DE102012013439A1

DE102012013439A1 - Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor

Info

Publication number: DE102012013439A1
Application number: DE201210013439
Authority: DE
Inventors: Florian Sahr; Susanne Lang; Simon Rybach; Ansgar Fitzner
Original assignee: Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG; AMW GmbH
Current assignee: Alfred E Tiefenbacher (gmbh & Co Kg) De
Priority date: 2012-07-03
Filing date: 2012-07-03
Publication date: 2014-01-23

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System (TTS) umfassend Rotigotin, ein pharmazeutisch akzeptables Klebemittel umfassend Styrol-Butadien-Block-Copolymer und einen Kristallisationsinhibitor, eine erfindungsgemäße Matrix mit verzögerter Wirkstofffreisetzung von Rotigotin geeignet für ein transdermales therapeutisches System, ein erfindungsgemäßes Herstellverfahren für eine entsprechende Matrix oder ein entsprechendes TTS umfassend Rotigotin, sowie Verwendungen der erfindungsgemäßen Matrix sowie des erfindungsgemäßen TTS.

Description

Technisches Feld:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System (TTS) umfassend Rotigotin, ein pharmazeutisch akzeptables Klebemittel umfassend Styrol-Butadien-Block-Copolymer und einen Kristallisationsinhibitor, eine erfindungsgemäße Matrix mit verzögerter Wirkstofffreisetzung von Rotigotin geeignet für ein transdermales therapeutisches System, ein erfindungsgemäßes Herstellverfahren für eine entsprechende Matrix oder ein entsprechendes TTS umfassend Rotigotin, sowie Verwendungen der erfindungsgemäßen Matrix sowie des erfindungsgemäßen TTS.
Stand der Technik:
Rotigotin ist der Internationale Nicht-proprietäre Name (INN) der Verbindung [(–)-(S)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol (CAS Nr.: 99755-59-6; MW: 315.47) mit der nachfolgenden Strukturformel:
Derzeit sind von Rotigotin-Base zwei kristalline Formen bekannt, nämlich polymorphe Form I und polymorphe Form II (siehe WO 2009/068520 ), welche jeweils anhand ihrer unterschiedlichen physiko-chemischen Parameter, insbesondere unterschiedliche Pulver-Röntgendiffraktogramme, Ramanspektren und Schmelzpunkte unterschieden werden können: Die polymorphe Form II von Rotigotin ist bei Raumtemperatur stabiler als die polymorphe Form I, welche ihrerseits wiederum stabiler ist als die amorphe Form von Rotigotin.
Rotigotin ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist für alle Dopamin-Rezeptoren, wobei die in vitro Affinität für den D3-Rezeptor am höchsten ist, gefolgt von der Affinität zum D2-Rezeptor, die ca. 10-fach niedriger liegt, und der Affinität zum D1-Rezeptor, die ca. 100-fach niedriger liegt. Die intrinsische Aktivität ist ebenfalls hoch für alle Dopaminrezeptoren, wobei die intrinsische Affinität für den D3-Rezeptor auch hier am höchsten liegt.
Derzeit ist bekannt, dass Rotigotin bei der Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe von Patienten eingesetzt werden kann, die an folgenden Erkrankungen leiden bzw. mit gewisser Wahrscheinlichkeit daran erkranken: Parkinson Erkrankung (beschrieben in WO 2002/089777 ), Parkinson Plus Syndrom (beschrieben in WO 2005/092331 ), Depression (beschrieben in WO 2005/009424 ), Restless-Leg Syndrom (beschrieben in WO 2003/092677 ), dopaminergem Neuronenverlust (beschrieben in WO 2005/063237 ) und Schmerzen ( WO 2007/147556 ).
Als pharmazeutische Formulierungen von Rotigotin sind derzeit die Verabreichung als TTS ( WO 99/49852 ), als Depotpräparat ( WO 2002/015903 ), als iontophoretische Vorrichtung ( WO 2002/015903 ) und als intranasale Formulierung ( WO 2005/63236 ) bekannt.
Der Verabreichung von Rotigotin in Form eines TTS kommt hierbei ein großer Stellenwert zu, insbesondere da Rotigotin als transdermales therapeutisches Pflaster bereits vermarktet wird (Neupro^® von UCB, ebenfalls vermarktet durch Bayer als Leganto^®).
Rotigotin kann in transdermalen therapeutischen Systemen als freie Base, insbesondere in polymorpher Form I und/oder polymorpher Form II vorliegen (Neupro^®). Alternativ kann Rotigotin als Hydrochlorid vorliegen ( WO 94/07468 ) oder es wird ein Rotigotin-Prodrug verwendet ( WO 2004/012721 ).

Im Marktprodukt Neupro^® liegt, wie in WO 02/89777 erwähnt, Rotigotin-Base in einer Silikonklebstoffmatrix der folgenden Formulierung vor:

	[% bezogen auf Gesamtgewicht der Klebstoffmischung]
Silikon-Kleber (BIO-PSA Q7-4301)	44,5
Silikon-Kleber (BIO-PSA Q7-4201)	44,5
Povidon (K90)	2,0
Natriummetabisulfit (E223)	0,0006
Ascorbylpalmitat (E304)	0,02
DL-alpha-Tocopherol (E307)	0,05
Rotigotin 0,45 mg/cm²	9

Bei dem Arzneimittel Neupro^® hat sich im Jahr 2007 gezeigt, dass es eine ungenügende Lagerstabilität aufweist und während der Lagerung von Neupro^® Pflastern bei Raumtemperatur Kristalle, nämlich Rotigotin in polymorpher Form II, auftreten. In kristalliner Form kann Rotigotin allerdings jedoch nicht oder nur bedingt aus der Matrix freigesetzt werden und damit auch nicht komplett, entsprechend der Dosis, in den Organismus aufgenommen werden. Folglich besteht das Risiko, dass die Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe mit einem entsprechenden Neupro^®-Pflaster nicht ihre volle Wirkung erzielen kann. Der Zulassungsinhaber, damals noch Schwarz Pharma, hat seinerzeit das Herstellverfahren der Neupro^® Pflaster modifiziert, aber auch dies konnte eine Kristallisation der polymorphen Form II von Rotigotin nicht vollständig unterbinden (siehe „Scientific conclusions and grounds for the amendment of the marketing authorization of Neupro presented by the EMEA (jetzt EMA)", veröffentlicht unter „Neupro-H-C-626-II-24: EPAR – Scientific Conclusion" am 1. Januar 2009 auf der Website der European Medicines Agency – EMA). In den USA wurde daraufhin die Marktzulassung für Neupro^® entzogen, in Europa insoweit eingeschränkt, dass Neupro^® nur mittels Kühlkette bei Lagerung zwischen 2°C und 8°C bis zu 18 Monaten nach Herstellung vertrieben werden darf, da weiterhin eine wesentliche Kristallbildung bezogen auf die Gesamtfläche des transdermalen therapeutischen Systems auftritt.
Da eine Lagerung von transdermalen therapeutischen Systemen umfassend Rotigotin mittels Kühlkette bei 2°C bis 8°C einerseits fehleranfällig ist (Ausfall von Kühlsystemen, unsachgerechte Lagerung beim Patienten) und andererseits eine geringere Patienten-Compliance hervorrufen kann, besteht der Bedarf ein transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin bereitzustellen, das nicht mittels Kühlkette insbesondere bei 2°C bis 8°C vertrieben werden muss und gleichzeitig eine Kristallbildung im Rahmen der Marktzulassung, d. h. bis zu 20 Flächen-%, vorzugsweise bis 15 Flächen-%, weiter bevorzugt bis zu 10 Flächen-% und noch weiter bevorzugt bis zu 5 Flächen-% jeweils bezogen auf die Matrixfläche des transdermalen therapeutischen Systems bei einer Lagerung bei Raumtemperatur bis zu 24 Monate aufweist.
Kurze Beschreibung der Erfindung:
Die vorgenannte Aufgabe wird anhand der erfindungsgemäß beanspruchten Gegenstände gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen werden in den abhängigen Ansprüchen sowie in der nachfolgenden Beschreibung dargestellt.
Dementsprechend betrifft eine erste erfindungsgemäße Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ein transdermales therapeutisches System umfassend oder bestehend aus i) einer Rückschicht, ii) einer Matrixschicht, die eine physiologisch wirksame Menge Rotigotin [(–)-(S)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol] umfasst, wobei die Matrixschicht auf zumindest einem Teil der Oberfläche der Rückschicht aufgebracht ist, und iii) einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzfolie, die zumindest auf einem Teil der Oberfläche der Matrixschicht aufgebracht ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht desweiteren als pharmazeutisch akzeptables Klebemittel ein Styrol-Butadien-Block-Copolymer und einen pharmazeutisch akzeptablen Kristallisationsinhibitor sowie gegebenenfalls ein oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst oder daraus besteht.
Eine zweite erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft eine Matrix zur verzögerten Wirkstofffreisetzung von Rotigotin umfassend oder bestehend aus einer physiologisch wirksamen Menge Rotigotin [(–)-(S)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol], einem pharmazeutisch akzeptablen Klebemittel umfassend oder bestehend aus einem Styrol-Butadien-Block-Copolymer und einem pharmazeutisch akzeptablen Kristallisationsinhibitor sowie gegebenenfalls ein oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe.
Eine dritte erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Matrix zur verzögerten Wirkstofffreisetzung von Rotigotin umfassend oder bestehend aus den folgenden Schritten:

a. Bereitstellung von Rotigotin,
b. Bereitstellung eines pharmazeutisch akzeptablen Klebemittels umfassend oder bestehend aus Styrol-Butadien-Block-Copolymer,
c. Bereitstellung eines Kristallisationsinhibitors,
d. gegebenenfalls Bereitstellung ein oder mehrerer weiterer pharmazeutisch akzeptabler Hilfsstoffe,
e. Herstellung einer Matrix durch Mischung der bereitgestellten Bestandteile gemäß Schritten a.) bis d.) mit einem oder mehreren geeigneten Lösungsmitteln, wobei die Matrix Rotigotin in einer physiologisch wirksamen Menge enthält.

Eine vierte erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft eine Verwendung einer erfindungsgemäßen Matrix oder einer Matrix erhältlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems, vorzugsweise zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe einer Parkinson Erkrankung, eines Parkinson Plus Syndroms, einer Depression, eines Restless-Leg Syndroms, einem dopaminergen Neuronenverlust und/oder bei Schmerzen.
Eine fünfte erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems umfassend oder bestehend aus i) einer Rückschicht, ii) einer Matrixschicht, die eine physiologisch wirksame Menge Rotigotin [(–)-(S)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol] umfasst, wobei die Matrixschicht auf zumindest einem Teil der Oberfläche der Rückschicht aufgebracht ist, und iii) einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzfolie, die zumindest auf einem Teil der Oberfläche der Matrixschicht aufgebracht ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht desweiteren als pharmazeutisch akzeptables Klebemittel ein Styrol-Butadien-Block-Copolymer und einen pharmazeutisch akzeptablen Kristallisationsinhibitor sowie gegebenenfalls ein oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst oder daraus besteht, umfassend oder bestehend aus den folgenden Schritten:

a. Bereitstellung von Rotigotin,
b. Bereitstellung eines pharmazeutisch akzeptablen Klebemittels umfassend das Styrol-Butadien-Block-Copolymer,
c. Bereitstellung eines Kristallisationsinhibitors,
d. gegebenenfalls Bereitstellung ein oder mehrerer weiterer pharmazeutisch akzeptabler Hilfsstoffe,
e. Herstellung einer Matrix durch Mischung der bereitgestellten Bestandteile gemäß Schritten a.) bis d.) mit einem oder mehreren unterschiedlichen geeigneten Lösungsmitteln, wobei die Matrix Rotigotin in einer physiologisch wirksamen Menge bei Anwendung als transdermales therapeutisches System enthält,
f. Bereitstellung einer Schutzfolie und Herstellung eines zweischichtigen wirkstoffhaltigen Laminates durch Auftragen zumindest eines Teils der in Schritt e.) hergestellten Matrix auf zumindest einen Teil der Schutzfolie (Matrixschicht) und gegebenenfalls anschließendes Trocknen des zweischichtigen wirkstoffhaltigen Laminates unter geeigneten Trocknungsbedingungenbedingungen,
g. Bereitstellung einer Rückschicht und Herstellung eines dreischichtigen wirkstoffhaltigen Laminates als transdermales therapeutisches System durch Aufbringen der Rückschicht auf zumindest einen Teil der Oberfläche der Matrixschicht des zweischichtigen Laminates aus Schritt f.) und
h. Gegebenenfalls zerteilen des dreischichtigen wirkstoffhaltigen Laminates aus Schritt g.) in zwei oder mehrere transdermale therapeutische Systeme.

Eine sechste erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft eine Verwendung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems oder eines gemäß dem erfindungsgemäßem Herstellverfahren erhältlichen transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe einer Parkinson Erkrankung, eines Parkinson Plus Syndroms, einer Depression, eines Restless-Leg Syndroms, einem dopaminergen Neuronenverlust und/oder bei Schmerzen.
Eine siebte erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft ein Verfahren zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe einer Parkinson Erkrankung, eines Parkinson Plus Syndrom, einer Depression, eines Restless-Leg Syndroms, einem dopaminergen Neuronenverlust und/oder bei Schmerzen durch Verabreichung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems oder eines gemäß erfindungsgemäßem Herstellverfahren erhältlichen transdermalen therapeutischen Systems an ein Subjekt, das an einer Parkinson Erkrankung, einem Parkinson Plus Syndrom, einer Depression, einem Restless-Leg Syndrom, einem dopaminergen Neuronenverlust und/oder an Schmerzen leidet bzw. daran erkranken wird.
Die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Ausgestaltungen können, sofern aus Sicht eines Fachmannes sinnvoll, jede mögliche Kombination der bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltungen, die nachfolgend und insbesondere auch in den abhängigen Ansprüchen offenbart werden, aufweisen.
Figurenbeschreibung:
Die Figuren zeigen fotographische Abbildungen von Aufsichten auf erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systeme umfassend einen Kleber, Rotigotin und einen Kristallisationsinhibitor sowie von Vergleichssystemen umfassend einen Kleber, Rotigotin ohne Kristallisationsinhibitor, wobei mögliche Kristallbildungen erkennbar sind.
1a, 1b, 1c, 1d, 1e: Aufsichten auf die Matrixfläche eines TTS (Pflaster) umfassend 7 Gew.-% Rotigotin, 93 Gew.-% Kleber ohne Kristallisationsinhibitor (Vergleichssystem): a) direkt nach Herstellung, b) nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen
2a, 2b, 2c, 2d, 2e: Aufsichten auf die Matrixfläche eines erfindungsgemäßen TTS (Pflaster) umfassend 7 Gew.-% Rotigotin, 88 Gew.-% Kleber und 5% Copovidon als Kristallisationsinhibitor: a) direkt nach Herstellung, b) nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen
3a, 3b, 3c, 3d, 3e: Aufsichten auf die Matrixfläche eines TTS (Pflaster) umfassend 9 Gew.-% Rotigotin, 91 Gew.-% Kleber ohne Kristallisationsinhibitor (Vergleichssystem): a) direkt nach Herstellung, b) nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen
4a, 4b, 4c, 4d, 4e: Aufsichten auf die Matrixfläche eines erfindungsgemäßen TTS (Pflaster) umfassend 9 Gew.-% Rotigotin, 86 Gew.-% Kleber und 5% Copovidon als Kristallisationsinhibitor: a) direkt nach Herstellung, b) nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen
5a, 5b, 5c, 5d, 5e: Aufsichten auf die Matrixfläche eines TTS (Pflaster) umfassend 11 Gew.-% Rotigotin, 89 Gew.-% Kleber ohne Kristallisationsinhibitor (Vergleichssystem): a) direkt nach Herstellung, b) nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen
6a, 6c, 6d, 6e: Aufsichten auf die Matrixfläche eines erfindungsgemäßen TTS (Pflaster) umfassend 11 Gew.-% Rotigotin, 84 Gew.-% Kleber und 5% Copovidon als Kristallisationsinhibitor: a) direkt nach Herstellung, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen
Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
Die Erfinder haben überraschender Weise gefunden, dass eine erfindungsgemäße Matrix insbesondere bei Verwendung in einem transdermalen therapeutischen System (siehe Figuren zu 2, 4 und 6) gegenüber dem Stand der Technik ohne Kristallisationsinhibitor (siehe Figuren zu 1, 3 und 5) keine bzw. eine stark verminderte Kristallbildung von Rotigotin während Lagerung der TTS für 4 bzw. 11 Wochen einerseits bei Raumtemperatur/Raumfeuchte und andererseits unter intermediären Bedingungen [30°C/65% relative Raumfeuchte (rF), gemäß International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH-Richtlinie) Q 1 A (R2)] aufweist. Diese Ergebnisse geben Anlass zur Annahme, dass ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System ohne Kühlkette gelagert und vertrieben werden kann und gleichzeitig eine Kristallbildung im Rahmen der Marktzulassung, d. h. bis zu 20 Flächen-%, vorzugsweise 0 bis 15 Flächen-%, weiter bevorzugt 0 bis 10 Flächen-%, noch weiter bevorzugt 0 bis 5 Flächen-%, besonders bevorzugt 0 bis 2 Flächen-% Kristalle bei einer Lagerung bei Raumtemperatur bis zu 24 Monate nach Herstellung jeweils bezogen auf die Matrixfläche (siehe Figuren) des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems aufweist.
Desweiteren haben die Erfinder überraschender Weise gefunden, dass eine erfindungsgemäße Matrix insbesondere bei Verwendung in einem transdermalen therapeutischen System gegenüber dem Stand der Technik nach Lagerung eine geringere Menge an Rotigotinabbauprodukten aufweist. Da Abbauprodukte in der Matrix auskristallisieren und damit als Kristallisationskeime wirken können, kann aufgrund der Verminderung des Anteils an Abbauprodukten einerseits eine verbesserte Lagerstabilität und damit Haltbarkeit des erfindungsgemäßen TTS erreicht werden und andererseits das Risiko physiologischer Nebenwirkungen aufgrund der Rotigotinabbauprodukte reduziert werden.
Darüber hinaus haben die Erfinder überraschender Weise herausgefunden, dass die erfindungsgemäße Matrix als selbstklebende Matrix eine ausgezeichnete Klebkraft auf der Haut besitzt, d. h. dass nach 24 Stunden mindestens 70 Flächen-%, vorzugsweise mehr als 80 Flächen-%, weiter bevorzugt mehr als 90 Flächen-% der erfindungsgemäßen Matrix im direkten Kontakt mit der Haut steht, d. h. an der Haut klebt und nicht abgelöst ist. Hierbei ist zu beachten, dass die Dosisabgabe des Wirkstoffes, vorliegend Rotigotin, aus der Matrix nur in dem Bereich der Matrix stattfindet, der mit der Haut direkt in Kontakt steht und nicht abgelöst ist. Mit anderen Worten, bedeutet eine geringere Matrixfläche, die mit der Haut direkt in Kontakt steht, d. h. klebt, eine geringere Dosisabgabe und damit Hautpermeation des Wirkstoffes, vorliegend Rotigotin. Die Erfinder konnten in diesem Zusammenhang mit erfindungsgemäßen TTS anhand von in-vitro Versuchen (Durchführung anhand System modifizierte Franz-Zelle) Hautpermeationsraten von Rotigotin von bis zu 400 μg/cm² und Tag zeigen, die im Vergleich zu Neupro^® sogar verbessert sind.
Trotz der ausgezeichneten Klebkraft kann die erfindungsgemäße Matrix nach Anwendungsende (üblicherweise nach 24 Stunden) auch wieder ausgezeichnet von der Haut entfernt werden, vorzugsweise ohne sogenannte „Randbildung” (Matrixrückstand auf der Haut im Bereich der Umrandung des TTS).
Die erfindungsgemäße Matrix beziehungsweise das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System kann Rotigotin vorzugsweise als freie Base und/oder als pharmazeutisch akzeptables Salz, bevorzugt als Rotigotin-Hydrochlorid, und/oder als pharmazeutisch akzeptables Rotigotin-Solvat, bevorzugt Rotigotin-Hydrat, und/oder als pharmazeutisch akzeptables Rotigotin-Prodrug, bevorzugt als pharmazeutisch akzeptablen Rotigotin-Ester umfassen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Rotigotin als freie Base und/oder als pharmazeutisch akzeptables Salz, vorzugsweise Rotigotin-Hydrochlorid. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Begriff Rotigotin synonym für alle erfindungsgemäß verwendbaren Ausführungsarten von Rotigotin verwendet, außer es wird ausdrücklich auf eine bestimmte Ausführungsart verwiesen.
Rotigotin in Form seiner freien Base kann als polymorphe Form I und/oder polymorphe Form II erfindungsgemäß eingesetzt werden. Der Einsatz von Rotigotin in Form seiner freien Base ist erfindungsgemäß bevorzugt, weil Rotigotin direkt aus der Matrix freigesetzt wird und aufgrund seiner Lipophilie durch die Haut permeieren und physiologisch direkt wirken kann.
Rotigotin liegt in der erfindungsgemäßen Matrix insbesondere bei Verwendung in einem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System in einer physiologisch wirksamen Menge vor, vorzugsweise 0,45 mg Rotigotin/1 cm² Matrix oder ein Vielfaches hiervon, bspw. 2,25 mg Rotigotin/5 cm² Matrix, wobei das erfindungsgemäße TTS über 24 Stunden 1 mg Rotigotin freisetzt.
Der prozentuale Gewichtsanteil an Rotigotin bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Matrix bzw. bezogen auf die Matrixschicht des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems kann zwischen 4 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 12 Gew.-%, weiter bevorzugt zwischen 7 und 9 Gew.-% liegen.
Die erfindungsgemäße Matrix beziehungsweise das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System umfasst als pharmazeutisch akzeptables Klebemittel ein, zwei, drei, vier oder mehrere unterschiedliche Styrol-Butadien-Block-Copolymere. Ein erfindungsgemäß zu verwendendes Styrol-Butadien-Block-Copolymer ermöglicht vorzugsweise, dass die erfindungsgemäße Matrix beziehungsweise die Matrixschicht des erfindungsgemäßen TTS selbstklebend ist. Es können alle üblicherweise verwendbaren pharmazeutisch akzeptablen Styrol-Butadien-Block-Copolymere erfindungsgemäß eingesetzt werden.
Styrol-Butadien-Block-Copolymere bestehen im allgemeinen aus mindestens zwei Blöcken und zwar einem harten, nicht-elastomeren Block S aus Polystyrol, der eine Glasübergangstemperatur oberhalb 20°C besitzt, und einem weichen, elastomeren Block B aus Polybutadien, der eine Glasübergangstemperatur unterhalb 20°C besitzt. Solche Styrol-Butadien-Block-Copolymere umfassen im allgemeinen Block-Copolymere des S-B Typs, des (S-B)_n Typs, des S-B-S Typs, des S-(B-S)_n Typs, des S-B-S-B Typs und des S-B-S-B-S Typs, wobei „n” bedeutet, dass die Polymerketten an dieser Stelle gekoppelt sind, d. h. dass in diesem Fall ein radiales Polymer vorliegt. Der Offenbarungsgehalt zu Styrol-Butadien-Block-Copolymeren im „Kunststoff Handbuch, Band 4, Polystyrol, Hanser Verlag München, 1996” wird in die vorliegende Anmeldung inkorporiert. Je nach Anzahl der Blöcke unterscheidet man auch Diblock-Copolymere (beispielsweise der S-B Typ), Triblock-Copolymere (beispielsweise der S-B-S Typ) und Multiblock-Copolymere (beispielsweise der S-B-S-B-S Typ). Weiterhin unterscheidet man zwischen linearen und radialen Block-Copolymeren, wobei die radialen Block-Copolymere verzweigte Block-Copolymere mit mehreren Armen darstellen. Eine Untergruppe der radialen Block-Copolymere sind die hyperverzweigten Block-Copolymere (auch Stern-Block-Copolymere) mit mehr als 4 Armen. Weiterhin ist es möglich dass einige der Blöcke, vorzugsweise der weiche Block B, einen alternierenden oder zufällig verteilten (statistischen) Monomereinbau aufweisen.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäß zu verwendende Styrol-Butadien-Block-Copolymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

a. einem linearen Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-B, das optional einen Monomerblock mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält,
b. einem radialen oder hyperverzweigten Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs (S-B)_n, das optional ein oder mehrere Monomerblöcke mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält,
c. einem linearen oder radialen Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-B-S, das optional ein oder mehrere Monomerblöcke mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält,
d. einem radialen oder hyperverzweigten Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-(B-S)_n, das optional ein oder mehrere Monomerblöcke mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält,
e. einem linearen oder radialen Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-B-S-B, das optional ein oder mehrere Monomerblöcke mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält,
f. einem linearen oder radialen Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-B-S-B-S, der optional ein oder mehrere Monomerblöcke mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält, und
g. deren Gemische.

Vorzugsweise wird das erfindungsgemäß zu verwendende Styrol-Butadien-Block-Copolymer ausgewählt aus einem, zwei, drei, vier oder mehr Styrol-Butadien-Block-Copolymeren der vorstehenden Gruppen a.), b.), c.), f.) und g.).
Bevorzugte Beispiele industriell erhältlicher erfindungsgemäß zu verwendender Block-Copolymere gemäß b.) umfassen oder bestehen aus

– Solprene 9618 (Dynasol Elastomers), bei dem es sich um ein hyperverzweigtes Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs (S-B)_n mit einem Styrol-Gehalt von 31 Gew.-% und einem Schmelzflussindex von etwa 13 g/10 min (ISO 1133) handelt, und
– Vector 2411 (Dexco Polymers), bei dem es sich um ein radiales Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs (S-B)_n mit einem Styrol-Gehalt von 30 Gew.-% und einem Schmelzflussindex von kleiner 1 g/10 min (ISO 1133) handelt.

Bevozugte Beispiele für erfindungsgemäß zu verwendende Block-Copolymere gemäß c.) umfassen oder bestehen aus

– Vector 4461 (Dexco Polymers), bei dem es sich um ein lineares Styrol-Butadien-Triblock-Copolymer des Typs S-B-S mit einem Styrol-Gehalt von 43 Gew.-% und einem Schmelzflussindex von etwa 23 g/10 min (ISO 1133) handelt,
– Kraton D1101 (Kraton Polymer US), bei dem es sich um ein lineares Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-B-S mit einem Styrol-Gehalt von etwa 31 Gew.-% und einem Schmelzflussindex von weniger als 1 g/10 min (ISO 1133) handelt,
– Globalprene 3411 (LCY Elastomers), bei dem es sich um ein radiales Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-B-S mit einem Styrol-Gehalt von 30 Gew.-% handelt,
– Kraton D1102 (Kraton Polymer US), bei dem es sich um ein lineares Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-B-S mit einem Styrol-Gehalt von etwa 30 Gew.-% und einem Schmelzflussindex von 6 bis 14 g/10 min (ISO 1133) handelt, und
– Tufprene und Asaprene-T (Asahi Kasei), bei dem es sich um Styrol-Butadien-Block-Copolymere des Typs S-B-S mit einem Styrol-Gehalt von 40 Gew.-% bzw. 30 Gew.-% und einem Schmelzflussindex von 20 g/10 min und 25 g/10 min (ISO 1133) handelt.

Ein bevorzugtes Beispiel eine industriell erhältlichen erfindungsgemäß zu verwendenden Block-Copolymers gemäß f.) umfasst oder besteht aus Stereon (Firestone Polymers) bei dem es sich um ein Styrol-Butadien-Multiblock-Copolymer des Typs S-B-S-B-S mit einem Styrol-Gehalt von 10 Gew.-% handelt.
Bevorzugte Beispiele industriell erhältlicher erfindungsgemäß zu verwendende Block-Copolymere gemäß a.) und c.) gemäß Mischung g.) umfassen oder bestehen aus Duro-Tak 6911 oder Duro-Tak 611 (Henkel Corp.).
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung werden Duro-Tak 6911 und Duro-Tak 611, weiter bevorzugt Duro-Tak 6911 erfindungsgemäß als selbstklebende Klebemittel für die erfindungsgemäße Matrix beziehungsweise das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System verwendet.
Industriell erhältliche erfindungsgemäß zu verwendende pharmazeutisch akzeptable Klebemittel können üblicherweise neben dem erfindungsgemäß einzusetzenden Styrol-Butadien-Block-Copolymer auch noch weitere Komponenten umfassen, vorzugsweise einen oder mehrere erfindungsgemäß einzusetzende Klebkraftförderer und/oder einen oder mehrere Antioxidantien, welche die Oxidation des Copolymers unterdrücken bzw. reduzieren sollen.
Das oder die erfindungsgemäß zu verwendenden Styrol-Butadien-Block-Copolymere können bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäßen Matrix bzw. der Matrixschicht des erfindungsgemäßen TTS einen Gewichtsanteil von 25 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 28 bis 38 Gew.-%, weiter bevorzugt von 30 bis 35 Gew.-% umfassen.
Alternativ oder kumulativ zu den vorgenannten erfindungsgemäßen Klebemittel kann eine erfindungsgemäße Matrix insbesondere bei Verwendung in einem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System ein, zwei, drei oder mehrere Klebstoffmaterialien ausgewählt aus der nachfolgenden Gruppe umfassen: (quervernetzte) Polyacrylate, ggf. zusätzlich enthaltend andere geeignete Monomerverbindungen, wie beispielsweise Vinylacetat, Acrylamid oder N-Vinylpyrrolidon; Polysiloxane, vorzugsweise Polydimethylsiloxane, Polydiethylsiloxane, Polydiphenylsiloxane (aminresistent und nicht aminresistente Kleber); Ethylenvinylacetat; synthetische und/oder natürliche Polyisoprene; Styrol-Isopren-Styrol Triblockcopolymere (SIS); Styrol-Ethylenbutylen-Styrol Triblockcopolymere (SEES); Polyisobutylen (PIB); und Polyvinylether.
Ein geeigneter Kristallisationsinhibitor der erfindungsgemäßen Matrix beziehungsweise des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems kann in einer kumulativ oder alternativ bevorzugten Ausgestaltung aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid; Polymere bzw. Copolymere umfassend oder bestehend aus Vinylpyrrolidon, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyvinylpolypyrrolidon (PVPP; Crospovidon), Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (Copovidon); Polyvinylacetat (PVA); Celluloseester, vorzugsweise Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Cellulosephthalat; Celluloseether, vorzugsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose; Acrylpolymere (Polyacrylate), vorzugsweise Copolymere aus Methacrylsäure und Methyl Methacrylat oder Ethyl Acrylat, Ammoniomethacrylat-Copolymer, Butylmethacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Methylacrylat-Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer; Zucker und/oder Zuckeralkohole, vorzugsweise Sorbitol, Mannitol, Maltitol, Isomalt; Gelatine; Dextrin; Dextran; Stärke und Stärkederivate; Sterine (Sterole), vorzugsweise Cholesterol und Gallensäure; Kolophonium, Bienenwachs, Mikrokristallines Wachs und/oder Polyethylenglykol. Besonders bevorzugt wird Polyvinylpyrrolidon (Povidon) und/oder Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (Copovidon) verwendet, um die Kristallisation von Rotigotin zu vermindern.
Der oder die erfindungsgemäß zu verwendenden Kristallisationsinhibitoren werden üblicherweise mit einem Gewichtsanteil (Gesamtgewicht) verwendet, der die Kristallisation von Rotigotin wirksam reduziert. In einer bevorzugten Ausgestaltung umfasst der oder die erfindungsgemäß zu verwendende Kristallisationsinhibitoren (Gesamtgewicht) bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäßen Matrix bzw. der Matrixschicht des erfindungsgemäßen TTS einen Gewichtsanteil von 1 bis 12 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 10 Gew.-%, weiter bevorzugt von 3 bis 8 Gew.-%, weiter bevorzugt 4 bis 6 Gew.-%.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung umfasst die erfindungsgemäße Matrix beziehungsweise das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ein oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe, wobei vorzugsweise so wenig weitere unterschiedliche Hilfsstoffe wie möglich eingesetzt werden sollen. In einer bevorzugten Ausgestaltung werden der oder die weiteren Hilfsstoffe ausgewählt aus:

a. ein, zwei, drei, vier oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Klebkraftförderern, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ölen, beispielsweise Avocadoöl oder Palmöl; Kohlenwasserstoffharzen welche aus aliphatischen und/oder aromatische Monomeren und/oder Dicyclopentadien hergestellt sind und optional hydriert sein können; natürlichen Harzen (Rosin), Harzsäuren, beispielsweise Abietinsäure und Pimarsäure, oder deren Gemische; hydrierte oder teilweise hydrierte Harzsäuren, beispielsweise Dihydro- oder Tetrahydroabietinsäure, oder deren Gemische; Harzsäureester, beispielsweise Ester mit Methanol, Triethylenglykol, Glycerol oder Pentaerythritol; von Harzsäuren abgeleitete Alkohole, beispielsweise Hydroabiethylalkohol; Derivate der Harzsäuren, beispielsweise mit Maleinsäure- bzw. Fumarsäureanhydrid modifizierte Harzsäuren oder Dimere von Harzsäuren und/oder (Poly)Terpene; und/oder
b. ein, zwei, drei, vier oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Emulgatoren, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fettsäureester, besonders bevorzugt Sorbitanfettsäureester, weiter besonders bevorzugt Sorbitanoleat, Sorbitanpalmitat, Sorbitanmonostearat und Sorbitantrioleat; Polyoxyethylen Sorbitanfettsäureester (Polysorbat), vorzugsweise Polysorbat 20, 40, oder 60; Polyethylenglycol-15-hydroxystearat, Polyethylenglycol, Monoglyceride, vorzugsweise Glycerolmonooleat und Glycerolmonostearat; Di- und/oder Triglyceride, beispielsweise Glycerolpalmitostearat, Caprylocaproylmacrogolglycerid, und/oder Diethylenglycolmonooleat, vorzugsweise Sorbitanfettsäureester, wie Sorbitanmonostearat, und/oder Polyoxyethylen Sorbitanfettsäureester (Polysorbat); und/oder
c. ein, zwei, drei, vier oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Permeationsförderern, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycerin, Fettsäuren, beispielsweise Laurinsäure, Ölsäure, Linolensäure oder Palmitinsäure; Fettsäureester, beispielsweise Isopropylmyristat und Glycerolmonostearat; ein- und mehrwertige Alkohole mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, beispielsweise, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,2-Ethandiol, Glycerin oder Dodecanol; Terpene, Amide und/oder Harnstoff; und/oder
d. ein, zwei, drei oder mehrere pharmazeutisch akzeptablen Antioxidantien, vorzugsweise ausgewählt aus Gruppe bestehend aus Tocopherol, Sesamol, Ascorbinsäure und deren Salze oder Derivate, beispielsweise Ascorbylpalmitat; Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT), Ester der Gallussäure (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Amyl, Butyl, Lauryl Gallat oder andere Gallate), Monothioglycerol, Natrium- und/oder Kaliummetabisulfit, Natriumsulfit, Natriumhydrogensulfit, Hydrochinone und/oder Brenzkatechine; vorzugsweise Tocopherol; Ascorbylpalmitat; und/oder Natrium- und/oder Kaliummetabisulfit.

Der erfindungsgemäße Einsatz von Klebkraftförderern gemäß a.) ist kumulativ oder alternativ bevorzugt, weil dadurch die Klebkraft der erfindungsgemäßen Matrix beziehungsweise des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems an die menschliche oder tierische Haut verstärkt wird und somit die Dosisabgabe von Rotigotin und damit auch die Hautpermeation von Rotigotin erhöht werden kann. Besonders bevorzugt werden ein oder mehrere gesättigte (synthetische) Kohlenwasserstoffe erfindungsgemäß eingesetzt. Alternativ oder kumulativ können auch natürliche oder hydrierte Rosinester oder Terpene als erfindungsgemäß zu verwendende Klebkraftförderer verwendet werden. Verwiesen sei in diesem Zusammenhang auch auf ePresentation to The Society of Adhesion & Interface (Korea), August 2001, ExxonMobil Chemical Korea/B.H. An: Escorez, Hydrocarbon Tackifier Resinse dessen Inhalt in Bezug auf die Hydrocarbon Tackifier Resins, die als erfindungsgemäße Klebkraftförderer besonders bevorzugt verwendet werden können, in die vorliegende Anmeldung inkorporiert wird.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Klebkraftförderer haben vorzugsweise einen Erweichungspunkt (Ring & Kugel-Methode) von 10°C bis 150°C.
Beispiele für derartige erfindungsgemäß zu verwendende Klebkraftförderer sind Klebkraftförderer mit einem Erweichungspunkt (Ring & Kugel-Methode) von 10–15°C wie Wingtack 10 (Cray Valley HSC), Klebkraftförderer mit einem Erweichungspunkt (Ring & Kugel-Methode) von 84–90°C wie Wingtack 86 (Sartomer), Klebkraftförderer mit einem Erweichungspunkt (Ring & Kugel-Methode) von 95–105°C wie Eastotac H100 (Eastman Chemical Co.) und Klebkraftförderer mit einem Erweichungspunkt (Ring & Kugel-Methode) von 125–135°C wie Eastotac H130R (Eastman Chemical Co.).
Weitere Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Klebkraftförderer sind Arkon (Hydrogenated Hydrocarbon Resin), beispielsweise Arkon P-90 oder MP-90 (Arakawa Chemical Ind.), Escorez 1000, 2000 oder 5000 Serie, beispielsweise Escorez 5300 (ExxonMobil Chemical Co. Ltd.), Foral und Foralyn (Hydrogenated Rosin and Rosin ester), beispielsweise Foral AX, 85 oder 105 und Foralyn 5020, 90 oder 110 (Eastman Chemical Co.), Hariester 100 oder 110 (Harima Chemical Inc.), Pensel Rosin Ester, beispielsweise Pensel GA90 oder GA100 (Arakawa Chemical Ind.), Pentalyn Synthetic Resin, beispielsweise Pentalyn C, H, 601-M oder 702-M oder H-E (Eastman Chemical Co.), Pinecrystal Hydrogenated Rosin, beispielsweise Pinecrystal KE-100 or KE-311 (Arakawa Chemical Co. Ltd.), Permalyn Resin, beispielsweise Permalyn 2085 oder 5110 (Eastman Chemical Co.) und Staybelite Resin oder Staybelite Ester 5, 7 oder 10 (Eastman Chemical Co.).
Der oder die erfindungsgemäß zu verwendenden Klebkraftförderer werden üblicherweise mit einem Gewichtsanteil (Gesamtgewicht) verwendet, der die Klebkraft des Klebemittels zusätzlich steigert. Erfindungsgemäß einzusetzende Klebkraftförderer können bereits in ausreichendem Maße in industriell erhältlichen erfindungsgemäß einzusetzenden pharmazeutisch akzeptablen Klebemitteln umfassend Styrol-Butadien-Block-Copolymeren enthalten sein, wobei optional zu dem Anteil der Klebkraftförderer in dem industriell erhältlichen und verwendeten Klebemittel auch noch zusätzlich Klebraftförderer der erfindungsgemäßen Matrix oder der Matrixschicht des erfindungsgemäßen TTS zugesetzt werden kann. In einer bevorzugten Ausgestaltung umfasst der oder die erfindungsgemäß zu verwendenden Klebkraftförderer (Gesamtgewicht) bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäßen Matrix bzw. der Matrixschicht des erfindungsgemäßen TTS einen Gewichtsanteil von 30 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 35 bis 65, weiter bevorzugt von 45 bis 55.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung kann das Gewichtsverhältnis von Block-Copolymer gemäß a.) zu Block-Copolymer gemäß c.) zu Klebkraftförderer in der erfindungsgemäßen Matrix beziehungsweise der Matrixschicht des erfindungsgemäßen TTS beispielsweise 2–40:2–25:30–70 betragen, um besonders gute Hafteigenschaften des erfindungsgemäßen TTS an der Haut zu erzielen. Bevorzugte Unterbereiche des Bereichs von 30–70 des Klebkraftförderers sind 40–70 und 40–65.
Der erfindungsgemäße Einsatz von Emulgatoren gemäß b.) ist kumulativ oder alternativ bevorzugt, um die Homogenität in der Beschichtungslösung zu verbessern. In der erfindungsgemäßen Matrix, insbesondere bei Verwendung der Matrix im erfindungsgemäßen TTS kann vorzugsweise auf den Einsatz von Emulgatoren als weitere pharmazeutische Hilfsstoffe verzichtet werden.
Der oder die erfindungsgemäß zu verwendende Emulgatoren werden üblicherweise mit einem Gewichtsanteil (Gesamtgewicht) verwendet, der die Homogenität der Beschichtungslösung verbessert. In einer bevorzugten Ausgestaltung umfasst der oder die erfindungsgemäß zu verwendenden Emulgatoren (Gesamtgewicht) bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäßen Matrix bzw. der Matrixschicht des erfindungsgemäßen TTS einen Gewichtsanteil von 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 7, weiter bevorzugt von 2 bis 5 Gew.-%.
Der erfindungsgemäße Einsatz von Permeationsförderern gemäß c.) ist kumulativ oder alternativ bevorzugt, weil dadurch die die Hautpermeation von Rotigotin in den Organismus erhöht werden kann.
Der oder die erfindungsgemäß zu verwendende Permeationsförderer werden üblicherweise mit einem Gewichtsanteil (Gesamtgewicht) verwendet, der die Hauptpermeation von Rotigotin in den Organismus verbessert (üblicherweise über Wechselwirkung des Permationsförderers mit dem stratum corneum). In einer bevorzugten Ausgestaltung umfasst der oder die erfindungsgemäß zu verwendende Permeationsförderer (Gesamtgewicht) bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäßen Matrix bzw. der Matrixschicht des erfindungsgemäßen TTS einen Gewichtsanteil von 2 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 3 bis 9 Gew.-%, weiter bevorzugt von 5 bis 8 Gew.-%.
Der erfindungsgemäße Einsatz von Antioxidantien gemäß d.) ist kumulativ oder alternativ bevorzugt, weil dadurch die chemische Stabilität von Rotigotin zusätzlich verbessert werden kann. Da die erfindungsgemäße Matrix insbesondere bei Verwendung als erfindungsgemäßes TTS bereits eine ausgezeichnete chemische Stabilität von Rotigotin aufweist, kann auf den Einsatz von Antioxidantien, insbesondere von Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tocopherol, Sesamol, Ascorbinsäure und deren Salze oder Derivate, beispielsweise Ascorbylpalmitat; Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT), Ester der Gallussäure (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Amyl, Butyl, Lauryl Gallat oder andere Gallate), Monothioglycerol, Natrium- oder Kaliummetabisulfit, Natriumsulfit, Natriumhydrogensulfit, Hydrochinone und/oder Brenzkatechine, vorzugsweise verzichtet werden.
Wie bereits vorstehend dargelegt, können Antioxidantien bereits in industriell erhältlichen und erfindungsgemäß zu verwendenden Klebemitteln üblicherweise mit einem Gewichtsanteil von ungefähr bis zu 1 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des industriell erhältlichen Klebemittels enthalten sein, um die chemische Stabilität des Polymers zu verbessern. Entsprechend geeignete Antioxidantien werden nachfolgend aufgelistet und gelten im Sinne der vorliegenden Erfindung nicht als pharmazeutisch akzeptable Antioxidantien gemäß d.), sodass sie von dem optionalen Einsatzverzicht bezüglich Antioxidantien ausgenommen sind: i) Amine oder Aminderivate, vorzugsweise alkylierte N-Phenyl-1-naphthylamine, wie beispielsweise N-Octyl-N-phenyl-1-naphthylamin, octyliertes N-Phenyl-1-naphthylamin, und/oder butyliertes N-Phenyl-1-naphthylamin; ii) Phenole oder Phenolderivate, beispielsweise 2,6-Di-tert.-butyl-4-nonylphenol, 2,6-Di-tert.-butyl-4-sec.-nonylphenol, 6-tert.-Butyl-2,4-xylenol, Penterythritol tetrakis (3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)propionat), Octadecyl-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionat, Octyl-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionat, Verzweigter C7-C9 Alkylester der 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionsäure, und/oder 1,3,5-Trimethyl-2,4,6-tris(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyl)benzene; iii) Phosphite, vorzugsweise Aryl- und/oder Alkyl-Organophosphite, wie beispielsweise Triphenyl phosphit, Tris(2,4-di-tert.-butylphenyl) phosphit; Trilauryl phosphit, oder Trisnonylphenyl phosphit; oder iv) Mischungen zwei, drei oder mehrerer der vorgenannten Antioxidantien. Industriell erhältliche Antioxidantien zu Erhöhung der Polymerstabilität im Klebemittel sind beispielsweise Isonox^® (SI Group, Inc.), Ethanox^® (Albemarle Corporation), Ethaphos^® (Albemarle Corporation), Irgafos^® (BASF SE) und Irganox^® (BASF SE).
Im Gegensatz zu den vorstehenden Antioxidantien, werden das oder die erfindungsgemäß zu verwendenden Antioxidantien gemäß d.) üblicherweise mit einem Gewichtsanteil (Gesamtgewicht) verwendet, der die Stabilität von Rotigotin in der erfindungsgemäßen Matrix beziehungsweise dem erfindungsgemäßen TTS verbessert. In einer bevorzugten Ausgestaltung umfasst das oder die erfindungsgemäß zu verwendenden Antioxidantien (Gesamtgewicht) bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäßen Matrix bzw. der Matrixschicht des erfindungsgemäßen TTS einen Gewichtsanteil von 0.001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise von 0.01 bis 0.5 Gew.-%, weiter bevorzugt von 0.05 bis 0.1 Gew.-%.
Ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin kann übliche Matrix-Flächengewichte umfassen. In einer bevorzugten Ausgestaltung umfasst das Matrix-Flächengewicht eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems von 30 bis 110 g/m², weiter bevorzugt 40 bis 110 g/m².
Für erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systeme können übliche Pflasterformen und Pflastergrößen verwendet werden. In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems werden rechteckige, vorzugsweise mit einer oder mehreren abgerundeten Ecken TTS und/oder mit einer Pflastergröße bis zu 80 cm² oder weniger.
Als erfindungsgemäß zu verwendende Rückschicht des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System, können alle üblichen Rückschichten für TTS verwendet werden, wobei die erfindungsgemäß einzusetzende Rückschicht vorzugsweise wirkstoffundurchlässig ist und vorteilhafterweise ein Polyesterfolie, beispielsweise aus Polyethylentherephthalat darstellt.
Als erfindungsgemäß zu verwendende Schutzfolie des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, können alle üblichen Schutzfolien für TTS verwendet werden, wobei die erfindungsgemäß einzusetzende Schutzfolie vorzugsweise wirkstoffundurchlässig ist und vorteilhafterweise ein silikonisierte Polyesterfolie, beispielsweise aus Polyethylentherephthalat darstellt.
Für die erfindungsgemäße Matrix der zweiten erfindungsgemäßen Ausgestaltung können alle vorstehend gemachten bevorzugten Ausgestaltungen in Bezug auf die Matrix und deren Inhaltsstoffe angewendet werden.
Für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Matrix zur verzögerten Wirkstofffreisetzung von Rotigotin der dritten erfindungsgemäßen Ausgestaltung können alle vorstehend gemachten bevorzugten Ausgestaltungen in Bezug auf die Matrix und deren Inhaltsstoffe angewendet werden.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahrensausgestaltung werden die Bestandteile gemäß Schritten a.) bis d.) teilweise oder alle, separat oder in Teilkombination in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelöst. In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung werden die Bestandteile der Schritte a.) und c.) in geeigneten Lösungsmitteln vorgelöst. Geeignete Lösungsmittel können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Benzylalkohol, Ethylenglykol, Toluol, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Wasser, Dioxan, Hexane und/oder Heptan, vorzugsweise werden Aceton, Ethylacetat, Toluol und/oder Heptan verwendet.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Matrix werden die Bestandteile gemäß Schritten a.) bis d.) solange gerührt, bis eine homogene Lösung entsteht, die vorzugsweise visuell keine sichtbaren Bestandteile aufweist.
Gemäß der vierten erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird die erfindungsgemäße Matrix bzw. die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche Matrix für ein transdermales therapeutisches System, d. h. zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems verwendet. Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Matrix zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe einer Parkinson Erkrankung, eines Parkinson Plus Syndroms, einer Depression, eines Restless-Leg Syndroms, einem dopaminergen Neuronenverlust und/oder bei Schmerzen verwendet.
Gemäß der fünften erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems umfassend oder bestehend aus i) einer Rückschicht, ii) einer Matrixschicht, die eine physiologisch wirksame Menge Rotigotin [(–)-(S)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol] umfasst, wobei die Matrixschicht auf zumindest einem Teil der Oberfläche der Rückschicht aufgebracht ist, und iii) einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzfolie, die zumindest auf einem Teil der Oberfläche der Matrixschicht aufgebracht ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht desweiteren als pharmazeutisch akzeptables Klebemittel ein Styrol-Butadien-Block-Copolymer und einen pharmazeutisch akzeptablen Kristallisationsinhibitor sowie gegebenenfalls ein oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst oder daraus besteht, beansprucht. Die bevorzugten Ausgestaltungen hinsichtlich der Bestandteile des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems gemäß erster erfindungsgemäßer Ausgestaltung sowie die bevorzugten Ausgestaltungen hinsichtlich der Verfahrensschritte a.) bis e.) gemäß der dritten erfindungsgemäßen Ausgestaltung sind ebenfalls auf die vorliegende fünfte erfindungsgemäße Ausgestaltung anwendbar.
Hinsichtlich des Verfahrensschrittes f.) des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens eines transdermalen therapeutischen Systems wird eine ausreichende Menge erfindungsgemäßer Matrix auf eine erfindungsgemäß üblicherweise zu verwendende Schutzfolie aufgetragen (Matrixschicht), so dass ein zweischichtiges wirkstoffhaltiges Laminat entsteht und gegebenenfalls anschließend unter geeigneten Trocknungsbedingungen getrocknet.
Hinsichtlich des Verfahrensschrittes g.) des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens eines transdermalen therapeutischen Systems wird eine erfindungsgemäß üblicherweise zu verwendende Rückschicht auf die Matrixschicht des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems aufgebracht (kaschiert) und entsprechend ein dreischichtiges wirkstoffhaltiges Laminat als erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System hergestellt. Gegebenenfalls wird das in Schritt g.) hergestellte dreischichtige Laminat in einem Schritt h.) anschließend noch in zwei, drei, vier, fünf oder mehrere separate erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systeme, z. B. durch Stanzen, zerteilt.
Alternativ können die Beschichtungsreihenfolge in den Verfahrensschritte f.) und g.) gemäß dem vorstehenden Verfahren der fünften erfindungsgemäßen Ausgestaltung auch getauscht werden, so dass in Verfahrensschritt f.) zunächst die Rückschicht mit der erfindungsgemäßen Matrix beschichtet wird so dass das zweischichtige wirkstoffhaltige Laminat entsteht und gegebenenfalls getrocknet und anschließend in Verfahrensschritt g.) die Schutzschicht auf das zweischichtige Laminat aufgebracht wird.
Die sechste erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft die Verwendung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems oder eines transdermalen therapeutischen Systems erhältlich gemäß dem erfindungsgemäßen Herstellverfahren zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe einer Parkinson Erkrankung, eines Parkinson Plus Syndroms, einer Depression, eines Restless-Leg Syndroms, einem dopaminergen Neuronenverlust und/oder bei Schmerzen.
Die siebte erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft ein Verfahren zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe einer Parkinson Erkrankung, eines Parkinson Plus Syndroms, einer Depression, eines Restless-Leg Syndroms, einem dopaminergen Neuronenverlust und/oder bei Schmerzen durch Verabreichung eines erfindungsgemäßen transdermales therapeutisches Systems oder eines gemäß erfindungsgemäßem Herstellverfahren erhältlichen transdermalen therapeutischen Systems an ein Subjekt, vorzugsweise Mensch oder Tier, das an einer Parkinson Erkrankung, einem Parkinson Plus Syndrom, einer Depression, einem Restless-Leg Syndrom, einem dopaminergen Neuronenverlust und/oder an Schmerzen leidet bzw. daran erkranken wird.
Die vorliegende Erfindung wird im Weiteren anhand von beispielhaften Ausführungsarten beschrieben, die lediglich als Beispiele verstanden werden sollen und die nicht den Schutzumfang des vorliegenden Schutzrechtes beschränken sollen.
Beispiele:
Teil A: Herstellverfahren für erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systeme
Ausführungsbeispiel 1: Herstellverfahren eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems umfassend Rotigotin, Styrol-Butadien-Block-Copolymer, Copovidon (Kristallisationsinibitor)
6,25 g Rotigotin (entspricht 5 Gew.-% bezogen auf das Matrixgesamtgewicht, vorgelöst in Aceton) und 6,25 g Copovidon (entspricht 5 Gew.-% bezogen auf das Matrixgesamtgewicht, vorgelöst in Ethylacetat) werden zu 193,97 g Klebstofflösung (Duro-Tak 6911, Feststoffgehalt 78 Gew.-%, gelöst in Toluol/Heptan) gegeben und mit Ethylacetat eingestellt. Die Mischung wird mit Hilfe eines mechanischen Rührers bis zur Homogenität gerührt. Diese Beschichtungsmasse wird mit einer geeigneten Beschichtungsvorrichtung (z. B. Rakel) auf eine inerte Schutzfolie (beispielsweise Polyesterfolie) in einer dünnen Schicht aufgebracht und für 15–20 min bei 70°C getrocknet: Nach der Trocknung wird die Klebeschicht (Flächengewicht von 50 g/m²) des zweischichtigen wirkstoffhaltigen Laminats mit einer zweiten Folie (Rückschicht; beispielsweise Polyester) kaschiert. Aus dem 3-schichtigen Laminat werden mit Hilfe einer rotativen Laborstanze Pflaster der entsprechenden Größe (vorliegend 5 cm²) gestanzt. Die Pflaster enthalten jeweils eine Menge von 0,45 mg/cm² Rotigotin.
Die einzelnen Merkmale des vorstehenden Ausführungsbeispiels können separat auch in Kombination mit der allgemeinen Beschreibung der Erfindung erfindungsgemäß kombiniert werden.
Ausführungsbeispiel 2: Herstellverfahren eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems umfassend Rotigotin, Styrol-Butadien-Block-Copolymer, Copovidon (Kristallisationsinibitor) und Span 60 (Emulgator)
11,25 g Rotigotin (entspricht 9 Gew.-% bezogen auf das Matrixgesamtgewicht, vorgelöst in Aceton), 2,5 g Copovidon (entspricht 2 Gew.-% bezogen auf das Matrixgesamtgewicht, vorgelöst in Ethylacetat) und 2,5 g Sorbitanmonostearat (entspricht 2 Gew.-% bezogen auf das Matrixgesamtgewicht) werden zu 187,5 g Klebstofflösung (DuroTak 6911, Feststoffgehalt 58 Gew.-%, gelöst in Toluol/Heptan) gegeben und mit Ethylacetat auf einen Feststoffgehalt von 35 Gew.-% eingestellt. Die Mischung wird mit Hilfe eines mechanischen Rührers bis zur Homogenität gerührt. Diese Beschichtungsmasse wird mit einer geeigneten Beschichtungsvorrichtung (z. B. Rakel) auf eine inerte Schutzfolie (beispielsweise Polyesterfolie) in einer dünnen Schicht aufgebracht und für 15–20 min bei 70°C getrocknet. Nach der Trocknung wird die Klebeschicht (Flächengewicht von 50 g/m²) des zweischichtigen wirkstoffhaltigen Laminats mit einer zweiten Folie (Rückschicht; beispielsweise Polyester) kaschiert. Aus dem 3-schichtigen Laminat werden mit Hilfe einer rotativen Laborstanze Pflaster (transdermale therapeutische Systeme) der entsprechenden Größe (vorliegend 5 cm²) gestanzt. Die Pflaster enthalten jeweils eine Menge von 0,45 mg/cm² Rotigotin.
Die einzelnen Merkmale des vorstehenden Ausführungsbeispiels können separat auch in Kombination mit der allgemeinen Beschreibung der Erfindung erfindungsgemäß kombiniert werden.
Ausführungsbeispiel 3: Herstellverfahren eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems umfassend Rotigotin, Styrol-Butadien-Block-Copolymer, Copovidon (Kristallisationsinibitor) und Isopropylmyristat (Permeationsförderer)
11,25 g Rotigotin (entspricht 9 Gew.-% bezogen auf das Matrixgesamtgewicht, vorgelöst in Aceton), 2,5 g Copovidon (entspricht 2 Gew.-% bezogen auf das Matrixgesamtgewicht, vorgelöst in Ethylacetat) und 2,5 g Isopropymyristat (entspricht 2 Gew.-% bezogen auf das Matrixgesamtgewicht) werden zu 187,5 g Klebstofflösung (DuroTak 6911, Feststoffgehalt 58 Gew.-%, gelöst in Toluol/Heptan) gegeben und mit Ethylacetat auf einen Feststoffgehalt von 35 Gew.-% eingestellt. Die Mischung wird mit Hilfe eines mechanischen Rührers bis zur Homogenität gerührt. Diese Beschichtungsmasse wird mit einer geeigneten Beschichtungsvorrichtung (z. B. Rakel) auf eine inerte Schutzfolie (beispielsweise Polyesterfolie) in einer dünnen Schicht aufgebracht und für 15–20 min bei 70°C getrocknet. Nach der Trocknung wird die Klebeschicht (Flächengewicht von 50 g/m²) des zweischichtigen wirkstoffhaltigen Laminats mit einer zweiten Folie (Rückschicht; beispielsweise Polyester) kaschiert. Aus dem 3-schichtigen Laminat werden mit Hilfe einer rotativen Laborstanze Pflaster (transdermale therapeutische Systeme) der entsprechenden Größe (vorliegend 5 cm²) gestanzt. Die Pflaster enthalten jeweils eine Menge von 0,45 mg/cm² Rotigotin.
Die einzelnen Merkmale des vorstehenden Ausführungsbeispiels können separat auch in Kombination mit der allgemeinen Beschreibung der Erfindung erfindungsgemäß kombiniert werden.

Die nachfolgenden beispielhaften Ausgestaltungen wurden entsprechend der vorstehenden Herstellanweisungen hergestellt, wobei die Prozentangaben sich auf die prozentualen Gewichtsanteile des jeweiligen Bestandteils in Bezug auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Matrixschicht beziehen.

Ausführungsbeispiel	Rotigotin	Copovidon (Kristallisationsinhibitor)	Isopropylmyristat (Permeationsförderer)	Sorbitanmonostearat (Emulgator)	Styrol-Butadien-Block-Copolymer Duro-Tak 6911	Bemerkung
1	5%	5%	-	-	90%	Erfindungsgemäß
2	9%	2%	-	2%	87%	Erfindungsgemäß
3	9%	2%	2%	-	87%	Erfindungsgemäß
4	7%	5%	-	-	88%	Erfindungsgemäß
5	9%	2%	-	-	89%	Erfindungsgemäß
6	9%	5%	-	-	86%	Erfindungsgemäß
7	9%	8%	-	-	83%	Erfindungsgemäß
8	11%	5%	-	-	84%	Erfindungsgemäß
9	7%	5%	8%	-	80%	Erfindungsgemäß
10	9%	8%	2%	-	81%	Erfindungsgemäß
11	9%	5%	8%	-	78%	Erfindungsgemäß
12	9%	2%	2%	2%	85%	Erfindungsgemäß
13	9%	8%	2%	2%	79%	Erfindungsgemäß
14	5%	0%	-	-	95%	Vergleichsversuch
15	7%	0%	-	-	93%	Vergleichsversuch
16	9%	0%	-	-	91%	Vergleichsversuch
17	11%	0%	-	-	89%	Vergleichsversuch

Teil B: Untersuchungen zum Kristallisationsverhalten der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme gegenüber den transdermalen therapeutischen Systemen des Standes der Technik
Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere transdermale therapeutische Systeme umfassend Rotigotin bereit, die ein verbessertes, d. h. vermindertes Kristallisationsverhalten von Rotigotin in der erfindungsgemäßen Matrixschicht des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems aufzeigen.
Das Kristallisationsverhalten wurde an erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme sowie an transdermalen therapeutischen Systemen des Standes der Technik, die insbesondere im vorstehenden Teil A beschrieben sind, wie folgt durchgeführt:
Es wurden fotografische Aufnahmen mit Hilfe eines Makroskops der Firma Leica (Z16 APO A, 5-fach Vergrößerung) in Aufsicht auf die Matrixfläche der gemäß Teil A hergestellten Pflaster als erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systeme bzw. als Vergleichssysteme direkt nach Herstellung (initial), nach 4 bzw. 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur sowie unter intermediären Bedingungen [30°C/60% rF gemäß ICH-Richtlinie Q 1 A (R2)] gemacht (siehe Figuren zu 1, 2, 3, 4, 5 und 6). Eine Kristallbildung kann rein visuell oder gestützt durch eine Software, vorzugsweise mittels Leica Application Suite Version 3.6.0 (Leica Microsystems (Switzerland) Limited, Leica Microsystems CMS GmbH) ermittelt werden.
1a, 1b, 1c, 1d, 1e zeigen Aufsichten auf die Matrixfläche eines TTS (Pflaster) umfassend 7 Gew.-% Rotigotin, 93 Gew.-% Kleber ohne Kristallisationsinhibitor (Vergleichssystem) (Herstellbeispiel: 15): a) direkt nach Herstellung, b) nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, wobei ersichtlich ist, dass bei dem Vergleichssystem initial keine Kristalle visuell identifiziert werden können, aber bereits nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur sowie bei intermediären Bedingungen. Nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen ist das Vergleichssystem bereits fast über die gesamte Matrixfläche durchkristallisiert.
2a, 2b, 2c, 2d, 2e zeigen Aufsichten auf die erfindungsgemäßen Matrixfläche eines TTS (Pflaster) umfassend 7 Gew.-% Rotigotin, 88 Gew.-% Kleber und 5% Copovidon als Kristallisationsinhibitor (Herstellbeispiel: 4): a) direkt nach Herstellung, b) nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, wobei ersichtlich ist, dass bei dem erfindungsgemäßen Pflaster initial sowie bei allen Lagerungsbedingungen visuell keine Kristalle identifiziert werden können.
3a, 3b, 3c, 3d, 3e zeigen Aufsichten auf die Matrixfläche eines TTS (Pflaster) umfassend 9 Gew.-% Rotigotin, 91 Gew.-% Kleber ohne Kristallisationsinhibitor (Vergleichssystem) (Herstellbeispiel: 16): a) direkt nach Herstellung, b) nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, wobei ersichtlich ist, dass bei dem Vergleichssystem initial keine Kristalle visuell identifiziert werden können, aber bereits nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur sowie bei intermediären Bedingungen. Nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen ist das Vergleichssystem bereits über die gesamte Matrixfläche durchkristallisiert.
4a, 4b, 4c, 4d, 4e zeigen Aufsichten auf die Matrixfläche eines erfindungsgemäßen TTS (Pflaster) umfassend 9 Gew.-% Rotigotin, 86 Gew.-% Kleber und 5% Copovidon als Kristallisationsinhibitor (Herstellbeispiel: 6): a) direkt nach Herstellung, b) nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, wobei ersichtlich ist, dass bei dem erfindungsgemäßen Pflaster initial sowie bei allen Lagerungsbedingungen visuell keine Kristalle identifiziert werden können.
5a, 5b, 5c, 5d, 5e zeigen Aufsichten auf die Matrixfläche eines TTS (Pflaster) umfassend 11 Gew.-% Rotigotin, 89 Gew.-% Kleber ohne Kristallisationsinhibitor (Vergleichssystem) (Herstellbeispiel: 17): a) direkt nach Herstellung, b) nach 4 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, wobei ersichtlich ist, dass bei dem Vergleichssystem bereits initial Kristalle vorliegen und bereits nach 4 Wochen Lagerungszeit sowohl bei Raumtemperatur als auch bei intermediären Bedingungen Kristalle auf der gesamten Matrixfläche visuell identifiziert werden können.
6a, 6c, 6d, 6e zeigen Aufsichten auf die Matrixfläche eines erfindungsgemäßen TTS (Pflaster) umfassend 11 Gew.-% Rotigotin, 84 Gew.-% Kleber und 5% Copovidon als Kristallisationsinhibitor (Herstellbeispiel: 8): a) direkt nach Herstellung, c) nach 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur, d) nach 4 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, e) nach 11 Wochen Lagerung bei intermediären Bedingungen, wobei ersichtlich ist, das initial und nach Lagerung von 4 Wochen unter intermediären Bedingungen keine Kristalle visuell identifiziert werden können und allenfalls bei 11 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur und intermediären Bedingungen lediglich vereinzelt Kristalle visuell identifiziert werden können.
Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse kann gefolgert werden, dass erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systeme keine bzw. eine stark verminderte Kristallbildung von Rotigotin während Lagerung der TTS für 4 bzw. 11 Wochen einerseits bei Raumtemperatur/Raumfeuchte und andererseits unter intermediären Bedingungen aufweisen. Diese Ergebnisse geben Anlass zur Annahme, dass ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System ohne Kühlkette gelagert und vertrieben werden kann und gleichzeitig eine Kristallbildung im Rahmen der Marktzulassung, d. h. bis zu 20 Flächen-%, vorzugsweise 0 bis 15 Flächen-%, weiter bevorzugt 0 bis 10 Flächen-%, noch weiter bevorzugt 0 bis 5 Flächen-%, besonders bevorzugt 0 bis 2 Flächen-% Kristalle bei einer Lagerung bei Raumtemperatur bis zu 24 Monate nach Herstellung jeweils bezogen auf die Matrixfläche des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems aufweist.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2009/068520 [0003]
WO 2002/089777 [0005]
WO 2005/092331 [0005]
WO 2005/009424 [0005]
WO 2003/092677 [0005]
WO 2005/063237 [0005]
WO 2007/147556 [0005]
WO 99/49852 [0006]
WO 2002/015903 [0006, 0006]
WO 2005/63236 [0006]
WO 94/07468 [0008]
WO 2004/012721 [0008]
WO 02/89777 [0009]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

„Scientific conclusions and grounds for the amendment of the marketing authorization of Neupro presented by the EMEA (jetzt EMA)”, veröffentlicht unter „Neupro-H-C-626-II-24: EPAR – Scientific Conclusion” am 1. Januar 2009 auf der Website der European Medicines Agency – EMA [0010]
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH-Richtlinie) Q 1 A (R2) [0028]
„Kunststoff Handbuch, Band 4, Polystyrol, Hanser Verlag München, 1996 [0037]
ISO 1133 [0040]
ISO 1133 [0041]
ePresentation to The Society of Adhesion & Interface (Korea), August 2001, ExxonMobil Chemical Korea/B.H. An: Escorez, Hydrocarbon Tackifier Resinse dessen Inhalt in Bezug auf die Hydrocarbon Tackifier Resins [0051]
ICH-Richtlinie Q 1 A (R2) [0088]

Claims

Transdermales therapeutisches System umfassend oder bestehend aus i) einer Rückschicht, ii) einer Matrixschicht, die eine physiologisch wirksame Menge Rotigotin [(–)-(S)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol] umfasst, wobei die Matrixschicht auf zumindest einem Teil der Oberfläche der Rückschicht aufgebracht ist, und iii) einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzfolie, die zumindest auf einem Teil der Oberfläche der Matrixschicht aufgebracht ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht desweiteren als pharmazeutisch akzeptables Klebemittel ein Styrol-Butadien-Block-Copolymer und einen pharmazeutisch akzeptablen Kristallisationsinhibitor sowie gegebenenfalls ein oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst oder daraus besteht.
Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht Rotigotin als freie Base und/oder als pharmazeutisch akzeptables Salz, und/oder als pharmazeutisch akzeptables Rotigotin-Solvat und/oder als pharmazeutisch akzeptables Rotigotin-Prodrug umfasst.
Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Styrol-Butadien-Block-Copolymer in der Matrixschicht ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus a. einem linearen Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-B, das optional einen Monomerblock mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält, b. einem radialen oder hyperverzweigten Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs (S-B)_n, das optional ein oder mehrere Monomerblöcke mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält, c. einem linearen oder radialen Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-B-S, das optional ein oder mehrere Monomerblöcke mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält, d. einem radialen oder hyperverzweigten Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-(B-S)_n, das optional ein oder mehrere Monomerblöcke mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält, e. einem linearen oder radialen Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-B-S-B, das optional ein oder mehrere Monomerblöcke mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält, f. einem linearen oder radialen Styrol-Butadien-Block-Copolymer des Typs S-B-S-B-S, der optional ein oder mehrere Monomerblöcke mit zufällig verteiltem Monomereinbau, vorzugsweise einen weichen Block B enthält, und g. deren Gemische.
Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Kristallisationsinhibitor aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus hochdispersem Siliziumdioxid; Polymeren oder Copolymere umfassend oder bestehend aus Vinylpyrrolidon; Polyvinylacetat (PVA); Celluloseester; Celluloseether; Acrylpolymere (Polyacrylate); Zucker und/oder Zuckeralkohole; Gelatine; Dextrin; Dextran; Stärke und Stärkederivate; Sterine (Sterole); Kolophonium, Bienenwachs, Mikrokristallines Wachs und/oder Polyethylenglykol
Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als ein oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: a. ein oder mehrere Klebkraftförderer, und/oder b. ein oder mehrere Emulgatoren, und/oder c. ein oder mehrere Permeationsförderer, und/oder d. ein oder mehrere Antioxidantien.
Matrix zur verzögerten Wirkstofffreisetzung von Rotigotin umfassend oder bestehend aus einer physiologisch wirksamen Menge Rotigotin [(–)-(S)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol], einem pharmazeutisch akzeptablen Klebemittel umfassend oder bestehend aus einem Styrol-Butadien-Block-Copolymer und einem pharmazeutisch akzeptablen Kristallisationsinhibitor sowie gegebenenfalls ein oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe.
Verfahren zur Herstellung einer Matrix zur verzögerten Wirkstofffreisetzung von Rotigotin umfassend oder bestehend aus den folgenden Schritten: a. Bereitstellung von Rotigotin, b. Bereitstellung eines pharmazeutisch akzeptablen Klebemittels umfassend oder bestehend aus Styrol-Butadien-Block-Copolymer, c. Bereitstellung eines Kristallisationsinhibitors, d. gegebenenfalls Bereitstellung ein oder mehrerer weiterer pharmazeutisch akzeptabler Hilfsstoffe, e. Herstellung einer Matrix durch Mischung der bereitgestellten Bestandteile gemäß Schritten a.) bis d.) mit einem oder mehreren geeigneten Lösungsmitteln, wobei die Matrix Rotigotin in einer physiologisch wirksamen Menge enthält.
Verwendung einer Matrix gemäß Anspruch 6 oder erhältlich gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems.
Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems umfassend oder bestehend aus i) einer Rückschicht, ii) einer Matrixschicht, die eine physiologisch wirksame Menge Rotigotin [(–)-(S)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol] umfasst, wobei die Matrixschicht auf zumindest einem Teil der Oberfläche der Rückschicht aufgebracht ist, und iii) einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzfolie, die zumindest auf einem Teil der Oberfläche der Matrixschicht aufgebracht ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht desweiteren als pharmazeutisch akzeptables Klebemittel ein Styrol Butadien-Block-Copolymer und einen pharmazeutisch akzeptablen Kristallisationsinhibitor sowie gegebenenfalls ein oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst oder daraus besteht, umfassend oder bestehend aus den folgenden Schritten: a. Bereitstellung von Rotigotin, b.Bereitstellung eines pharmazeutisch akzeptablen Klebemittels umfassend das Styrol-Butadien-Block-Copolymer, c. Bereitstellung eines Kristallisationsinhibitors, d. gegebenenfalls Bereitstellung ein oder mehrerer weiterer pharmazeutisch akzeptabler Hilfsstoffe, e. Herstellung einer Matrix durch Mischung der bereitgestellten Bestandteile gemäß Schritten a.) bis d.) mit einem oder mehreren unterschiedlichen geeigneten Lösungsmitteln, wobei die Matrix Rotigotin in einer physiologisch wirksamen Menge bei Anwendung als transdermales therapeutisches System enthält, f. Bereitstellung einer Schutzfolie und Herstellung eines zweischichtigen wirkstoffhaltigen Laminates durch Auftragen zumindest eines Teils der in Schritt e.) hergestellten Matrix auf zumindest einen Teil der Schutzfolie (Matrixschicht) und gegebenenfalls anschließendes Trocknen des zweischichtigen wirkstoffhaltigen Laminates unter geeigneten Trocknungsbedingungenbedingungen, g. Bereitstellung einer Rückschicht und Herstellung eines dreischichtigen wirkstoffhaltigen Laminates als transdermales therapeutisches System durch Aufbringen der Schutzfolie auf zumindest einen Teil der Oberfläche der Matrixschicht des zweischichtigen Laminates aus Schritt f.) und h. Gegebenenfalls zerteilen des dreischichtigen wirkstoffhaltigen Laminates aus Schritt g.) in zwei oder mehrere transdermale therapeutische Systeme.
Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines gemäß Anspruch 9 erhältlichen transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe einer Parkinson Erkrankung, eines Parkinson Plus Syndroms, einer Depression, eines Restless-Leg Syndroms, einem dopaminergen Neuronenverlust und/oder bei Schmerzen.
Verfahren zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe einer Parkinson Erkrankung, eines Parkinson Plus Syndroms, einer Depression, eines Restless-Leg Syndroms, einem dopaminergen Neuronenverlust und/oder bei Schmerzen durch Verabreichung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines gemäß Anspruch 9 erhältlichen transdermalen therapeutischen Systems an ein Subjekt, das an einer Parkinson Erkrankung, einem Parkinson Plus Syndrom, einer Depression, einem Restless-Leg Syndrom, einem dopaminergen Neuronenverlust und/oder an Schmerzen leidet bzw. daran erkranken wird.