DE102017124627A1

DE102017124627A1 - Transdermales Darreichungssystem enthaltend einen Dopaminagonisten

Info

Publication number: DE102017124627A1
Application number: DE102017124627.4A
Authority: DE
Inventors: Stefanie Rodler; Sonja Grasser
Original assignee: AMW GmbH
Current assignee: AMW GmbH
Priority date: 2017-10-20
Filing date: 2017-10-20
Publication date: 2019-04-25
Also published as: WO2019077116A1; EP3697394A1; US20210145761A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales Darreichungssystem (TDS), umfassend zumindest einen Dopaminagonisten, wobei der zumindest eine Dopaminagonist in einer Matrix vorliegt, welche zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene enthält. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen TDS sowie die Verwendung des erfindungsgemäßen TDS.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales Darreichungssystem (TDS), umfassend zumindest einen Dopaminagonisten, wobei der zumindest eine Dopaminagonist in einer Matrix vorliegt, welche zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene enthält. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen TDS sowie die Verwendung des erfindungsgemäßen TDS.
Dopaminagonisten sind Arzneimittel, die im Organismus ähnliche Wirkungen hervorrufen können wie der körpereigene Neurotransmitter Dopamin, maßgeblich indem sie DopaminRezeptoren stimulieren. Dopaminagonisten werden strukturell in die Klasse der ergolinen und der nicht-ergolinen Dopaminagonisten bzw. gemäß ihrer Bindungsaffinität in die Klasse der D_1/5- bzw. D_2/3/4-Agonisten eingeteilt. Sie werden zur Behandlung von beispielsweise Morbus Parkinson, Amenorrhö, Akromegalie, als Brechmittel, zum Abstillen in der Stillzeit und als Potenzmittel verwendet.
Bislang gilt der Wirkstoff L-DOPA (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin), ein natürlicher Vorläufer von Dopamin, als Goldstandard für die Behandlung von Krankheiten, bei denen ein Anstieg des Dopamin-Spiegels vorteilhaft ist. Allerdings treten bei der Therapie mit L-DOPA Nebenwirkungen wie beispielsweise Störungen des Bewegungsablaufs auf.
Dopaminagonisten sind in der Lage, den Wirkstoff L-DOPA in früheren Krankheitsstadien gänzlich zu ersetzen und in späteren Krankheitsstadien die Nebenwirkungen von L-DOPA durch Zusatztherapie zu lindern. Allerdings können Dopaminagonisten ihrerseits starke Nebenwirkungen verursachen, deren Ursache möglicherweise in pulsatiler Verabreichung des Arzneimittels begründet ist (Samuel et al., Mov. Disord., 2015), wodurch die Wirkstoffkonzentration im Blutplasma starken Schwankungen unterworfen sein kann. So werden die meisten Dopaminagonisten bei oraler Gabe während der ersten Passage durch den Verdauungstrakt und die Leber zumindest teilweise metabolisiert bzw. zurückgehalten (First-Pass-Effekt). Dadurch gelangt im Allgemeinen nur ein Bruchteil des oral eingenommenen Wirkstoffs in aktiver Form zum Wirkort. Des Weiteren haben die meisten Dopaminagonisten geringe Plasma-Halbwertszeiten, sodass anfänglich hohe Wirkstoffkonzentrationen im Blutplasma schon nach kurzer Zeit abnehmen können.
Aus oben genannten Gründen ist die Entwicklung einer sicheren und wirksamen pharmazeutischen Darreichungsform, mit Hilfe derer kontrollierte Mengen des Arzneimittels verabreicht werden können, von Bedeutung.
Transdermale Darreichungssysteme stellen für die Verabreichung von Dopaminagonisten eine sinnvolle Alternative dar, da Wirkstoffe durch diese Art der Darreichung kontrolliert und innerhalb der jeweiligen therapeutischen Dosis zur Verfügung gestellt werden können. Transdermale Darreichungssysteme (syn. transdermale therapeutische Systeme, TTS) sind im Allgemeinen flexible, klebende Zubereitungen zur kontrollierten Abgabe von einem oder mehreren Wirkstoffen zur Anwendung auf der Haut. Der Wirkstoff kann über eine Zeitdauer von etwa einem Tag bis zu etwa sieben Tagen aus dem TDS über die Haut resorbiert werden und ohne wesentliche Metabolisierung direkt in den Blutstrom gelangen. Häufig findet eine Therapie dabei über Monate oder Jahre hinweg statt.
Voraussetzung für eine erfolgreiche systemische Bereitstellung des Wirkstoffs mit Hilfe transdermaler Darreichungssysteme ist eine möglichst hohe Wirkstoff-Abgaberate des TDS. Die Wirkstoff-Abgaberate hängt dabei wesentlich von der Konzentration des Wirkstoffs in der Matrix des transdermalen Darreichungssystems und von den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffs ab.
Um eine erhöhte Wirkstoff-Abgaberate zu erzielen, werden häufig die Sättigungslöslichkeit übersteigende Wirkstoffkonzentrationen in der wirkstoffhaltigen Matrix des TDS gelöst. Der hohen Konzentration des Wirkstoffs in der Wirkstoffmatrix wegen neigen solche mit Wirkstoff übersättigten Systeme jedoch häufig während der Lagerung zur Kristallisation (Stefano et al. 1997, Variankaval et al. 1999, Lipp et al. 1999, Kim & Choi). Eine Kristallisation des Wirkstoffs senkt jedoch dessen thermodynamische Aktivität und folglich die Wirkstoffabgaberate und wird daher üblicherweise durch Zugabe von Löslichkeitsvermittlern begrenzt.
Allerdings ist bekannt, dass Löslichkeitsvermittler den Organismus in unerwünschter Weise belasten können, beispielsweise durch allergische Reaktionen und/oder Hautirritationen. Ferner kann der Zusatz von Löslichkeitsvermittlern zur Folge haben, dass die Klebkraft des transdermalen Darreichungssystems abnimmt.
Die im Stand der Technik beschriebenen transdermalen Darreichungssysteme haben jedoch entweder einen komplexen Aufbau und benötigen eine Vielzahl unterschiedlicher Hilfsstoffe, um TDS mit hohen Wirkstoff-Abgaberaten herzustellen, oder verfehlten die erforderliche therapeutische Wirkstoffdosis bei Weitem.
WO 02/015903 A2 offenbart eine Rotigotin-haltige Depotform, mit der nach Applikation beim Patienten ein über mindestens 24 Stunden therapeutisch relevanter Plasmaspiegel erreicht werden kann.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein transdermales Darreichungssystem mit einem Gehalt zumindest eines Dopaminagonisten vorzusehen, wobei das TDS eine wirkstoffhaltige Matrix aufweist, welche zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene enthält und eine effiziente Wirkstoff-Abgaberate und eine gute Lagerstabilität zeigt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein TDS mit einer wirkstoffhaltigen Matrix, welche gemäß Anspruch 1 zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene enthält, sowie durch ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen TDS gemäß Anspruch 11 gelöst. Des Weiteren wird die Aufgabe durch eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 14 gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein transdermales Darreichungssystem, umfassend

(i) zumindest einen Dopaminagonisten in zumindest einer Matrix,
(ii) eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, und
(iii) eine optionale applikationsseitige Schutzfolie,

Erfindungsgemäße transdermale Darreichungssysteme gemäß Anspruch 1 weisen vorteilhaft eine gute Lagerstabilität auf, insbesondere im Hinblick auf eine mögliche Kristallisation, und gleichzeitig eine kontrollierte und gute Wirkstoff-Abgaberate.
In ihrer einfachsten Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme eine Rückschicht und zumindest einen Dopaminagonisten in zumindest einer Matrix, welche zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene, inbesondere der Polyisobutylene, enthält. Die Matrixschicht ist horizontal in dem TDS angeordnet und dient dem Anbringen des TTS auf der Haut.
Die im Allgemeinen zum Anbringen auf einer Haut vorgesehene bzw. mit der Haut in Kontakt kommende Seite des TDS wird als Applikationsseite bezeichnet. Die Applikationsseite kann hierfür ganzflächig haftklebend ausgebildet sein, beispielsweise indem die Dopaminagonist-haltige Matrix selbst haftklebend ist.
Optional kann ein erfindungsgemäßes TDS eine Schutzschicht enthalten, welche auf der Dopaminagonist-haltigen Matrix aufgebracht ist und vor Applikation des TTS entfernt wird.
Wie oben erwähnt ist der zumindest eine Dopaminagonist vorteilhaft in einer Matrix enthalten, welche zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene enthält. Im Folgenden ist der Begriff einer Dopaminagonist-haltigen Matrix, welche zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene enthält, gleichzusetzen mit einer zumindest einen Dopaminagonist-haltigen Matrix auf Basis von Polybutylen. Der Begriff Polybutylen (PB) ist dabei gleichzusetzen mit Polybuten. Insbesondere kann dabei ein Polybutylen ein Polymer umfassen, welches zumindest teilweise ein oder mehrere Isobutylene bzw. Polyisobutylene (PIB) enthält und/oder vollständig durch ein oder mehrere Polyisobutylen/e ersetzt ist.
Erfindungsgemäß ist der zumindest eine Dopaminagonist in einer Matrix auf Basis von Polybutylen, insbesondere auf Basis von Polyisobutylen, enthalten. Unter einer Matrix auf Basis von Polybutylen, insbesondere auf Basis von Polyisobutylen, ist eine Matrixschicht zu verstehen, die, bezogen auf alle in der Matrix enthaltenen Stoffe, insbesondere Wirkstoffe und gegebenenfalls enthaltene Hilfsstoffe, einen Gesamtgehalt an Polybutylen bzw. Polyisobutylen aufweist, welcher bevorzugt mindestens 25 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 35 Gew.-%, insbesondere mindestens 45 Gew.-%, insbesondere bevorzugt mindestens 50 Gew.-%, beträgt. Prinzipiell kann der bevorzugte Anteil des Klebers bis zu etwa 95 Gew.-% betragen, jedoch ist es besonders bevorzugt, dass der Anteil des Klebers bei nicht mehr als etwa 80 Gew.-% liegt. Der Gesamtgehalt an Polybutylen umfasst dabei den Gehalt aller Polybutylen-Polymere bzw. Polyisobutylene-Polymere in der Dopaminagonist-haltigen Matrix.
Die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme sind zur Applikation von grundsätzlich allen Dopaminagonisten wie beispielsweise Dihydrexidin, Cabergolin, Dihydroergocryptin, Tergurid, Dinapsolin, Dinoxylin, Etilevodopa, Melevodopa, Ibopamin, Pergolid, Lisurid, Quinagolid, Rotigotin, Bromocriptin, Apomorphin, Pramipexol, Ropinirol, Propylnorapomorphin, Sumanirol, Piribedil und Roxindol geeignet.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System gibt dabei den Dopaminagonisten aus der wirkstoffhaltigen Matrix auf Polybutylen-Basis an oder in die Haut ab, wobei ein wesentlicher Teil des Wirkstoffs systemisch aufgenommen wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die medizinische und/oder tiermedizinische Verwendung der erfindungsgemäßen Pflaster (nachfolgend wird das TTS auch als Pflaster bezeichnet) zur Abgabe von Dopaminagonisten, insbesondere von D₂-Agonisten, an bzw. durch die Haut eines menschlichen oder tierischen Körpers.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen TDS, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:

(i) Bereitstellen zumindest einer Dopaminagonist-haltigen Matrix enthaltend zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene, insbesondere der Polyisobutylene,
(ii) optional Aufbringen der zumindest einen Dopaminagonist-haltigen Matrix auf eine Folie zum Erhalt eines Laminats mit einer Dopaminagonst-haltigen Matrix,
(iii) optional Trocknen des die zumindest eine Dopaminagonist-haltige Matrix umfassenden Laminats,
(iv) optional Stanzen von transdermalen Darreichungssystemen zum Erhalt von flächigen Wirkstoffkernen,
(v) optional Verpacken von transdermalen Darreichungssystemen.

Unter Bereitstellen wird dabei sowohl eine Herstellung vor Ort als auch ein Zuliefern einer Dopaminagonist-haltigen Matrix, welche zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene, insbesondere der Polyisobutylene, aufweist, verstanden. Hierbei kann eine Dopaminagonist-haltige Matrix, welche zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene aufweist, bereits mit einer die Applikationsseite der Dopaminagonist-haltigen Matrix bedeckenden Schutzfolie versehen sein, welche im weiteren Verlauf der Herstellung auf dieser verbleibt oder optional in einem oder mehreren Herstellungsschritten durch eine alternative Schutzfolie ersetzt werden kann.
Gemäß einem bevorzugten Verfahren kann die zumindest eine Dopaminagonist-haltige Matrix zum Erhalt eines Laminats auf eine Folie aufgebracht werden. Unter einem Laminat kann dabei ein Werkstoff oder ein Produkt verstanden werden, der bzw. das aus zwei oder mehreren flächig miteinander verklebten Schichten besteht. Diese Schichten können aus denselben oder unterschiedlichen Materialien bestehen, vorzugsweise jedoch aus unterschiedlichen Materialien.
Schließlich umfasst die vorliegende Erfindung ein transdermales therapeutisches System, welches nach einem vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlich ist.
Weitere besonders vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen sowie der nachfolgenden Beschreibung, wobei die Patentansprüche einer bestimmten Kategorie auch gemäß den abhängigen Ansprüchen einer anderen Kategorie weitergebildet sein können und Merkmale verschiedener Ausführungsbeispiele zu neuen Ausführungsbeispielen kombiniert werden können.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält das TTS in der zumindest einen Matrix umfassend ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene, insbesondere der Polyisobutylene, einen Dopaminagonisten aus der Klasse der D₂-Agonisten oder der Mutterkornalkaloide bzw. deren Derivate, besonders bevorzugt aus der Klasse der D₂-Agonisten, insbesondere aus Rotigotin, Pramipexol und/oder Ropinirol, insbesondere bevorzugt aus Rotigotin.
Der zumindest eine Dopaminagonist kann dabei in verschiedenen Formen in der Matrix enthalten sein, je nachdem, welche Form die optimale Abgabeeigenschaft des Wirkstoffs aus dem TDS bzw. der Matrix ergibt. Dopaminagonisten können im Allgemeinen in Form der freien Base oder Säure, Estern oder anderen pharmakologisch akzeptablen Derivaten oder als Komponenten von molekularen Komplexen vorliegen. Bevorzugt liegt der zumindest eine Dopaminagonist, insbesondere Rotigotin, jedoch in Form der freien Base vor.
Vorteilhaft kann die Menge des Dopaminagonisten, bevorzugt des D₂-Agonisten, insbesondere von Rotigotin, in dem System von mindestens etwa 0,3 Gew.-%, vorzugsweise von mindestens etwa 3 Gew.-%, besonders bevorzugt von mindestens etwa 4,5 Gew.-%, insbesondere von mindestens etwa 7 Gew.-%, variieren. Höchstens liegt jedoch der Gehalt des Dopaminagonisten, bevorzugt des D₂-Agonisten, insbesondere von Rotigotin, bevorzugt bei bis zu etwa 50 Gew.-%, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 15 Gew.-%, insbesondere bei bis zu etwa 12,5 Gew.-%, insbesondere bevorzugt bei bis zu etwa 9 Gew.-%,
Die im Pflaster enthaltene absolute Wirkstoffmenge bestimmt im Allgemeinen die Zeitspanne, in welcher eine kontinuierliche Zufuhr des Wirkstoffs in oder an den Organismus aufrechterhalten wird. Deshalb ist eine möglichst hohe Beladung der Matrix auf Polybutylen-Basis mit Dopaminagonisten dann wünschenswert, wenn die Applikationszeit eines Pflasters lang ist, d. h. mehrere Tage bis zu einer Woche beträgt. Ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System wird jedoch bevorzugt für eine Applikationsdauer von ein bis vier Tagen, insbesondere für eine Applikationsdauer von ein bis drei Tagen, insbesondere bevorzugt von ein bis zwei Tagen, angewendet.
Grundsätzlich bewegt sich ein geeignetes Flächengewicht der Dopaminagonist-haltigen Matrix auf Basis von Polybutylen in einem für transdermale therapeutische Systeme üblichen Bereich. Insofern ein bevorzugtes transdermales therapeutisches System für eine Applikationsdauer von etwa einem Tag vorgesehen ist, liegt ein bevorzugtes Flächengewicht zumindest einer Dopaminagonist-haltigen Matrix auf Basis von Polybutylen bei mindestens etwa 10 mg/10 cm², besonders bevorzugt bei mindestens etwa 20 mg/10 cm², insbesondere bei mindestens etwa 30 mg/10 cm², insbesondere bevorzugt bei mindestens etwa 40 mg/10 cm². Höchstens liegt ein bevorzugtes Flächengewicht bei bis zu etwa 100 mg/10 cm², besonders bevorzugt bei bis zu etwa 80 mg/10 cm², insbesondere bei bis zu etwa 75 mg/10 cm², insbesondere bevorzugt bei bis zu etwa 70 mg/10 cm².
Insofern ein vorteilhaftes transdermales therapeutisches System für mehr als einen Tag angewendet werden soll, kann ein bevorzugtes Flächengewicht auch bei über etwa 100 mg/10 cm² liegen. So kann beispielsweise ein bevorzugtes transdermales therapeutisches System mit einer Applikationsdauer von etwa zwei Tagen ein Flächengewicht von bis zu etwa 400 mg/ 10 cm², besonders bevorzugt von bis zu etwa 300 mg/10 cm², insbesondere von bis zu etwa 200 mg/10 cm², aufweisen. Ein vorteilhaftes transdermales therapeutisches System mit einer Tragedauer von etwa drei Tagen weist bevorzugt ein Flächengewicht von mindestens etwa 150 mg/10 cm², besonders bevorzugt von mindestens etwa 200 mg/10 cm², insbesondere von mindestens etwa 300 mg/10 cm², auf. Höchstens weist ein transdermales therapeutisches System mit einer Tragedauer von etwa drei Tagen ein Flächengewicht von bevorzugt bis zu etwa 500 mg/10 cm², besonders bevorzugt von bis zu etwa 400 mg/10 cm², auf.
Die genannten transdermalen therapeutischen Systeme können grundsätzlich sowohl eine als auch mehrere Matrixschicht(en) umfassen, welche jeweils zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene bzw. Polyisobutylene enthält bzw. enthalten.
Insofern transdermale therapeutische Systeme aus zwei oder mehr Matrices auf Basis von Polybutylen bzw. Polyisobutylen bestehen, kann lediglich eine Matrixschicht zumindest einen Dopaminagonisten aufweisen oder der zumindest eine Dopaminagonist-Wirkstoff kann auch in weiteren Matrixschichten enthalten sein. Ferner können genannte Matrices auf Basis von Polybutylen eine zueinander unterschiedliche Zusammensetzung aufweisen. Dabei sind grundsätzlich alle Kombinationen von Dopaminagonisten mit Affinität zu allen Klassen der Dopaminrezeptoren möglich.
So kann beispielsweise eine erste Matrixschicht des TDS einen Dopamin-D₂-Agonisten und eine zweite oder weitere Matrixschicht des TDS einen Dopamin-D₁-Agonisten enthalten. Beispiele für Dopamin-D₁-Agonisten sind Dihydrexidin, Cabergolin, Dihydroergocryptin, Tergurid, Dinapsolin, Dinoxylin, Etilevodopa, Melevodopa, Ibopamin, Pergolid und Lisurid. Beispiele für Dopamin-D₂-Agonisten sind Quinagolid, Rotigotin, Bromocriptin, Cabergolin, Apomorphin, Pramipexol, Ropinirol, Propylnorapomorphin, Sumanirol, Pergolid, Piribedil, Dihydroergocryptin und Lisurid. Selbstverständlich sind auch Kombinationen von Dopaminagonisten mit Affinität zu den weiteren Dopaminrezeptorklassen möglich. So umfasst die Klasse der Dopamin-D₃-Agonisten beispielsweise Pramipexol, Ropinirol, Propylnorapomorphin, Pergolid, Piribedil und Lisurid. Vertreter für Dopamin-D₄-Agonisten sind beispielsweise Roxindol und Lisurid. Beispiele für Dopamin-D₅-Agonisten sind Dihydrexidin und wiederum Lisurid. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das TDS jedoch lediglich Dopaminagonisten mit Affinität zu derselben, durch die Rezeptoraffinität bestimmten Klasse, insbesondere zu Dopamin-D₂-Rezeptoren, insbesondere bevorzugt Rotigotin.
Schließlich kann eine applikationsseitige Matrix sowohl wirkstofffrei ausgestaltet sein oder auch einen oder mehrere Dopaminagonisten aufweisen, bevorzugt weist eine applikationsseitige Matrix jedoch einen Dopaminagonisten auf.
Die zumindest eine Dopaminagonist-haltige Matrix auf Basis von Polybutylen bzw. Polyisobutylen oder auch eine weitere optionale wirkstoffhaltige oder wirkstofffreie Schicht des TTS kann schließlich zusätzliche für transdermale therapeutische Systeme gebräuchliche Materialien enthalten. Hierbei zu nennen sind vor allem Polymere, die bei der Herstellung von transdermalen Systemen eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich sind, wie z. B. Styren-Butadien-Copolymere und/oder Styren-Butadien-Styren-Copolymere, Polybutene bzw. Polyisobutylene, Homo- und Copolymere von (Meth)acrylaten, Polyvinylether, Polyisoprenkautschuke und Silicone. Von den (Meth)acrylat-Copolymeren können beispielsweise die Copolymere von Alkylacrylaten und/oder Alkylmethacrylaten und weiteren ungesättigten Monomeren genannt werden, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Dimethylaminoethylacrylamid, Acrylnitril und/oder Vinylacetat.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die zumindest eine Dopaminagonist-haltige Matrix auf Basis von Polybutylen, insbesondere auf Basis von Polyisobutylen, ein weiteres Polymer, welches ausgewählt ist aus der Klasse der Styren-Butadien(SB)-Copolymere und/oder der Styren-Butadien-Styren(SBS)-Copolymere. Ein solches SB- bzw. SBS-Copolymer kann beispielsweise bei der Firma Henkel (Deutschland) erworben werden.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform weist das Copolymere aus der Klasse von Styren-Butadien und/oder Styren-Butadien-Styren haftklebende Eigenschaften auf, welche vorteilhaft einen guten Verbund der zumindest einen Dopaminagonist-haltigen Matrix mit der Rückschicht des transdermalen Systems gewährleistet, so dass auch insbesondere bei Scherkräften, welche während der Anwendungsdauer des transdermalen Systems auf der Haut auftreten können, oder auch bei einem Zutritt von Feuchtigkeit, beispielsweise durch Dusch- und oder Schwitzwasser, ein robuster Verbund aus Rückschicht und wirkstoffhaltiger Matrix gewährleistet ist, ohne jedoch die Klebeeigenschaften des transdermalen Systems auf der Haut nachteilig zu beeinflussen.
Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die zumindest eine Dopaminagonist-haltige Matrix auf Basis von Polybutylen, insbesondere auf Basis von Polyisobutylen, zumindest ein Styren-Butadien- und/oder Styren-Butadien-Styren-Copolymer, wobei der Dopaminagonist ausgewählt ist aus einem Dopamin-D₂-Agonist, bevorzugt aus Quinagolid, Rotigotin, Bromocriptin, Cabergolin, Apomorphin, Pramipexol, Ropinirol, Propylnorapomorphin, Sumanirol, Pergolid, Piribedil, Dihydroergocryptin und/oder Lisurid, insbesondere aus Rotigotin.
Insofern eine besonders bevorzugte Ausführungsform ein Polymer aus der Klasse der Styren-Butadien- und/oder Styren-Butadien-Styren-Copolymere umfasst, so liegt ein bevorzugtes Verhältnis des zumindest einen Polybutylens bzw. Polyisobutylens und des zumindest einen Styren-Butadien- und/oder Styren-Butadien-Styren-Copolymeren bei mindestens etwa 1 zu etwa 1, besonders bevorzugt bei mindestens etwa 2 zu etwa 1, insbesondere bei etwa 2,3 zu etwa 1. Höchstens liegt ein bevorzugtes Verhältnis des zumindest einen Polybutylens bzw. Polyisobutylens und des zumindest einen Styren-Butadien- und/oder Styren-Butadien-Styren-Copolymeren bei bis zu etwa 6 zu etwa 1, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 5 zu etwa 1, insbesondere bei bis zu etwa 4 zu etwa 1. Das Verhältnis bezieht sich dabei auf den Gesamtgehalt (Gew.-%) eines oder mehrerer Polymere aus der Klasse der Polybutylene bzw. Polyisobutylene zum Gesamtgehalt (Gew.-%) eines oder mehrerer Polymere aus der Klasse der Styren-Butadien- und/oder Styren-Butadien-Styren-Copolymere in der getrockneten Matrix.
Prinzipiell kann das Molekulargewicht des zumindest einen Polybutylens eines erfindungsgemäßen TDS mit zumindest einer Dopaminagonist-haltigen Matrix in einem breiten Bereich variieren. Bevorzugt liegt das Molekulargewicht des zumindest einen Polybutylens bzw. Polyisobutylens jedoch bei mindestens etwa 20.000 g/mol, besonders bevorzugt bei mindestens etwa 45.000 g/mol, insbesondere bei mindestens etwa 60.000 g/mol. Bevorzugt liegt das Molekulargewicht des zumindest einen Polybutylens bzw. Polyisobutylens bei bis zu etwa 100.000 g/mol, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 85.000 g/mol, insbesondere bei bis zu etwa 75.000 g/mol. Ein Polybutylen-Polymer bzw. Polyisobutylen-Polymer mit diesen Eigenschaften wird nachfolgend auch „mittelmolekulares Polybutylen-Polymer“ genannt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die zumindest eine Matrix auf Basis von Polybutylen, insbesondere auf Basis von Polyisobutylen, jedoch zumindest zwei Polymere aus der Klasse der Polybutylene bzw. Polyisobutylene. Besonders bevorzugt ist dabei ein erstes der zumindest zwei Polybutylene ein mittelmolekulares Polybutylen-Polymer bzw. Polyisobutylen-Polymer.
Insofern in der zumindest einen Matrix ein zweites Polymer auf Basis von Polybutylen enthalten ist, weist dieses zweite Polybutylen bzw. Polyisobutylen bevorzugt ein Molekulargewicht von mindestens etwa 500.000 g/mol, insbesondere von mindestens etwa 800.000 g/mol, auf. Höchstens liegt dabei ein bevorzugtes Molekulargewicht eines zweiten Polymers auf Basis von Polybutylen bzw. Polyisobutylen bei bis zu etwa 3.500.000 g/mol, insbesondere bei bis zu etwa 1.200.000 g/mol. Ein Polybutylen-Polymer bzw. Polyisobutylen-Polymer mit diesen Eigenschaften wird nachfolgend auch „hochmolekulares Polybutylen-Polymer“ genannt.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist ein erstes Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymer eines vorteilhaften TDS ein bevorzugtes Molekulargewicht von mindestens etwa 60.000 g/mol und/oder von höchstens etwa 75.000 g/mol und/oder ein zweites Polybutylen bzw. Polyisobutylen ein bevorzugtes Molekulargewicht von mindestens etwa 800.000 g/mol und/oder von höchstens etwa 1.200.000 g/mol auf.
Ein Verhältnis der zumindest zwei Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymere kann dabei prinzipiell in einem breiten Bereich variieren. Im Folgenden bezieht sich das Verhältnis der zumindest zwei Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymere auf das Verhältnis des Anteils (Gew.-%) eines ersten Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymers zu dem Anteil (Gew.-%) eines zweiten Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymers in der getrockneten Matrix. Bevorzugt liegt das Verhältnis eines ersten Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymers und eines zweiten Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymers jedoch bei höchstens etwa 9 zu etwa 0,1, besonders bevorzugt bei höchstens etwa 7 zu etwa 0,5, insbesondere bei höchstens etwa 6 zu etwa 1.
Schließlich kann eine wirkstoffhaltige Matrix auch mehr als zwei Polybutylene, beispielsweise drei Polybutylene, umfassen.
Die Matrix eines TDS kann zudem einen oder mehrere Löslichkeitsvermittler enthalten, der bzw. die vorteilhaft eine gute Löslichkeit des Dopaminagonisten in der Matrix ermöglichen. Löslichkeitsvermittler können dabei ausgewählt sein aus der Gruppe der hydrophilen Polymere, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymeren von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Copolymeren aus Ethylen und Vinylacetat sowie Glycerin und dessen Ester. Besonders bevorzugte Löslichkeitsvermittler umfassen dabei ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer und/oder PVP und können beispielsweise unter der Bezeichnung Kollidon VA 64 bzw. Kollidon CL-M von der Firma BASF (Deutschland) erworben werden.
Der Gehalt eines Löslichkeitsvermittlers, vorzugsweise eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymers und/oder eines PVP, in dem vorteilhaften TDS liegt dabei bevorzugt im Bereich von 1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 1,5 bis 8 Gew.-%.
Bevorzugt liegt der Gehalt eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren bei mindestens etwa 4 Gew.-%, insbesondere bevorzugt bei etwa 6 Gew.-%. Höchstens liegt der Gehalt eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren bei bis zu etwa 8 Gew.-%. Der Gehalt eines PVP liegt bevorzugt bei mindestens etwa 1 Gew.-%, insbesondere bevorzugt bei etwa 2 Gew.-%. Höchstens liegt der Gehalt eines PVP bevorzugt bei bis zu etwa 3 Gew.-%.
Es hat sich gezeigt, dass sich die Abgabe des zumindest einen Dopaminagonisten an bzw. in die Haut verbessern kann, wenn ein Absorptionsvermittler aus der Gruppe der Isopropylester, beispielsweise aus Veresterungen von Propanol mit Carbonsäuren bestehend aus 8-20 Kohlenstoffatomen, Bestandteil der Matrix eines vorteilhaften TDS ist. Als besonders bevorzugter Absorptionsvermittler eignet sich dabei Isopropylmyristat, welches beispielsweise von der Firma Merck (Deutschland) bezogen werden kann.
Der Gehalt eines Absorptionsvermittlers, insbesondere von Isopropylmyristat, in dem vorteilhaften TDS liegt dabei bevorzugt bei mindestens etwa 4 Gew.-%, besonders bevorzugt bei mindestens etwa 6 Gew.-%, insbesondere bei mindestens etwa 7 Gew.-%, insbesondere bevorzugt bei mindestens etwa 7,8 Gew.-%. Höchstens liegt ein bevorzugter Gehalt eines Absorptionsvermittlers, insbesondere von Isopropylmyristat, bei bis zu etwa 12 Gew.-%, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 10 Gew.-%, insbesondere bei bis zu etwa 9 Gew.-%, insbesondere bevorzuft bei bis zu etwa 8,2 Gew.-%.
Die Abgaberate des Dopaminagonisten kann vorteilhaft durch Zugabe eines optionalen Cosolvens gesteigert werden, welches ausgewählt ist aus der Gruppe der aliphatischen Alkohole. Bevorzugt ist ein solcher aliphatischer Alkohol ausgewählt aus der Gruppe der linearen aliphatischen Alkohole, bevorzugt mit einer Kettenlänge zwischen 10 und 14 Kohlenstoffatomen. Dabei kann die Anzahl der OH-Gruppen grundsätzlich zwischen 1 und der Anzahl der Kohlenstoffatome variieren. Als bevorzugter aliphatischer Alkohol ist dabei n-Dodecanol zu nennen, besonders bevorzugte ist jedoch 1-Dodecanol, welcher beispielsweise unter der Bezeichnung Selectophore™ bei der Firma Sigma-Aldrich (Deutschland) erworben werden kann.
Der Gehalt des aliphatischen Alkohols, bevorzugt von n-Dodecanol, insbesondere von 1-Dodecanol, in dem vorteilhaften TDS liegt dabei bevorzugt bei mindestens etwa 4 Gew.-%, besonders bevorzugt bei mindestens etwa 6 Gew.-%, insbesondere bei mindestens etwa 7 Gew.-%, insbesondere bevorzugt bei mindestens etwa 7,8 Gew.-%. Höchstens liegt ein bevorzugter Gehalt eines aliphatischen Alkohols, insbesondere von n-Dodecanol, bei bis zu etwa 12 Gew.-%, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 10 Gew.-%, insbesondere bei bis zu etwa 9 Gew.-%, insbesondere bevorzugt bei bis zu etwa 8,2 Gew.-%.
Vorteilhaft bewirkt ein Gehalt eines oder mehrerer der bevorzugten Cosolvens/tien und/oder Absorptionsvermittler(n) eine kontrollierte und anhaltende Wirkstoffabgabe aus dem bevorzugten transdermalen therapeutischen System, besonders bevorzugt aus einem transdermalen therapeutischen System umfassend einen Dopaminagonisten aus der Klasse der D₂-Agonisten und der Mutterkornalkaloidderivate, mehr bevorzugt aus der Klasse der D₂-Agonisten, insbesondere aus Rotigotin, Pramipexol und/oder Ropinirol, insbesondere bevorzugt aus Rotigotin.
Eine vorteilhafte Zusammensetzung einer Dopaminagonist-haltigen Matrix auf Basis von Polybutylen, insbesondere auf Basis von Polyisobutylen, umfasst

(i) 0,3 bis 50 Gew.-% eines D₂-Agonisten,
(ii) 15 bis 80 Gew.-% des mittelmolekularen oder des hochmolekularen Polybutylens, bevorzugt des mittelmolekularen Polybutylens bzw. Polyisobutylens,
(iii) 2 bis 10 Gew.-% Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer,
(iv) gegebenenfalls 4 bis 12 Gew.-% Isopropylmyristat, und
(v) gegebenenfalls 4 bis 12 Gew.-% n-Dodecanol.

Bevorzugt umfasst eine Zusammensetzung einer Dopaminagonist-haltigen Matrix auf Polybutylen-Basis

(i) 3 bis 15 Gew.-% Rotigotin, insbesondere 4,5 bis 12,5 Gew.-% Rotigotin,
(ii) 3 bis 65 Gew.-% des mittelmolekularen Polybutylens bzw. Polyisobutylens,
(iii) 5 bis 35 Gew.-% des hochmolekularen Polybutylens bzw. Polyisobutylens,
(iv) 4 bis 8 Gew.-% Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer,
(v) 6 bis 10 Gew.-% Isopropylmyristat, und
(vi) gegebenenfalls 6 bis 10 Gew.-% 1-Dodecanol.

Besonders bevorzugt sind die Bestandteile einer Dopaminagonist-haltigen Matrix auf Polybutylen-Basis ausgewählt aus

(i) 6 bis 10 Gew.-% Rotigotin,
(ii) 35 bis 63 Gew.-% des mittelmolekularen Polybutylens bzw. Polyisobutylens,
(iii) 5 bis 11 Gew.-% des hochmolekularen Polybutylens bzw. Polyisobutylens,
(iv) 5 bis 8 Gew.-% Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer,
(v) 1 bis 3 Gew.-% PVP
(vi) 7 bis 9 Gew.-% Isopropylmyristat, und
(vii) 7 bis 9 Gew.-% 1-Dodecanol.

Insbesondere sind die Bestandteile einer Dopaminagonist-haltigen Matrix auf Polybutylen-Basis ausgewählt aus

(i) 6 bis 10 Gew.-% Rotigotin,
(ii) 35 bis 63 Gew.-% des mittelmolekularen Polybutylens bzw. Polyisobutylens,
(ii) 5 bis 11 Gew.-% des hochmolekularen Polybutylens bzw. Polyisobutylens,
(iii) 15 bis 25 Gew.-% eines SB- und/oder SBS-Copolymers,
(iv) 5 bis 8 Gew.-% Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer,
(v) 1 bis 3 Gew.-% PVP
(vi) 7 bis 9 Gew.-% Isopropylmyristat, und
(vii) 7 bis 9 Gew.-% 1-Dodecanol.

Insbesondere liegt ein bevorzugter Gehalt an Rotigotin bei mindestens etwa 7 bis zu höchstens etwa 9 Gew.-%, ein Gehalt eines ersten Polybutylen-Polymers bzw. Polyisobutylen-Polymers bevorzugt bei bis zu etwa 60 Gew.-%, insbesondere bei etwa 57 Gew.-%, und ein bevorzugter Gehalt eines zweiten Polybutylen-Polymers bzw. Polyisobutylen-Polymers bei mindestens etwa 8 Gew.-%, insbesondere bei etwa 10 Gew.-%. Besonders bevorzugt weist dabei das erste Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymer ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 60.000 g/mol bis etwa 75.000 g/mol und das zweite Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymer ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 800.000 g/mol bis etwa 1.200.000 g/mol auf.
Insofern eine bevorzugte Ausführungsform eines vorteilhaften TDS ein SB- und/oder SBS-Copolymer umfasst, liegt ein bevorzugter Gehalt eines ersten Polybutylen-Polymers bzw. Polyisobutylen-Polymers bevorzugt bei bis zu etwa 45 Gew.-%, insbesondere bei bis zu etwa 40 Gew.-%, und ein bevorzugter Gehalt eines zweiten Polybutylen-Polymers bzw. Polyisobutylen-Polymers bei mindestens etwa 5 Gew.-%, insbesondere bei etwa 7 Gew.-%. Der bevorzugte Gehalt eins SB- und/oder SBS-Copolymers liegt bei mindestens etwa 10 Gew.-%, bevorzugt bei mindestens etwa 15 Gew.-, insbesondere bei etwa 20 Gew.-%. Höchstens liegt ein bevorzugter Gehalt eines SB- und/oder SBS-Copolymers bei bis zu etwa 30 Gew.-%, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 25 Gew.-%.
Ferner können TDS eine Kontrollmembran umfassen. Bei TDS, die nur eine Dopaminagonist-haltige Matrixschicht aufweisen, kann die Kontrollmembran dabei auf die applikationsseitige Matrix aufkaschiert werden. Um die Haftklebeeigenschaften des TDS zu erhalten, wird in diesem Fall zusätzlich eine applikationsseitige, Dopaminagonist-haltige oder wirkstofffreie Matrix auf die Kontrollmembran aufgebracht.
Insbesondere basiert eine Kontrollmembran auf einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe der Polyolefine, Olefin-Copolymerisate, Polyester, Co-Polyester, Polyamide, Co-Polyamide, Polyurethane und dergleichen. Als Beispiele für geeignete Materialien können Polyester und hiervon insbesondere Polyethylenterephthalate sowie Polycarbonate genannt werden, Polyolefine wie z. B. Polyethylene, Polypropylene oder Polybutylene, Polyethylenoxide, Polyurethane, Polystyrole, Polyamide, Polyimide, Polyvinylacetate, Polyvinylchloride, Polyvinylidenchloride, Co-Polymerisate wie beispielsweise AcrylnitrilButadien-Styrol-Terpolymere, oder Ethylen-Vinylacetat-Copolymerisate. Eine bevorzugte Kontrollmembran umfasst dabei ein Polypropylen und kann beispielsweise unter der Bezeichnung Celgard von der Firma Azelis (Deutschland) erworben werden.
Insofern das erfindungsgemäße TDS mehr als eine Matrix aufweist, so bewegt sich das Flächengewicht einer ersten bzw. weiteren Matrix besonders bevorzugt bei mindestens etwa 15 mg/10 cm², insbesondere bei mindestens etwa 30 mg/10 cm², insbesondere bevorzugt bei mindestens etwa 40 mg/10 cm². Höchstens liegt ein besonders bevorzugtes Flächengewicht einer ersten bzw. weiteren Matrix bei bis zu etwa 70 mg/10 cm², insbesondere bei bis zu etwa 60 mg/10 cm², insbesondere bevorzugt bei bis zu etwa 50 mg/10 cm².
Jedoch muss dabei eine erste oder weitere Matrix nicht dasselbe Flächengewicht aufweisen, vielmehr kann eine erste Matrix beispielsweise ein Flächengewicht von mindestens etwa 30 mg/10 cm² und/oder von höchstens etwa 50 mg/10 cm² und eine weitere Matrix ein Flächengewicht von beispielsweise mindestens etwa 10 mg/10 cm² und/oder von höchstens etwa 35 mg/10 cm² aufweisen. Insofern ein vorteilhaftes transdermales therapeutisches System für einen Applikationszeitraum von etwa einem Tag vorgesehen ist, liegt ein bevorzugtes Flächengewicht einer ersten Matrix bei mindestens etwa 10 mg/10 cm², insbesondere bei etwa 15 mg/10 cm². Ein Flächengewicht einer zweiten Matrix liegt bei höchstens etwa 45 mg/10 cm², insbesondere bei etwa 35 mg/10 cm².
Eine Abstimmung der Flächengewichte auf die Gesamtschichtdicke bzw. das Gesamtflächengewicht des erfindungsgemäßen TDS erscheint gerade dann sinnvoll, wenn eine erste initiale Abgabe eines Wirkstoffs aus einer Applikationsschicht mit einem Wirkstoffgehalt mit einer zweiten länger andauernden Wirkstoffabgabe aus einer der Rückschicht zugewandten Matrixschicht abgestimmt werden soll. Ebenfalls ist bei der Auswahl des Flächengewichts der Einfluss auf die Trageeigenschaften des TDS zu berücksichtigen.
Um eine Migration von Wirkstoff aus der Matrix auf Polybutylen-Basis zu verhindern, weist ein bevorzugtes transdermales Darreichungssystem vorteilhaft eine okklusive Rückschicht auf. Als Rückschichten eines erfindungsgemäßen TDS werden üblicherweise sogenannte Backingfolien aus beispielsweise Polyester mit einer Stärke, von vorzugsweise mindestens etwa 5 µm, besonders bevorzugt von mindestens etwa 7,5 µm, insbesondere von mindestens etwa 10 µm, insbesondere bevorzugt von mindestens etwa 12 µm, verwendet. Höchstens weist eine solche Backingfolie eine bevorzugte Stärke von bis zu etwa 200 µm, besonders bevorzugt von bis zu etwa 150 µm, insbesondere von bis zu etwa 100 µm, insbesondere bevorzugt von bis zu etwa 50 µm, am meisten bevorzugt von bis zu etwa 30 µm, auf. Solche Backingfolien sind flexibel und können sich gegebenenfalls um die Ränder der Matrixschicht, d.h. um die in laterale Richtungen weisenden Seitenflächen der wirkstoffhaltigen Matrix legen und diese abdecken.
Bevorzugt basiert eine Rückschicht, insbesondere eine okklusive Rückschicht, auf einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyolefinen, Olefin-Copolymerisaten, Polyestern, Co-Polyestern, Polyamiden, Co-Polyamiden, Polyurethanen und dergleichen. Als Beispiele für geeignete Materialien können Polyester und hiervon insbesondere Polyethylenterephthalate (PET) sowie Polycarbonate genannt werden, Polyolefine wie z. B. Polyethylene, Polypropylene oder Polybutylene, Polyethylenoxide, Polyurethane, Polystyrole, Polyamide, Polyimide, Polyvinylacetate, Polyvinylchloride, Polyvinylidenchloride, Co-Polymerisate wie beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymere, oder Ethylen-Vinylacetat-Copolymerisate. Ein bevorzugtes Material einer Rückschicht ist ausgewählt aus einem Polyester, besonders bevorzugt aus einem Polyethylenterephthalat. Eine solche Rückschicht kann beispielsweise unter der Bezeichnung Hostaphan MN 15 DMF von der Firma Mitsubishi Polyester Film GmbH (Deutschland) erworben werden.
Auch kann eine Rückschicht eines erfindungsgemäßen TDS eine Deckschicht bzw. ein Overtape umfassen, welches seitlich über die Ränder der zumindest einen Dopaminagonist-haltigen Matrix auf Polybutylen-Basis hinausragt und so eine verbesserte Adhäsion des erfindungsgemäßen TDS auf der Haut ermöglichen kann. Eine bevorzugte Deckschicht bzw. ein bevorzugtes Overtape ist dabei okklusiv ausgebildet.
Das Overtape kann ferner mehrschichtig ausgebildet sein. Insbesondere umfasst ein Overtape eine wirkstofffreie Kleberschicht und eine Overtape-Folie, wobei eine Overtape-Folie bevorzugt ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe der Polyolefine, Olefin Copolymerisate, Polyester, Co-Polyester, Polyamide, Co-Polyamide, Polyurethane und dergleichen umfasst. Als Beispiele für geeignete Materialien können Polyester und hiervon insbesondere Polyethylenterephthalate als auch Polycarbonate, Polyolefine wie z. B. Polyethylene, Polypropylene oder Polybutylene, Polyethylenoxide, Polyurethane, Polystyrole, Polyamide, Polyimide, Polyvinylacetate, Polyvinylchloride, Polyvinylidenchloride, Co- Polymerisate wie beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymere, oder Ethylen- Vinylacetat-Copolymerisate genannt werden. Ein bevorzugtes Material eines Overtapes ist ausgewählt aus einem Polyester, besonders bevorzugt aus einem Polyethylenterephthalat.
Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen TTS kann wie oben erwähnt die Dopaminagonist-haltige Matrix auf Polybutylen-Basis oder eine Dopaminagonist-haltige oder wirkstofffreie Applikationsschicht mit einer in der Fachsprache auch als Releaseliner bezeichneten abziehbaren Schutzfolie abgedeckt sein. Bei der Aufbewahrung des TTS wird hierdurch die wirkstoffhaltige Matrix bzw. die Applikationsschicht vor mechanischen Einflüssen und/oder einem unerwünschten Luftzutritt wirksam geschützt. Durch die Unterbindung eines unerwünschten Luftzutritts wird einer Zersetzung von in der Matrix enthaltenen Dopaminagonisten, insbesondere von sauerstoffempfindlichen Dopaminagonisten, vorgebeugt und so die Lager- bzw. Langzeitstabilität des Pflasters verbessert. Zur Applikation des Pflasters wird dann vor der Befestigung des Systems auf der Haut zunächst die Schutzfolie des Pflasters abgezogen. Zum besseren Greifen und um dadurch ein Ablösen der Schutzfolie zu erleichtern, ragt die Schutzfolie bei vorteilhaften Pflastern über den Rand des restlichen Pflasters hinaus.
Erfindungsgemäße Ausführungsformen eines transdermalen therapeutischen Systems umfassen wie erwähnt eine zumindest einen Dopaminagonisten enthaltende Wirkstoffmatrix auf Basis von Polybutylen bzw. Polyisobutylen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Dopaminagonist in Form einer Lösung in dem die Matrix bildenden Polymer bzw. der Polymermischung auf Polybutylen-Basis bzw. auf bzw. Polyisobutylen-Basis dispergiert.
Unter einer Lösung im Sinne der vorliegenden Erfindung wird hierbei ein Gemisch eines Solvens und eines Solvats verstanden, wobei das Solvat molekular dispers sein kann, also eine Partikelgröße von unter 1 nm aufweisen kann. Ferner kann eine Lösung auch kolloidal dispers gelöste Partikel mit einer Größe im Bereich von 1 nm bis 1 µm und/oder grob dispers gelöste Partikel mit einer Größe von über 1 µm aufweisen.
Vorteilhaft werden daher nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die für die Herstellung der Dopaminagonist-haltigen Matrix benötigten oben genannten Bestandteile in ein geeignetes Lösemittel eingerührt. Die auf diese Weise hergestellte Beschichtungsmasse wird auf einen Releaseliner beschichtet und zur Entfernung des/der eingesetzten Lösemittel/s getrocknet. Insofern eine Matrix einer besonders bevorzugten Ausführungsform ein oder mehrere der oben genannten SB- und/oder SBS-Copolymer/e umfasst, wird zumindest eines der Copolymere als weiterer Bestandteil zum Erhalt einer Beschichtungsmasse beigemischt.
Eine wie oben erläuterte Trocknung kann beispielsweise bei einer bevorzugten Temperatur von mindestens etwa 40 °C, besonders bevorzugt von mindestens etwa 60 °C, insbesondere von mindestens etwa 70 °C, erfolgen. Die Trocknung kann bevorzugt über einen Zeitraum von bis zu mehreren Stunden, besonders bevorzugt über einen Zeitraum von bis zu etwa 30 Minuten, insbesondere über einen Zeitraum von bis zu etwa 15 Minuten, insbesondere bevorzugt über einen Zeitraum von bis zu etwa 5 Minuten, beispielsweise von etwa 1 bis etwa 3 oder etwa 4 oder etwa 5 Minuten, erfolgen. Höchstens liegt jedoch eine bevorzugte Temperatur bei bis zu etwa 130 °C, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 100 °C, insbesondere bei bis zu etwa 95 °C.
Vorteilhaft erfolgt eine Trocknung oder auch eine Temperierung der wirkstoffhaltigen Matrix und/oder des Laminats und/oder der transdermalen Darreichungssysteme und/oder der verpackten transdermalen Darreichungssysteme über einen bevorzugten Zeitraum von zumindest wenigen Minuten, besonders bevorzugt von mindestens etwa 30 Minuten, insbesondere von mindestens etwa 8 Stunden. Höchstens erfolgt eine Trocknung oder Temperierung für einen bevorzugten Zeitraum von bis zu einer Woche, besonders bevorzugt von bis zu drei Tagen, insbesondere von bis zu 48 Stunden, insbesondere bevorzugt von etwa 24 Stunden. Unter Temperieren wird dabei eine Erwärmung der wirkstoffhaltigen Matrix und/oder des Laminats und/oder der gestanzten transdermalen therapeutischen Systeme und/oder der verpackten transdermalen therapeutischen Systeme auf eine mäßig warme, auf den Bedarf gut abgestimmte Temperatur verstanden, bei der sich die wirkstoffhaltige Matrix bzw. der Wirkstoff selbst nicht nachteilig verändert, beispielsweise keine wesentliche physiko-chemische Veränderung durchläuft und/oder eine Kristallisation des Wirkstoffs herbeigeführt wird.
Eine solche Vorgehensweise ermöglicht vorteilhaft eine vollständige Lösung des bzw. der Dopaminagonisten, insbesondere von Rotigotin, und verhindert eine Bildung von Kristallisationskeimen, wodurch eine Rekristallisation des Wirkstoffs verhindert oder zumindest verzögert werden kann. Des Weiteren kann der Wassergehalt einer so getrockneten wirkstoffhaltigen Matrix auf Basis von Polybutylen bzw. Polyisobutylen auf einen möglichst geringen Wert eingestellt werden. Bevorzugte TDS weisen daher einen Wassergehalt von bis zu etwa 2 Gew.-%, bevorzugt von bis zu etwa 1 Gew.-%, besonders bevorzugt von bis zu etwa 0,75 Gew.-%, insbesondere von bis zu etwa 0,5 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von bis zu etwa 0,2 Gew.-%, auf.
Zusätzlich kann ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren die Verwendung eines vorgetrockneten Packmittels bzw. eines Verpackungsmaterials, insbesondere eines Beutels, in welchem die TDS verpackt werden, berücksichtigen, welches ferner mit feuchtigkeitsabsorbierenden Materialien versehen sein kann.
So kann ein bevorzugtes verpacktes transdermales Darreichungssystem ein Trocknungsmittel, welches lose oder fest in dem Verpackungsmittel, bevorzugt in einem Beutel, angebracht ist, ein Trocknungsmittel, besonders bevorzugt auf Basis eines Thermoplasten, insbesondere auf Basis von Polyethylen, enthalten. Ein solches Trocknungsmittel bzw. feuchtigkeitsabsorbierendes Material ist beispielsweise unter der Bezeichnung Activ-Film™ von der Firma CSP Technologies erhältlich und kann in einem Verpackungsschritt in den Beutel eingebracht werden, wodurch der Feuchtigkeitsgehalt, insbesondere der Wassergehalt, in der Umgebung des verpackten TDS während der Lagerung zusätzlich reduziert werden kann. Eine wirkstoffhaltige Matrix auf Basis von Polybutylen bzw. Polyisobutylen weist so auch nach einer längeren Lagerdauer von mehreren Monaten oder Jahren einen niedrigen Wassergehalt von bis zu etwa 2 Gew.-%, bevorzugt von bis zu etwa 1 Gew.-%, besonders bevorzugt von bis zu etwa 0,75 Gew.-%, insbesondere von bis zu etwa 0,5 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von bis zu etwa 0,2 Gew.-%, auf, wodurch der Rekristallisation des Wirkstoffs in der Matrix vorgebeugt werden kann.
Um den Feuchtigkeitsgehalt, insbesondere den Wassergehalt, in der getrockneten wirkstoffhaltigen Matrix des erfindungsgemäßen TDS möglichst gering zu halten, kann gemäß einem bevorzugten Verfahren bei der Herstellung des Laminats auch eine Rückschicht und/oder eine Schutzfolie mit feuchtigkeitsabsorbierenden Materialeigenschaften, wie beispielsweise mit Materialien umfassend eine Silika-Gel-Formulierung, verwendet werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können flächige Wirkstoffkerne, z. B. wirkstoffhaltige Matrixkerne, vor oder nach Aufbringen auf eine Schutzfolie aus dem Laminat mit einer wirkstoffhaltigen Matrix auf Polybutylen-Basis bzw. auf Polyisobutylen-Basis gestanzt und im weiteren Verlauf dem erfindungsgemäßen Herstellverfahren unterzogen werden. Unter einem Wirkstoffkern ist hierbei eine flächige Dopaminagonist-haltige Matrix zu verstehen, welche vorteilhaft auf deren Rückseite und/oder auf deren Applikationsseite eine Rückschicht bzw. eine Schutzfolie umfasst und welche mit Hilfe eines Schneidwerkzeugs, insbesondere eines Stanzwerkzeugs, aus dem oben genannten wirkstoffhaltigen Laminat geschnitten, insbesondere gestanzt, wird. Insbesondere bevorzugt werden flächige Wirkstoffkerne aus einem Laminat, welches die wirkstoffhaltige Matrix auf Polybutylen-Basis und eine Schutzfolie umfasst, gestanzt.
Dopaminagonisten werden im Allgemeinen zur Therapie von Morbus Parkinson, Amenorrhö, Akromegalie, Hyperprolaktinämie, als Brechmittel, zum Abstillen in der Stillzeit und als Potenzmittel eingesetzt. Die vorliegende Erfindung umfasst dabei bevorzugt ein transdermales therapeutisches System zur Anwendung bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit, des Restless-Leg-Syndroms, der Amenorrhö, der Akromegalie und der Hyperprolaktinämie. Besonders bevorzugt erfolgt eine Behandlung insbesondere der Parkinson-Krankheit und des Restless-Leg-Syndroms.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Ansprüchen sowie den Figuren. Es sei darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf die Ausführungsformen der beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt, sondern durch den Umfang der beiliegenden Patentansprüche bestimmt ist. Insbesondere können die einzelnen Merkmale bei erfindungsgemäßen Ausführungsformen in anderer Kombination als bei den untenstehend angeführten Beispielen verwirklicht sein. Bei der nachfolgenden Erläuterung einiger Ausführungsbeispiele der Erfindung wird auf die beiliegenden Figuren Bezug genommen. Es zeigen:

1 ein Diagramm zur in vitro Permeation von Rotigotin Base (µg/cm²) aus einem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System gemäß Beispiel 1 durch nackte Mäusehaut. Die Hautpermeation wurde über eine Dauer von 24 Stunden (Std.) durchgeführt.
2 ein Diagramm zur in vitro Permeation von Rotigotin Base (µg/cm²) aus einem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System gemäß Beispiel 2 durch nackte Mäusehaut. Die Hautpermeation wurde über eine Dauer von 24 Stunden (Std.) durchgeführt.

Beispiele
Im Folgenden wird die Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen gemäß der vorliegenden Erfindung sowie die mit diesen durchgeführte Hautpermeation des Wirkstoffs beschrieben.
Beispiel 1

Zusammensetzung des erfindungsgemäßen TDS (bezogen auf die getrocknete Matrix):

Rotigotin-Base:	9 Gew.-%
PIB-Kleber (DT 87-6908):	67 Gew.-%
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (Kollidon VA 64):	6 Gew.-%
PVP (Kollidon CL-M):	2 Gew.-%
Isopropylmyristat:	8 Gew.-%
1-Dodecanol:	8 Gew.-%

Der Löslichkeitsverbesserer, das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (Kollidon VA 64, BASF Deutschland, Ludwigshafen) wurde in Ethanol gelöst und das Polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL-M, BTC Europe GmbH, Deutschland) untergerührt. Rotigotin (Olon, Italien) wurde in Tetrahydrofuran (THF, VWR, Deutschland) gelöst, Isopropylmyristat (AppliChem, Deutschland) und 1-Dodecanol (Sasol, Deutschland) zugegeben und im Anschluss homogenisiert. In einem weiteren Gefäß wurde PIB-Kleber (DT 87-6908, Henkel, Deutschland, Mischungsverhältnis mittel- zu hochmolekular: 85 Gew.-% zu 15 Gew.-%) und THF vorgelegt und die zuvor vorbereitete Mischung zugegeben und homogenisiert. Im Anschluss wurde die Beschichtungsmasse auf eine einseitig silikonisierte PE-Folie (Primeliner PET 75µm 1S, Loparex, Niederlande) beschichtet, bei 60 °C für 15 Min getrocknet und mit einer PETP-Folie (Hostaphan MN 15 DMF, Mitsubishi Polyester Films, Deutschland) kaschiert. Das resultierende Flächengewicht im getrockneten Zustand betrug 50 mg/10 cm².
Beispiel 2

Rotigotin-Base:	9 Gew.-%
PIB-Kleber (DT 87-6908):	46,9 Gew.-%
SB-Kleber (DT 87-6911):	20,1 Gew.-%
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (Kollidon VA 64):	6 Gew.-%
PVP (Kollidon CL-M):	2 Gew.-%
Isopropylmyristat:	8 Gew.-%
1-Dodecanol:	8 Gew.-%

Der Löslichkeitsverbesserer, das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer (Kollidon VA 64, BASF Deutschland, Ludwigshafen) wurde in Ethanol gelöst und das Polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL-M, BTC Europe GmbH, Deutschland) untergerührt. Rotigotin (Olon, Italien) wurde in Tetrahydrofuran (THF, VWR, Deutschland) gelöst, Isopropylmyristat (AppliChem, Deutschland) und 1-Dodecanol (Sasol, Deutschland) zugegeben und im Anschluss homogenisiert. In einem weiteren Gefäß wurden PIB- (DT 87-6908, Henkel, Deutschland, Mischungsverhältnis mittel- zu hochmolekular: 85 Gew.-% zu 15 Gew.-%) und SB-Kleber (DT-87-6911, Henkel, Deutschland) sowie THF vorgelegt und gemischt, anschließend die zuvor vorbereitete Mischung zugegeben und homogenisiert. Im Anschluss wurde die Beschichtungsmasse auf eine einseitig silikonisierte PE-Folie (Primeliner PET 75µm 1S, Loparex, Niederlande) beschichtet, bei 60 °C für 15 Min getrocknet und mit einer PETP-Folie (Hostaphan MN 15 DMF, Mitsubishi Polyester Films, Deutschland) kaschiert. Das resultierende Flächengewicht im getrockneten Zustand betrug 50 mg/10 cm².
Durchführung einer in vitro Hautpermeation der TDS gemäß Beispiel 1 und 2:
In vitro Hautpermeationen wurden anhand von modifizierten Franzzellen durchgeführt, bei der die Donor- und die Akzeptorkammer vertikal durch eine Maushaut (nackte Maushaut, Harlan Laboratories, Niederlande) voneinander getrennt sind. Zur Präparation der Donorseite wurde die Haut mit Akzeptormedium (Phosphatpuffer 50 mM, pH 6) befeuchtet und auf die Öffnung der Franzzelle (Öffnungsfläche 0,98 cm²) aufgebracht. Das TDS gemäß Beispiel 1 bzw. Beispiel 2 wurde jeweils in einer Größe von 0,98 cm² ausgestanzt und mittig auf die Haut aufgeklebt.
Ein Magnetrührfisch wurde in die mit Akzeptormedium befüllte Akzeptorkammer gegeben. Die Zellen wurden dicht verschlossen und auf einer beheizbaren Magnetrührplatte (32° C) fixiert. Mithilfe eines automatisierten Geräts wurden zu definierten Zeitpunkten Proben entnommen und im Anschluss mittels HPLC auf ihren Gehalt an Rotigotin untersucht. Die permeierten Mengen von Rotigotin sind in 1 und 2 dargestellt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 02/015903 A2 [0011]

Claims

Transdermales Darreichungssystem umfassend (i) zumindest einen Dopaminagonisten in zumindest einer Matrix, (ii) eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, und (iii) eine optionale applikationsseitige Schutzfolie, wobei die den zumindest einen Dopaminagonisten enthaltende Matrix zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene, insbesondere der Polyisobutylene, umfasst.
Transdermales Darreichungssystem gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Dopaminagonist aus Rotigotin ausgewählt ist.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die den Dopaminagonisten enthaltende Matrix ferner ein Polymer aus der Klasse der Styren-Butadien-Copolymere und/oder der Styren-Butadien-Styren-Copolymere umfasst.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das zumindest eine Polybutylen, insbesondere ein Polyisobutylen, ein Molekulargewicht von mindestens etwa 20.000 g/mol, bevorzugt von mindestens etwa 60.000 g/mol, und/oder von höchstens etwa 100.000 g/mol, bevorzugt von höchstens etwa 75.000 g/mol, aufweist.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein zweites Polybutylen, insbesondere ein Polyisobutylen, ein Molekulargewicht von mindestens etwa 500.000 g/mol, bevorzugt von mindestens etwa 800.000 g/mol, und/oder von höchstens etwa 3.500.000 g/mol, bevorzugt von höchstens etwa 1.200.000 g/mol, aufweist.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein erstes Polybutylen, insbesondere ein Polyisobutylen, ein Molekulargewicht von mindestens etwa 60.000 g/mol und/oder von höchstens etwa 75.000 g/mol, und/oder ein zweites Polybutylen, insbesondere ein Polyisobutylen, ein Molekulargewicht von mindestens etwa 800.000 g/mol und/oder von höchstens etwa 1.200.000 g/mol, aufweist.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis der Gewichtsanteile eines ersten Polybutylens, insbesondere eines Polyisobutylens, und eines zweiten Polybutylens, insbesondere eines Polyisobutylens, bei bis zu etwa 9 zu etwa 0,1, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 7 zu etwa 0,5, insbesondere bei bis zu etwa 6 zu etwa 1, liegt.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das transdermale Darreichungssystem zumindest eine wirkstoffhaltige Matrix, bevorzugt zumindest zwei Matrices, von denen zumindest eine Matrix zumindest einen Wirkstoff enthält, umfasst.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die zumindest eine Matrix ein Polyvinylpyrrolidon enthält.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die zumindest eine Matrix einen Myristinsäureisopropylester enthält.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die zumindest eine Matrix 1-Dodecanol umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Darreichungssystems gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte (i) Bereitstellen zumindest einer Dopaminagonist-haltigen Matrix enthaltend zumindest ein Polymer aus der Klasse der Polybutylene, insbesondere der Polyisobutylene, (ii) optional Aufbringen der zumindest einen Dopaminagonist-haltigen Matrix auf eine Folie zum Erhalt eines Laminats mit einer Dopaminagonist-haltigen Matrix, (iii) optional Trocknen des die zumindest eine Dopaminagonist-haltige Matrix umfassenden Laminats, (iv) optional Stanzen von transdermalen Darreichungssystemen zum Erhalt von flächigen Wirkstoffkernen, (v) optional Verpacken von transdermalen Darreichungssystemen.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der Ansprüche 1-11, wobei das transdermale Darreichungssystem nach einem Verfahren gemäß Anspruch 12 erhältlich ist.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das transdermale Darreichungssystem in einem Beutel verpackt ist, welcher ein Trocknungsmittel, bevorzugt ein Trocknungsmittel auf Basis eines Thermoplasten, insbesondere auf Basis von Polyethylen, enthält.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur medizinischen, tiermedizinischen oder kosmetischen Anwendung.
Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Anwendung bei der Behandlung der Parkinson-Erkrankung und/oder des Restless-Leg-Syndroms.