯酸盐、二十碳三烯酸盐、二高-γ-亚麻酸盐、花生四烯酸酸盐，二十二碳二烯酸盐等及其组合。
如本文所使用，术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。
如本文所使用，术语“约”指所指示的数字的正负10％。例如，“约10％”可以表示9％至11％的范围，并且“约1”可以表示0.9-1.1。
如本文所用，术语“治疗”是指试图改变所治疗个体的自然进程的临床干预，并且可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、预防转移、降低疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态，以及缓解或改善预后。
如本文所使用，术语“C2至C30脂肪酸”包括饱和的或不饱和的C2至C30脂肪酸脂肪酸，包括但不限于一元羧酸或二元羧酸。非限制性实例包括甲酸、乙醛酸、草酸、乙酸、乙醇酸、丙烯酸、丙酮酸、丙二酸、丙酸、3-羟基丙酸、乳酸、甘油酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、巴豆酸、乙酰乙酸、2-氧代丁酸、甲基丙二酸、琥珀酸、苹果酸、L-酒石酸、DL-酒石酸、内消旋酒石酸、二羟基酒石酸、丁酸、异丁酸、羟基丁酸、乙酰丙酸、山梨酸、衣康酸、中康酸、酮戊二酸、戊二酸、甲基琥珀酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、顺式乌头酸、反式乌头酸、抗坏血酸、柠檬酸、异柠檬酸、己二酸、己酸、苯甲酸、水杨酸、龙胆酸、原儿茶酸、没食子酸、环己烷羧酸、庚二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、对苯二甲酸、苯乙酸、甲苯甲酸、邻甲苯甲酸酸、间甲苯甲酸、对甲苯甲酸、扁桃酸、尿黑酸、辛二酸辛二酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸，油酸，反油酸、刚多酸、芥酸、神经酸、和西门酸、十六碳三烯酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、金盏花酸、硬脂酸、米德酸、二十碳二烯酸、二十碳三烯酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸酸，二十二碳二烯酸及其组合。优选地为油酸、异硬脂酸、或硬脂酸。
如本文所使用，术语“背衬层”用作透皮贴剂的上表面并作为主要结构元件为贴剂提供柔韧性。优选地，背衬层对于透皮给药的药物组合物基本上是不可渗透的。背衬层优选由柔性弹性材料的片材或薄膜制成。背衬层优选是不透气的。用于本发明贴剂的背衬层优选由柔性的、生物相容的材料制成，其模仿皮肤的弹性特性并在运动过程中贴合皮肤。非封闭性背衬层允许该区域呼吸(即促进皮肤表面的水蒸气传输)，而封闭性背衬层则减少空气/蒸汽的渗透。优选地，基质类型透皮给药系统(图1-3)的背衬层是封闭的。优选地，背衬层包含合成聚合物，例如聚烯烃、聚酯、聚乙烯、聚偏二氯乙烯和聚氨酯。优选地，背衬层的厚度为约0.5密耳(mil)至约5密耳；更优选地，背衬层的厚度为约1密耳至约3密耳。优选地，氧气的传输速率为约2cc/m/24hr至约100cc/m/24hr。优选地，MVTR为约0.1g/m/24hr至约50g/m/24hr，更优选地，MVTR为约0.3g/m/24hr至约30g/m/24hr。在优选的实施方案中，背衬层是约2.0密耳厚的闭塞聚酯膜层(可商购获得，例如Scotchpak 9733，Scotchpak 9735和Scotchpak 9723,3M Drug Delivery Systems，St.Paul Minn.)。Scotchpak 9733由聚酯和中密度聚乙烯/乙烯醋酸乙烯酯热封层组成，层压板是半透明的、贴合的、封闭的和可热封的。其可用于图1-3所示的基质类型透皮给药系统。更优选地，背衬层包含在聚合物膜层之间包含铝箔层的层压材料，例如Scotchpak 9738和Scotchpak1109。当贴片贴在皮肤上时，铝层可防止光与光敏奥氮平接触。
如本文所使用，术语“基质层”包含奥氮平或其药学上可接受的盐、聚合物皮肤渗透促进剂、以及任选的小分子皮肤渗透促进剂、压敏粘合剂和其它添加剂。
此外，基质层还可以包含一种或多种药学上可接受的其它添加剂。添加剂的非限制性实例包括抗氧化剂、抗皮肤刺激剂、内聚促进添加剂、增塑剂、增粘剂等。
抗氧化剂的非限制性实例包括生育酚、生育酚乙酸酯、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸丙酯、硫代甘油、硫代硫酸钠、二氧化钠、甲醛合次硫酸氢钠、作为协同抗氧化剂的螯合剂包括柠檬酸、酒石酸、依地酸钙二钠、依地酸二钠和EDTA。优选地，抗氧化剂是α-生育酚，即维生素E。α-生育酚的含量为粘合剂层的总重量的0.05至0.5％，优选为0.1％至0.2％。
增塑剂的非限制性实例包括矿物油、硅油、柠檬酸三乙酯及其混合物。粘合剂层中存在的增塑剂的量为粘合剂材料重量的约0％至约40％，优选粘合剂材料重量的约0％至约30％，最优选粘合剂材料重量的约0％至约30％。粘合剂材料重量的约20％。
增粘剂的非限制性实例包括硅油、矿物油、聚丁烯、萜烯及其混合物。粘合剂层中存在的增粘剂的量为粘合剂材料重量的约0％至约40％，优选粘合剂材料重量的约0％至约30％。
如本文所使用，术语“半渗透膜或机织织物层”用于将液体或半固体基质材料包含在基质药物层内，它的作用是控制奥氮平或其药学上可接受的盐从液体或半固体基质药物层向皮肤接触粘合剂层的扩散。半渗透膜或机织织物层和背衬层可以围绕外围边缘密封在一起。
半渗透膜包括但不限于乙烯-共-乙酸乙烯酯共聚物膜、聚乙烯聚合物膜、聚丙烯聚合物膜。乙烯-共-乙酸乙烯酯共聚物的非限制性实例包括3M Cotran 9702、Cotran9712、Contan 9716和Contran 9728。聚乙烯聚合物膜的非限制性实例包括Solupore。聚丙烯聚合物膜的非限制性实例包括Celgard 2400。
合适的半渗透膜包括连续膜和微孔膜，可以由编织的或非编织的材料制成。半渗透膜优选由本领域技术人员通常使用的柔性聚合材料制成。可用于制造半渗透膜层的聚合物膜包括但不限于包含低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、乙基醋酸乙烯酯共聚物、聚丙烯和其他合适聚合物的那些。在一个实施方案中，半渗透膜层是由含有约0.5至约28wt.％乙酸乙烯酯的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物制备的微孔膜制成。合适的编织材料包括Saatifil PES，如可从Saatitech,Inc.获得的PES 105/52。合适的无纺布是来自DuPont Nonwovens SontaraTechnologies的Sontara。在优选实施方案中，半渗透膜层是可从3MTM获得的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜，例如Cotran 9702、Cotran 9705、Cotran 9706、Cotran 9707、Cotran 9712、Cotran 9715、Cotran 9716和Cotran 9728(可从3MTM获得)。
半渗透膜层的厚度通常可以为约10um至约100um，优选地，为约15μm至约50μm。
如本文所使用，术语“皮肤接触粘合剂层”起到将奥氮平透皮给药系统粘附到皮肤表面的作用。取下保护性离型层后，它还可以用于控制奥氮平向皮肤递送的速率。
如本文所使用，术语“离型层”包括但不限于可从许多供应商处获得的涂硅聚酯隔离衬垫、来自3M的含氟聚合物涂层聚酯隔离衬垫和氟硅涂层聚酯隔离衬垫。
如本文所使用，术语“GSM”是指每平方米透皮系统中含有的固体基质层的克数，具体单位是“克每平方米”或(g/m2)。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一个模块实施例，而不是全部的实施例。在本发明的一种实施方式中描述的元素和特征可以与一个或更多个其它实施方式中示出的元素和特征相结合。应当注意，为了清楚的目的，说明中省略了与本发明无关的、本领域普通技术人员已知的部件和处理的表示和描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
抗结晶稳定性实验
表1.奥氮平抗结晶稳定性
/>
/>
/>
/>
比较例1
将奥氮平(1.5g)和二甲基乙酰胺(2.5g)添加到玻璃罐中。混合并在85℃加热以溶解并形成澄清溶液。加入Duro-Tak387-2516(17.71g)，混合成均匀的悬浮液，脱气除去气泡。以100gsm干燥涂布到硅化聚酯剥离衬里，在50C强制通风烘箱中干燥5分钟，然后在120℃强制通风烘箱中干燥15分钟以去除溶剂。将干燥的两层层压板的一部分的粘合面层压在透明背膜ScotchPak 9733上，并将另一部分层压在镀铝背膜Scotchpak 1109上。将三层层压板模切成10平方厘米的贴片并热封每个贴在镀铝袋中用于稳定性研究。袋装贴剂在室温下储存。在贴片制造后的第7天进行显微镜分析。由表1结晶观察结果可知，透明Scotchpak9733背衬贴片在第7天和第28天，在100倍放大倍率下均观察到许多晶体。因为对比例1中的对比例配方1不含结晶抑制剂，溶解的奥氮平迅速结晶。
实施例1(处方1)
将聚维酮K30(0.45g)、奥氮平(0.90g)和二甲基乙酰胺(2.25g)添加到玻璃罐中。混合并在85℃加热以溶解并形成澄清溶液。加入Duro-Tak 387-2516(15.94g)，混合成均匀的悬浮液，脱气除去气泡。以100gsm干燥涂布到硅化聚酯剥离衬里，在50C强制通风烘箱中干燥5分钟，然后在120C强制通风烘箱中干燥15分钟以去除溶剂。将干燥的两层层压板的一部分的粘合面层压在透明背膜ScotchPak 9733上，并将另一部分层压在镀铝背膜Scotchpak 1109上。将三层层压板模切成10平方厘米的贴片并热封每个贴在镀铝袋中用于稳定性研究。袋装贴剂在室温下储存。结晶观察结果见表1，18天后在透射光显微镜下放大100倍未观察到奥氮平结晶(表1)。实施例1中的配方1含有聚维酮K30作为结晶抑制剂，因此在储存时没有形成晶体。
实施例2至实施例5(处方2至处方5)
在玻璃罐中加入奥氮平(1.02g)、乳酸(0.512g)和二甲基乙酰胺(2.508g)。混合并在85℃加热以溶解并形成澄清溶液。加入交聚维酮CL-M(1.04g)并混合均匀。加入乳酸月桂酯(1.51g)和Duro-Tak387-2516(12.74g)，混合成均匀的悬浮液，脱气除去气泡。以100gsm干燥涂布到硅化聚酯剥离衬里，在50C强制通风烘箱中干燥5分钟，然后在120C强制通风烘箱中干燥15分钟以去除溶剂。将干燥的两层层压板的一部分的粘合面层压在透明背膜ScotchPak9733上，并将另一部分层压在镀铝背膜Scotchpak 1109上。将三层层压板模切成10平方厘米的贴片并热封每个贴在镀铝袋中用于稳定性研究。袋装贴剂在室温下储存。由表1的结晶观察结果可知，透明Scotchpak 9733背衬贴片在室温下保存10天和31天后或在40℃下保存31天后，用透射光显微镜在100倍放大倍数下未观察到奥氮平晶体。这是因为存在结晶抑制剂交聚维酮CLM和增溶剂乳酸。正如皮肤粘附、指压和物理特性部分所述，交聚维酮还可改善含有液体乳酸或其他液体赋形剂的制剂的物理特性和皮肤粘附性。
类似地制备实施例3至实施例5中的处方3至处方5。由表1可知，由于结晶抑制剂交聚维酮CLM和增溶剂乳酸的存在，在室温和40℃下31天后均未形成结晶。
实施例6(处方6)和实施例7(处方7)
配方6和处方7含有结晶抑制剂聚维酮K30和有机硅粘合剂Bio-PSA 4202和7-4302，31天后未观察到奥氮平晶体。
实施例8(处方8)和实施例9(处方9)
从表1可知，实施例9中的处方9含有22％结晶抑制剂交聚维酮CLM(22％)比实施例8中的处方8含有更多的交聚维酮CLM(15％)，制剂9在第26天比制剂8对结晶更稳定，因为在第26天在配方9中没有观察到晶体，但在配方8中观察到少量晶体。
实施例10(处方10)至实施例12(处方12)
因为配方10含有非常疏水的有机硅粘合剂Bio-PSA 7-4302，15％的交聚维酮CL-M不足以抑制奥氮平结晶，但在含有有机硅粘合剂和丙烯酸粘合剂Duro-Tak 387-2516的配方中更足以抑制结晶。
实施例13(处方13)至实施例17(处方17)
实施例13至实施例17进一步表明，随着交聚维酮CLM的增加，含有丙烯酸粘合剂Duro-Tak387-2516的制剂对奥氮平结晶更稳定。
实施例18(处方18)至实施例20(处方20)
当粘合剂从羟乙基官能丙烯酸粘合剂Duro-Tak 387-2516更改为羧基官能丙烯酸粘合剂Duro-Tak 387-2504时，即使在10％交聚维酮CL-M下，贴片在室温下和40C 3个月后也没有形成奥氮平晶体。
实施例22(处方22)至实施例24(处方24)
对于含有溶解部分奥氮平的液体增溶剂(乳酸或油酸)和结晶抑制剂(微粉化固体粉末交聚维酮CL-M)的处方22至24，在室温下48天后未观察到晶体.这意味着交聚维酮CL-M提高了抗奥氮平结晶的稳定性。正如皮肤附着力、手指粘着力和物理特性部分所述，交聚维酮CL-M还改善了含有液体增溶剂的配方的物理特性和皮肤附着力。
实施例25(处方25)
将Eudragit E100(6g)、、油酸(4g)和二甲基乙酰胺(16g)，DL-α生育酚(0.12g)、抗坏血酸棕榈酸酯NF(0.04g)、焦亚硫酸钠(0.002g)添加到玻璃罐中。混合并在50℃加热以溶解并形成澄清溶液。加入Duro-Tak387-2516(54g)，混合24小时成均匀的悬浮液。加入奥氮平(4g)，混合2小时后，脱气除去气泡。以100gsm干燥涂布到硅化聚酯剥离衬里，在50C强制通风烘箱中干燥4分钟，然后在90C强制通风烘箱中干燥6分钟以去除溶剂。将粘合剂侧层压在透明背膜ScotchPak 9733上。将三层层压材料模切成10平方厘米的贴片，并将每个贴片热封在镀铝袋中以进行稳定性研究。袋装贴剂在室温下储存。由表1结晶观察结果可知，由于油酸和Eudragit E100均存在，室温下32天后无结晶形成。正如皮肤附着力、手指粘着力和物理特性部分所述，Eudragit E100还改善了配方的物理特性和皮肤粘附力。
对比例2(对比处方2)和对比例3(对比处方2)
比较处方2和比较处方3包含液体乳酸和油酸，不存在聚维酮、交聚维酮CLM或Eudragit E100。尽管在室温下48天后没有形成晶体，但其物理特性和皮肤粘附力是不可接受的，如皮肤粘附力、指缝和物理特性部分所述。
比较例4(比较处方4)
为了制备对比处方4，分别按照表2-1、表2-2和表2-3制备混合溶液、奥氮平溶液、辅料溶液。然后按照表2-4制备湿制剂处方。最终的干制剂组合物处方示于表2-5中。
表2-1.混合溶剂
成分 克
丙酮 19.019
甲醇 4.76
三氟乙酸 0.29
总和 24.062
表2-2.奥氮平溶液
成分 克 w/w％
混合溶剂 21.06 96.28
奥氮平 0.81 3.72
总和 21.88 100.00
表2-3.辅料溶液
成分 克 w/w％
油酸 2.68 57.13
肉豆蔻酸异丙酯 1.35 28.79
奥氮平 0.66 14.08
总和 4.69 100.00
表2-4.湿处方
表2-5.干处方
实施例26(处方26):
预混合液A:将聚维酮K90(6g)、Eudragit E100(6g)、油酸(6g)和二甲基乙酰胺(24g)，DL-α生育酚(0.09g)、抗坏血酸棕榈酸酯NF(0.0006g)、焦亚硫酸钠(0.0005g)添加到玻璃罐中。混合以溶解并形成澄清溶液。在室温混合24小时成均匀的溶液。加入奥氮平(5.5g)，混合1小时成溶液。
溶液B:称取处方量粘合剂Dura-Tak387-2287(64.9g)至玻璃瓶中。将DL-α生育酚(0.0825g)、抗坏血酸棕榈酸酯NF(0.0006g)、焦亚硫酸钠(0.0004g)、和羟丁基甲苯(0.0275g)添加到玻璃罐中。在室温混合24小时。
将48g预混合液A加入溶液B,均质混合7分钟。以50gsm干燥涂布到硅化聚酯剥离衬里，在50C强制通风烘箱中干燥4分钟，然后在90C强制通风烘箱中干燥6分钟以去除溶剂。将粘合剂侧层压在透明背膜ScotchPak 9733上。将三层层压材料模切成10平方厘米的贴片，并将每个贴片热封在镀铝袋中以进行稳定性研究。
使用类似方法制备实施例27。在撰写本发明时，这配方没有形成晶体。聚维酮和Eudragit E100在室温下49天和在40℃储存温度下40天有效抑制奥氮平晶体形成。
实施例28(实施处方28)和比较例7(比较处方7)：
将奥氮平(3.15g)、DMSO(5.6g)和油酸(3.5g)加入玻璃罐中。混合溶解并形成澄清溶液。添加棕榈酸异丙酯(1.26g)、肉豆蔻醇(1.07g)、单油酸甘油酯(1.74g)和Dura-Tak87-900A(44.05g)。混合均匀。脱气后，将其涂覆在目标为约130GSM干厚度的剥离衬垫上。在37.8℃下干燥60分钟。在粘合剂的顶部施加背膜。发现剥离衬垫无法剥离。GC发现残留的DMSO在6.52％。
另一个涂层中，一块湿涂层在50℃下干燥5分钟，在90℃下干燥3.5分钟。GC分析发现残留的DMSO为2.70％。贴片的显微分析表明在第1天形成了大量的奥氮平晶体。
再将另一块湿涂层在50℃干燥5分钟和90℃干燥7分钟。GC发现残留的DMSO为0.25％。
比较例7(比较处方7)：
将奥氮平(3.15g)、DMSO(5.6g)和油酸(3.5g)加入玻璃罐中。混合溶解并形成澄清溶液。添加Dura-Tak 87-900A(52.06g)。混合均匀。脱气后，将其涂覆在目标为约130GSM干厚度的剥离衬垫上。在37.8℃下干燥60分钟。在粘合剂的顶部施加背膜。发现剥离衬垫可以剥离。GC发现残留的DMSO在7.25％。
另一个涂层中，一块湿涂层在50℃下干燥5分钟，在90℃下干燥3.5分钟。GC发现残留的DMSO为3.52％。贴片的显微分析表明在第1天形成了大量的奥氮平晶体。贴片的显微分析表明在第1天形成了大量的奥氮平晶体。
再将另一块湿涂层在50℃干燥5分钟和90℃干燥7分钟。GC发现残留的DMSO为0.92％。
实施例29(处方29)：
预混合液A:将聚维酮K90(5.5g)、油酸(8.25g)和二甲基乙酰胺(22g)，D-α生育酚(0.2063g)、抗坏血酸棕榈酸酯NF(0.0413g)、10％水溶液焦亚硫酸钠(0.0062g)和羟丁基甲苯(0.2063个)添加到玻璃罐中。混合并在50℃加热以溶解并形成澄清溶液。在室温混合24小时成均匀的溶液。加入奥氮平(5.5g)，混合1小时成溶液。
溶液B:称取含0.56％聚钛酸丁酯的粘合剂Dura-Tak 387-2510(64.3814g)至玻璃瓶中。将D-α生育酚(0.05g)、抗坏血酸棕榈酸酯NF(0.01g)、10％焦亚硫酸钠(0.0015g)、和羟丁基甲苯(0.05g)添加到玻璃罐中,混合24小时。
将30.33g预混合液A加入溶液B,均质混合7分钟。以50gsm干燥涂布到硅化聚酯剥离衬里，在50C强制通风烘箱中干燥4分钟，然后在90C强制通风烘箱中干燥6分钟以去除溶剂。将粘合剂侧层压在透明背膜ScotchPak 9733上。
体外皮肤通量实验
使用垂直静态修饰的Franz池进行体外渗透测试。接收池的体积为7ml，填充有pH6.5的缓冲溶液，有效皮肤渗透率为0.61cm2。将人体尸体皮肤安装在接收池上，真皮层一侧朝接收池。将基质层置于人体尸体皮肤的角质层一侧。将O形环置于皮肤顶部。。将供体池固定在接收池的顶部。将Franz池置于磁力搅拌板上的32℃培养箱中。在每个预先安排的时间点取2ml溶液，倒掉剩余的溶液，并补充新的接收溶液。立即通过HPLC分析接收溶液的奥氮平量。
由于不存在结晶抑制剂聚维酮K30、聚维酮K90,交聚维酮CL-M溶解的奥氮平在配制后结晶。如表3(图4)所示，结晶制剂(对比例1中的对比处方1)的体外皮肤通量从48小时时间点到168小时时间点迅速降低。从48小时时间点到168小时时间点，两种非结晶制剂(处方2和处方8)的体外皮肤通量仍然比对比较处方1高得多。
表3.皮肤渗透通量(ug/cm2/hr)：实施例1、实施例8和比较例1
含有15重量％交聚维酮CL-M的非结晶处方22的体外皮肤通量高于不含交聚维酮CL-M或聚维酮K30的对比处方2(表4，图5)。正如将在皮肤粘附、手指测试和物理特性部分中描述的那样，比较处方2在手指试验中观察到一些粘合剂转移到手指(比较例12，表11)，其物理特性和皮肤粘附是不可接受的。交聚维酮CL-M不仅增加皮肤通量，而且通过增加粘合剂基质内聚力从而减少粘合剂转移到皮肤上来改善处方22的物理特性和皮肤粘附力。
含有15重量％交聚维酮CL-M的制剂23的体外皮肤通量高于不含交聚维酮CL-M或聚维酮K30的比较处方3和比较处方5(表4，图5)。正如将在皮肤粘附、手指测试和物理特性部分中描述的那样，比较处方3和比较处方5的物理特性(在手指试验中有一些粘合剂转移到手指，见比较例13，表11)和皮肤粘附是不可接受的。交聚维酮CL-M不仅增加皮肤通量，而且通过增加粘合剂基质内聚力从而减少粘合剂转移到皮肤上来改善处方23的物理性质和皮肤粘附力。
虽然美国专利US20070148218A1实施例1的体外皮肤通量由于皮肤渗透促进剂的存在是好的，但如本申请表11所示，观察到过多的粘合剂转移到手指，并在手指测试中形成粘合剂流(比较例15，表11)，因此20070148218A1中实施例的物理性质是不可接受的。
比较例4：向处方23中加入4.6％脂肪酯(乳酸月桂酯)以得到对比处方4。相对于实施例23，比较例4的平均皮肤通量低，表明液体乳酸月桂酯的添加减少了平均皮肤通量(表4，图5)。液体乳酸月桂酯的添加也降低粘合剂基质的完整性。因此，在手指试验中有一些粘合剂转移到手指(比较例14，表11)。
表4.皮肤渗透通量(g/cm2/hr)：实施例22-23，比较例2-5
表5(图6)显示含有9.3％油酸和15％ Eudragit的非结晶处方24的体外皮肤通量从24小时时间点到168小时时间点都很高。如表11所示，在处方24的手指测试中没有粘合剂转移到手指(实施例38，表11)。
表5.皮肤渗透通量(μg/cm2/hr)：实施例24
比较例6的平均表皮通量与实施例25相似，结果如表6(图7)所示。脂肪醇壬醇没有增加奥氮平的皮肤渗透。
表6.皮肤渗透通量(μg/cm2/hr)：实施例25和比较例6
实施例26
实施例26的处方26的组成为：10％奥氮平、10％油酸、10％Eudragit E100、10％K90、0.3％ D-α-生育酚、0.002％抗坏血酸棕榈酸酯NF、0.0015％焦亚硫酸钠NF、0.1％BHT、59.5965％ Dura-Tak387-2287。
该处方中含有聚合物皮肤渗透促进剂(10％聚维酮K90)和10％油酸。该系统有效地抑制了奥氮平的晶体形成(表1)。该处方7天的皮肤渗透率较高(表7，图8)，并且从100GSM(克每平方米)、200GSM、300GSM、400GSM，皮肤渗透率随着基质厚度(涂层重量)的增加而增加。同时聚合物皮肤渗透促进剂(10％聚维酮K90)提高了粘合剂的内聚力，从而在手指测试中减少了粘合剂转移到手指(实施例39，表11)。
实施例27
实施例27的处方27组成为：10％奥氮平、15％油酸、10％Eudragit E100、10％K90、0.3％ D-α-生育酚、0.002％抗坏血酸棕榈酸酯NF、0.0015％焦亚硫酸钠NF、0.1％BHT、54.5965Dura-Tak387-2287(400GSM基质层)。
该处方含有聚合物皮肤渗透促进剂(10％聚维酮K90)和15％油酸。该系统有效地抑制了奥氮平的晶体形成(表1)。相对于实施例26，该处方在400GSM时的7天皮肤渗透率更高(表7，图8)。同时聚合物皮肤渗透促进剂(10％聚维酮K90)提高了粘合剂的内聚力，从而在手指测试中减少了粘合剂转移到手指上(实施例40，表11)。
表7.皮肤渗透通量(μg/cm2/hr)：实施例26、实施例27
实施例28和比较例7
实施例28的处方28组成为：9％奥氮平、10％油酸、16％DMSO(干燥后2.7％)、65％Duro-Tak 87-900A(110GSM基质层)。
比较例7的比较处方7的组成为：9％奥氮平、10％油酸、16％ DMSO(干燥后3.5％)、3.5％棕榈酸异丙酯、3％肉豆蔻醇、3.5％ GMO(单油酸甘油酸)、55％ Duro-Tak 87-900A(120GSM基质层)。
比较例7的平均表皮通量与实施例28相似，结果如表8(图9)所示。棕榈酸异丙酯(脂肪酸酯)和肉豆蔻醇(脂肪醇)没有增加奥氮平的皮肤渗透，相反的，降低粘合剂基质的完整性。因此，在手指试验中有一些粘合剂转移到手指(比较例12，表11)。
实施例28和比较处方7不含聚合物皮肤渗透促进剂聚维酮。因此，这两种制剂在第1天就形成了奥氮平晶体。两种制剂的皮肤通量均远低于按制备方法2制备的含10％聚维酮K90和10％油酸的处方26、27和29。
表8.皮肤渗透通量(μg/cm2/hr)：实施例28和比较例7
实施例29
实施例29的处方29的组成为：10％奥氮平、15％油酸、10％聚维酮K90、0.5％DL-α生育酚、0.1％抗坏血酸棕榈酸酯NF、0.0015％焦亚硫酸钠NF、0.5％BHT、63.8985％ Duro-Tak 387-2510,0.56％聚酸丁酯(600GSM基质层)。
实施例29的处方29中含有聚合物皮肤渗透促进剂(10％聚维酮K90)和10％至20％油酸。该系统能够有效地抑制奥氮平的晶体形成(表1)。该处方的14天皮肤渗透率很高(表9，图10)，是所有药物透皮系统中第一个皮肤通量可以满足长达14天的药效的配方。同时聚合物皮肤渗透促进剂(10％聚维酮K90)增加了粘合剂内聚力，从而在手指测试中减少了粘合剂转移到手指上(实施例40，表11)。
表9.皮肤渗透通量(μg/cm2/hr)：实施例29
实施例30和比较例8
实施例30的处方30组成为：8％奥氮平、16％油酸、5％KollidonCL-M、0.5％丁基羟基甲苯、70.5％Duro-Tak87-900A。
实施例8的比较处方8的组成为：8％奥氮平、16％油酸、10％棕榈酸异丙酯、5％KollidonCL-M、0.5％丁基羟基甲苯、60.5％Duro-Tak87-900A。
实施例30(处方30)不含10％棕榈酸异丙酯、比较例8(比较处方8)10％含棕榈酸异丙酯。实施例30的皮肤通量高于比较处方8(表10，图11)。在手指测试中，对比处方8比处方30有更多的粘合剂转移到手指上(表11)。
实施例31和比较例9
实施例31的处方31组成为：8％奥氮平、16％油酸、15％KollidonCL-M、0.5％丁基羟基甲苯、60.5％Duro-Tak87-900A。
实施例9的比较处方9的组成为：8％奥氮平、16％油酸、10％棕榈酸异丙酯、15％KollidonCL-M、0.5％丁基羟基甲苯、50.5％Duro-Tak87-900A。
实施例31(处方31)不含10％棕榈酸异丙酯、比较例9(比较处方9)10％含棕榈酸异丙酯。实施例31的皮肤通量高于比较例9(表10，图11).在手指测试中，对比处方9比处方31有更多的粘合剂转移到手指上(表11)。
实施例32和比较例10
实施例32的处方32组成为：8％奥氮平、16％油酸、5％共聚维酮Kollidon64、0.5％丁基羟基甲苯、70.5％Duro-Tak87-900A。
实施例10的比较处方10的组成为：8％奥氮平、16％油酸、10％棕榈酸异丙酯、5％共聚维酮Kollidon64、0.5％丁基羟基甲苯、60.5％Duro-Tak87-900A。
实施例32(处方32)不含10％棕榈酸异丙酯、比较例10(比较处方10)10％含棕榈酸异丙酯。实施例32的皮肤通量高于比较例10(表10，图11)。在手指测试中，对比处方10比处方20有更多的粘合剂转移到手指上(表11)。
实施例33和比较例11
实施例33的处方33组成为：8％奥氮平、16％油酸、15％共聚维酮Kollidon64、0.5％丁基羟基甲苯、60.5％Duro-Tak87-900A。
实施例11的比较处方11的组成为：8％奥氮平、16％油酸、10％棕榈酸异丙酯、15％共聚维酮Kollidon64、0.5％50.5％Duro-Tak87-900A。
实施例33(处方33)不含10％棕榈酸异丙酯、比较例11(比较处方11)含10％棕榈酸异丙酯。实施例33的皮肤通量高于比较例11(表10，图11)。在手指测试中，对比例11比实施例33有更多的粘合剂转移到手指上(表11)。
表10.皮肤渗透通量(ug/cm2/hr)：实施例30-33，比较例9-11
物理特性和皮肤附着力-手指测试
将贴片放在工作台上，粘合剂层的一面朝上。用食指按压粘合剂5秒钟，然后抬起，同时用另一只手的手指握住贴片的一部分。用拇指观察并触摸食指前方，看手指是否有粘性。如果手指从贴片粘合剂层提起后，有粘合剂转移到食指，则该手指具有粘性。粘合剂越软，流变学方面的内聚力越低，预期从贴片粘合剂转移到手指的粘合剂就越多，黏合性越低。各实施例的手指测试结果参见表11。
实施例34和35：
如表11所示，处方8(实施例34)和处方9(实施例35)分别含有15重量％和22重量％的交聚维酮CL-M，没有观察到粘合剂转移到食指。
实施例36-37和比较例12-13：
含有15％交聚维酮CL-M的处方22(实施例36)和处方23(实施例37)也没有粘合剂转移到手指上。相比之下，不含交聚维酮CL-M、聚维酮K30或EudragitE100的比较处方2(比较例12)和比较处方3(比较例13)有粘合剂转移至手指。
比较例14(比较处方4)：
相对于实施例37(处方23)，比较处方4(比较例14)的4.6％乳酸月桂酯增加了手指的粘合剂转移。
比较例15(比较处方5)：
比较处方5(比较例15)不仅含有非常高含量的液体油酸(17.17％)和液体棕榈酸异丙酯(8.59％)，而且还不含有交聚维酮CL-M、聚维酮K30或EudragitE100，因此在手指测试中观察到严重的粘合剂转移。
实施例38(处方24):
处方24含有聚合物EudragitE100,在手指测试中没有粘合剂转移到手指。
实施例39-40(处方26-27):
这些配方含有聚合物渗透促进剂(聚维酮和EudragitE100)，可促进粘合剂的内聚力，物理性能优异，在手指测试中没有观察到粘合剂转移到手指。
实施例41(处方28)和比较例16(比较处方7)：
实施例41不含脂肪酸酯或脂肪醇，尽管由于存在大量DMSO导致粘合剂转移，但仍可将衬垫剥离干净。对比实施例16含有脂肪酸酯异丙酯和脂肪醇肉豆蔻醇，在手指测试中，剥离衬垫无法去除并且观察到大量粘合剂转移到手指。
实施例42(处方29)：
实施例42中的处方29含有足够量的聚合内聚促进剂，在手指测试中没有观察到粘合剂转移到手指。
实施例43(处方30)和比较例17(比较处方8)：
含5％固化剂KolliodnCL-M(即交联聚维酮CL-M)的实施例43只有少量粘合剂转移到手指上，但含有10％棕榈酸异丙酯的比较例17有大量粘合剂转移到手指上。
实施例44(处方31)及比较例18(比较处方8)：
含15％固化剂KolliodnCL-M(即交联聚维酮CL-M)的实施例44未观察到粘合剂转移到手指上，但含有10％棕榈酸异丙酯的比较例18有大量粘合剂转移到手指上。
实施例45(处方32)及比较例19(比较处方8)：
含5％固化剂共聚维酮VA64的实施例45只有少量粘合剂转移到手指上，但含有10％棕榈酸异丙酯的比较例19有大量粘合剂转移到手指上。
实施例46(处方33)及比较例20(比较处方8)：
含15％固化剂共聚维酮VA64的实施例46无粘合剂转移到手指上，但含有10％棕榈酸异丙酯的比较例20有大量粘合剂转移到手指上。
表11.手指测试结果汇总
/>
/>
安慰剂贴片穿戴测试
表14和表15中描述的安慰剂贴剂处方1和安慰剂贴剂处方2使用早先描述的与含奥氮平的贴剂制剂相同的程序制备，不同之处在于它不含奥氮平基质。对于安慰剂处方1，贴剂制成两种涂层重量(454GSM(克每平方米奥氮平))。一名健康志愿者参与了安慰剂磨损研究#1(实施例47)。左右外臂皮肤用湿纸巾清洁并用干纸巾擦干。将制剂1贴剂施加在左上外臂上。将处方22贴剂涂抹在右上外臂上。贴片应用后，将它们弄平以确保贴片表面下没有气泡。记录实验的开始日期和时间。每天记录粘附和刺激评分。如表12所示，采用0-4分的五点评分法对附着力进行评分。如表13所示，使用0-7分评分系统对原发性皮肤刺激进行评分。
安慰剂穿戴研究#1(实施例47)的皮肤粘连评分和主要皮肤刺激评分记录在表16和表17中。因为交聚维酮CLM或聚维酮K30的用量不足，无法避免使用大量液体赋形剂(乳酸和乳酸月桂酯)，安慰剂处方1贴剂和安慰剂处方2贴剂的内聚力都很低。结果，在手指测试中，有大量粘合剂转移到食指上(表11)。由于粘合剂层具有低内聚力，在安慰剂穿戴研究中，安慰剂处方1贴剂很滑，贴剂穿戴28小时后会自行移动其在上臂上的位置，而安慰剂处方2贴剂具有80％的贴剂，佩戴12小时后提升。
表12.皮肤粘性计分
黏附程度 分数
≥90％(基本上不会从皮肤上翘起) 0
≥75％至<90％(只有一些边缘从皮肤上翘起) 1
≥50％至<75％(不到一半的贴剂从皮肤上翘起) 2
>0％至<50％(超过一半的贴剂从皮肤上翘起但没有分离) 3
0％(贴剂完全从皮肤上分离) 4
表13.皮肤刺激性计分
皮肤外观 得分
没有刺激的证据 0
几乎看不到的最小红斑 1
明显可见的红斑，轻微水肿或轻微丘疹 2
红斑和丘疹 3
明确水肿 4
红斑，浮肿和丘疹 5
水疱疹 6
贴剂范围有强烈的反应 7
表14.安慰剂贴处方1(背衬膜是Scotchpak 9733)
成分 干,w/w％
交聚维酮CLM 15.00
乳酸 3.00
乳酸月桂酯 15.00
聚丙烯酸Duro-Tak 87-2516 67.00
总和 100.00
表15.安慰剂贴处方2(背衬膜是Scotchpak 9733)
成分 干,w/w％
交聚维酮CLM 10.00
乳酸 5.00
乳酸月桂酯 10.00
聚丙烯酸Duro-Tak 87-2516 75.00
总和 100.00
表16.安慰剂贴穿戴实验1：安慰剂贴处方1(454GSM黏合层厚度)计分
*因贴滑自动移位，测试停止。
表17.安慰剂贴穿戴实验1：安慰剂贴处方2(426GSM粘合层厚度)计分
*因为80％的贴片从皮肤上剥离，测试停止。
安慰剂贴片穿戴测试
实施例47(安慰剂处方3)
表18中所述的安慰剂贴剂处方3使用早先描述的与含奥氮平的贴剂制剂相同的程序制备，不同之处在于它不包含奥氮平。对于安慰剂处方3，贴剂制成两种涂层重量，分别是200GSM(克每平方米)和400GSM。九名健康志愿者参与了安慰剂穿戴研究#1(实施例47)。用湿纸巾清洁上臂外皮并用干纸巾擦干。贴上安慰剂贴片后，将其弄平以确保贴片表面下没有气泡。记录实验的开始日期和时间。每天记录粘附和刺激评分。
安慰剂穿戴研究#3(实施例47)的皮肤粘附评分和主要皮肤刺激评分记录在表19和表20中。大多数志愿者的168小时(7天)-皮肤粘附评分为0(大于90％的贴片粘附在皮肤上)或1(75％至89％的贴片粘附在皮肤上)，几个志愿者能够佩戴贴片12天或13天。大多数志愿者的主要皮肤刺激在168小时(7天)内为0(无刺激)或1(几乎无刺激)。
表18.安慰剂贴处方3(背衬膜是Scotchpak 9733)
/>
/>
表21.安慰剂贴处方4(背衬膜是Scotchpak 9733)
实施例48(安慰剂贴处方4)
对于安慰剂处方4，贴片的涂层重量为400GSM(克/平方米)。一名健康志愿者在安慰剂穿戴研究#3(实施例48)中佩戴了两个贴片。左上前腿皮肤用湿纸巾清洁并用干纸巾擦干。贴上安慰剂贴片后，将其弄平以确保贴片表面下没有气泡。每天记录粘附和刺激评分(基于皮肤是否瘙痒和皮肤外观例如是否发红)。
安慰剂穿戴研究3(实施例48)的皮肤粘附评分和主要皮肤刺激评分记录在表22和表23中。28天皮肤粘附评分均为0(大于90％贴片粘附在皮肤上)。28天的主要皮肤刺激也是0(无刺激)。尽管处方中存在大量液体油酸，但有15％交聚维酮CLM的处方仍能保持良好的内聚力，并提供长达28天的出色皮肤粘附力。
/>

Claims (39)

1.一种奥氮平透皮给药系统，其包括：
1)背衬层；
2)基质层，其包含以非晶态分散在基质层中的奥氮平或其药学上可接受的盐、聚合物皮肤渗透促进剂、C2至C30饱和或不饱和脂肪酸和压敏粘合剂；和
3)离型层；
相对于基质层的总重量，所述基质层包含以下组分：
1)5-20％的以非晶态分散在基质层中的奥氮平或其药学上可接受的盐；
2)聚合物皮肤渗透促进剂，其选自5至40％的可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂，所述可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂选自聚乙烯吡咯烷酮；和/或5％至45％不可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂，所述不可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮；
3)3-30％的C2至C30饱和或不饱和脂肪酸，所述C2至C30饱和或不饱和脂肪酸选自油酸、异硬脂酸或硬脂酸的一种或多种；和
4)30-90％压敏粘合剂；所述压敏粘合剂选自丙烯酸粘合剂；
所述基质层中不含有棕榈酸异丙酯、肉豆蔻异丙酯或乳酸月桂酯；
基质层中各组分用量共100％。
2.根据权利要求1所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述聚乙烯吡咯烷酮选自聚维酮K30、聚维酮K90或聚维酮K29/32，所述交联聚乙烯吡咯烷酮选自交聚维酮CL-M。
3.根据权利要求1或2所述的奥氮平透皮给药系统，所述基质层中还包含内聚促进添加剂，所述内聚促进添加剂选自甲基丙烯酸聚合物。
4.根据权利要求1或2所述的奥氮平透皮给药系统，所述基质层中还包含内聚促进添加剂，所述内聚促进添加剂选自Eudragit E100、Eudragit PO、Plastoid B、Eudragit S、Eudragit L或Eudragit L-55。
5.根据权利要求1或2所述的奥氮平透皮给药系统，其中，
所述丙烯酸粘合剂选自Duro-Tak粘合剂387-2051、387-2054、387-2353、87-235A、87-2852、87-2074、87-2677、387-2516、387-2287、387-4287、387-2510、crosslinked 387-2510、87-900A、87-9301、87-4098、87-2194、Gelva GMS788、Gelva GMS 9073、Gelva737、Gelva 2655或Polythick 410-SA。
6.根据权利要求1或2所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述奥氮平或其药学上可接受的盐含量为基质层总重量的5％至15％。
7.根据权利要求6所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述奥氮平或其药学上可接受的盐含量为基质层总重量的5％至12％。
8.根据权利要求1或2所述的奥氮平透皮给药系统，其中可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂的含量为基质层总重量的5-30％。
9.根据权利要求8所述的奥氮平透皮给药系统，其中可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂的含量为基质层总重量的5-24％。
10.根据权利要求8所述的奥氮平透皮给药系统，其中可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂的含量为基质层总重量的10-20％。
11.根据权利要求8所述的奥氮平透皮给药系统，其中可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂的含量为基质层总重量的12.5-20％。
12.根据权利要求1-2、7或9-11中任一项所述的奥氮平透皮给药系统，其中不可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂的含量为基质层总重量的7.5-36％。
13.根据权利要求12所述的奥氮平透皮给药系统，其中不可溶解的聚合物皮肤渗透促进剂的含量为基质层总重量的15-36％。
14.根据权利要求1-2、7、9-11或13中任一项所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述压敏粘合剂的含量为基质层总重量的40％至80％。
15.根据权利要求14所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述压敏粘合剂的含量为基质层总重量的45％至65％。
16.根据权利要求1-2、7、9-11、13或15中任一项所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述基质层进一步包含小分子皮肤渗透促进剂、抗氧化剂、抗皮肤刺激剂中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述小分子皮肤渗透促进剂选自一种或多种表面活性剂。
18.根据权利要求17所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述小分子皮肤渗透促进剂选自月桂氮卓酮。
19.根据权利要求1-2、7、9-11、13、15或17-18中任意一项所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述C2至C30饱和或不饱和脂肪酸与奥氮平或其药学上可接受的盐的摩尔比为0.05至3.3。
20.根据权利要求19所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述C2至C30饱和或不饱和脂肪酸与奥氮平或其药学上可接受的盐的摩尔比为0.5至1.65。
21.根据权利要求1-2、7、9-11、13、15、17-18或20中任一项中所述的奥氮平透皮给药系统，其包括：
1)背衬层；
2)基质储库层，其包含以非晶态分散在基质层中奥氮平或其药学上可接受的盐、聚合物皮肤渗透促进剂、C2至C30饱和或不饱和脂肪酸和压敏粘合剂；
3)皮肤接触粘合剂层；和
4)离型层。
22.根据权利要求21所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述皮肤接触粘合剂层选自丙烯酸粘合剂、聚异丁烯粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物粘合剂、硅氧烷粘合剂、丙烯酸-共聚硅氧烷共聚物粘合剂中的一种或多种。
23.根据权利要求1-2、7、9-11、13、15、17-18或20中任意一项所述的奥氮平透皮给药系统，其包括：
1)背衬层；
2)基质储库层，其包含以非晶态分散在基质层中奥氮平或其药学上可接受的盐、聚合物皮肤渗透促进剂、C2至C30饱和或不饱和脂肪酸和压敏粘合剂
3)半渗透膜或机织织物层；
4)皮肤接触粘合剂层；和
5)离型层。
24.根据权利要求23所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述半渗透膜包括连续膜或微孔膜。
25.根据权利要求23所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述半渗透膜或机织织物层的厚度为10μm至100μm。
26.根据权利要求23所述的奥氮平透皮给药系统，其中所述半渗透膜或机织织物层的厚度为15μm至50μm。
27.根据权利要求1-2、7、9-11、13、15、17-18、20或24-26中任意一项所述的奥氮平透皮给药系统，所述基质层的涂层重量为100至1000g/m2。
28.根据权利要求1-2、7、9-11、13、15、17-18、20或24-26中任意一项所述的奥氮平透皮给药系统，奥氮平或其药学上可接受的盐7天、14天、21天或28天的皮肤通透量大于等于2μg/cm2/hr。
29.根据权利要求1-2、7、9-11、13、15、17-18、20或24-26中任意一项所述的奥氮平透皮给药系统，奥氮平或其药学上可接受的盐每天递送1mg至18mg的奥氮平或其药学上可接受的盐至受试者的血液循环系统。
30.根据权利要求1-2、7、9-11、13、15、17-18、20或24-26中任意一项所述的奥氮平透皮给药系统，其特征在于，在制备过程中的溶剂选自二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种。
31.根据权利要求30所述的奥氮平透皮给药系统，其特征在于，在制备过程中所述溶剂中进一步选择乙醇或异丙醇作为共溶剂。
32.一种制备权利要求1-20中任一项所述奥氮平透皮给药系统的方法，包括以下步骤：
步骤1.将奥氮平或其药学上可接受的盐溶解于溶剂中，作为预混物A；
步骤2.将压敏粘合剂溶液与不溶性的聚合物皮肤渗透促进剂以及任选的小分子皮肤渗透促进剂、表面活性剂和抗氧化剂混合0.1小时至24小时，得到预混合物B；
步骤3.将预混物A加入预混物B中，得到药物湿混合物，药物湿混合物中奥氮平或其药学上可接受的盐以非结晶态分散；
步骤4.将所述药物湿混合物涂覆在离型膜上；
步骤5.干燥以去除溶剂，得到离型膜/基质层层压材料；
步骤6.将基质层层压到背衬层上。
33.一种制备根据权利要求1-20中任一项所述奥氮平透皮给药系统的方法，包括：
步骤1.将可溶解的聚合物渗透促进剂溶解于溶剂中，所述溶剂包括二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或混合溶剂；任选地添加小分子皮肤渗透促进剂、表面活性剂和抗氧化剂，混合0.1小时至24小时；
步骤2.加入奥氮平或其药学上可接受的盐，混合溶解至奥氮平或其药学上可接受的盐以非结晶态分散；
步骤3.添加压敏粘合剂并混合均匀，得到药物湿混合物；
步骤4.将药物湿混合物涂覆在离型膜上；
步骤5.干燥以去除溶剂，得到离型膜/基质层层压材料；
步骤6.将基质层层压到背衬层上。
34.一种制备根据权利要求21或22中所述奥氮平透皮给药系统的方法，包括：
步骤1.按照权利要求32或33所述的步骤1至步骤6制备的背衬层/基质层层压材料，作为药物储库；
步骤2.制备包含一种或多种粘合剂和任选的皮肤渗透促进剂和抗氧化剂的皮肤接触粘合剂层溶液或悬浮液，涂覆到离型层上并干燥以形成皮肤接触粘合剂层/离型层层压材料；
步骤3.将步骤2制备材料的皮肤接触粘合剂层/离型层的粘合剂面层压到步骤1制备的药物储库层上。
35.一种制备根据权利要求23-26中任一项所述奥氮平透皮给药系统的方法，包括：
步骤1.按照权利要求32或33所述方法的步骤1至步骤6制备背衬层/基质层层压材料，作为药物储库；
步骤2.制备包含一种或多种粘合剂以及任选的皮肤渗透促进剂和抗氧化剂的皮肤接触粘合剂层溶液或悬浮液，涂覆到离型层上并干燥以形成皮肤接触粘合剂层/离型层层压材料，并将粘合剂面层层压到半渗透膜或机织织物层上；
步骤3.将步骤2制备材料的半渗透膜或机织织物层层压到步骤1制备的药物储库层上。
36.治疗有效量的根据权利要求1-31中任一项所述的奥氮平透皮给药系统或权利要求32-35中任一项所述的方法制备得到的氮平透皮给药系统在制备用于治疗或预防精神分裂症的阳性和阴性症状、或者减少与化疗以及PARP抑制剂引起的恶心和呕吐的频率和强度的药物中的用途；所述精神分裂症的阳性和阴性症状包括急性躁狂和轻度焦虑状态。
37.根据权利要求36所述的用途，其中所述奥氮平透皮给药系统每1天、每3天、每7天、每10天、每14天、每21天或每28天施用一次。
38.根据权利要求36或37所述的用途，其中所述奥氮平透皮给药系统每天递送1mg至18mg的奥氮平或其药学上可接受的盐至受试者的血液循环系统。
39.根据权利要求36或37所述的用途，其中所述奥氮平透皮给药系统每天递送2mg至12mg的奥氮平或其药学上可接受的盐至受试者的血液循环系统。
CN202380008874.9A 2022-01-12 2023-01-09 奥氮平透皮给药系统及其制备方法和用途 Active CN116829131B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022100318057 2022-01-12
CN202210031805 2022-01-12
PCT/CN2023/071410 WO2023134641A1 (zh) 2022-01-12 2023-01-09 奥氮平透皮给药系统及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116829131A CN116829131A (zh) 2023-09-29
CN116829131B true CN116829131B (zh) 2024-05-07

Family

ID=87280086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202380008874.9A Active CN116829131B (zh) 2022-01-12 2023-01-09 奥氮平透皮给药系统及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116829131B (zh)
WO (1) WO2023134641A1 (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5891461A (en) * 1995-09-14 1999-04-06 Cygnus, Inc. Transdermal administration of olanzapine
WO2012084969A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Hexal Ag Adhesive composition containing rotigotine and transdermal therapeutic system comprising the adhesive composition
DE102012013439A1 (de) * 2012-07-03 2014-01-23 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor
CN104144683A (zh) * 2011-12-30 2014-11-12 优时比制药有限公司 低自结晶倾向的透皮治疗系统
CN106361728A (zh) * 2015-07-22 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 经皮吸收制剂及制备经皮吸收制剂的方法
CN110958876A (zh) * 2018-06-20 2020-04-03 罗曼治疗系统股份公司 含有阿塞那平的透皮治疗系统
WO2020131915A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Starton Therapeutics, Inc. Use of olanzapine for treatment of parp-inhibitor-induced nausea

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007511605A (ja) * 2003-11-18 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オランザピン含有経皮薬物送達組成物
AU2021207844A1 (en) * 2020-01-13 2022-05-26 Starton Therapeutics, Inc. Treatment of vomiting and nausea with minimum dose of olanzapine
KR20230074518A (ko) * 2020-09-25 2023-05-30 스타트온 테라퓨틱스, 인크. 최소 용량의 올란자핀에 의한 구토 및 오심의 치료

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5891461A (en) * 1995-09-14 1999-04-06 Cygnus, Inc. Transdermal administration of olanzapine
WO2012084969A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Hexal Ag Adhesive composition containing rotigotine and transdermal therapeutic system comprising the adhesive composition
CN104144683A (zh) * 2011-12-30 2014-11-12 优时比制药有限公司 低自结晶倾向的透皮治疗系统
DE102012013439A1 (de) * 2012-07-03 2014-01-23 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor
CN106361728A (zh) * 2015-07-22 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 经皮吸收制剂及制备经皮吸收制剂的方法
CN110958876A (zh) * 2018-06-20 2020-04-03 罗曼治疗系统股份公司 含有阿塞那平的透皮治疗系统
WO2020131915A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Starton Therapeutics, Inc. Use of olanzapine for treatment of parp-inhibitor-induced nausea

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mechanistic insights of the enhancement effect of sorbitan monooleate on olanzapine transdermal patch both in release and percutaneous absorption processes;Ning Li等;《European Journal of Pharmaceutical Sciences》;第107卷;第138-147页 *
Natural Oils as Skin Permeation Enhancers for Transdermal Delivery of Olanzapine: In Vitro and In Vivo Evaluation;Geeta Aggarwal等;《Current Drug Delivery》;第9卷(第2期);第172-181页 *
不同基质及促渗剂对奥氮平贴剂体外透皮吸收的影响;李志荣等;《中国药师》;第16卷(第07期);第1017-1020页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN116829131A (zh) 2023-09-29
WO2023134641A1 (zh) 2023-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102555208B1 (ko) 아민 약물의 나트륨 바이카보네이트 제자리 전환 구동된 경피성 전달
JP5913981B2 (ja) ドネペジル含有経皮吸収型製剤
US20050181031A1 (en) Solifenacin transdermal preparation and method for enhancing transdermal permeation thereof
JP2018518502A (ja) 難溶性治療剤を含む経皮接着性組成物
JP5403948B2 (ja) メマンチン含有経皮吸収製剤
JP5632577B2 (ja) 貼付剤
JP2020511523A (ja) アセナピンおよびポリシロキサンまたはポリイソブチレンを含有する経皮治療システム
JP5925903B2 (ja) 貼付剤
WO2023134618A1 (zh) 抑制药物结晶的透皮贴剂及其制备方法
TWI687219B (zh) 貼附劑
WO2021161984A1 (ja) ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤
WO2021161985A1 (ja) ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤
WO2023025195A1 (zh) 阿哌沙班透皮贴剂及其制备方法
CN116829131B (zh) 奥氮平透皮给药系统及其制备方法和用途
US20140370077A1 (en) Transdermal drug delivery system containing fentanyl
JP6512905B2 (ja) フェンタニル含有貼付剤
CN117815210A (zh) 利培酮透皮施用系统及其制备方法和用途
WO2024040897A1 (zh) 沙利度胺或其类似物透皮贴剂及其制备方法
US20240082172A1 (en) Method for depot creation during transdermal drug delivery
US11173132B2 (en) Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
JP6864968B2 (ja) 貼付剤
JPWO2017164381A1 (ja) ゾニサミド含有経皮吸収型貼付製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant