CN116098877A - 稳定的罗替高汀透皮给药试剂盒及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的罗替高汀透皮给药试剂盒。更具体地，本发明涉及一种包含罗替高汀或其药学上可接受的盐的透皮给药试剂盒及其制备方法和用途，该透皮给药试剂盒将透皮贴片中的有关物质合物质如氧化杂质等含量维持在极低的水平。

Description

稳定的罗替高汀透皮给药试剂盒及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种稳定的罗替高汀透皮给药试剂盒。更具体地，本发明涉及一种罗替高汀或其药学上可接受的盐的透皮给药试剂盒及其制备方法和用途。
背景技术
透皮给药途径是一种优于口服给药途径的给药途径，其通过不断地向全身血液系统输送药物，使血液中的药物浓度维持在恒定的水平。透皮给药途径不仅减少了血液中的药物浓度在峰谷之间的波动，还避免了首过效应。此外，由于透皮给药途径避免了药物和辅料与胃肠系统的直接接触，从而显著地减少了或消除了恶心、呕吐等常与口服给药途径伴随的副作用。透皮给药途径的另一个优点就是它不受饮食的影响。必要时通过从皮肤上取下透皮贴片就可以很容易地终止给药。而且，透皮贴片通过减少给药频率提高了患者的依从性。这对于老年患者和儿科患者显得尤其重要。
近年来，透皮给药的优势使许多药物能够通过透皮途径有效给药。这些进步包括开发了许多增加皮肤渗透性和促进透皮给药的物理方法，例如。使用离子电渗疗法、电穿孔、超声波或微针。然而，可以通过皮肤有效和安全地持续给药7天或更长时间而不会产生皮肤粘连、皮肤刺激或致敏的药物仍然有限。
罗替高汀(Rotigotine，罗替戈汀，罗替格汀)是具有以下所示结构的化合物(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酚(INN)：
罗替高汀被公开作为治疗患有帕金森病、帕金森叠加综合征(Parkinson's plussyndrome)、抑郁症和不宁腿综合征的活性剂以及治疗或预防多巴胺能神经元损失和疼痛治疗的活性剂。
已知的含有罗替高汀的药物组合物包括：透皮治疗系统或贴片(TTS)、贮库形式、离子电渗治疗装置和鼻内制剂。
迄今为止，已经描述了用于罗替高汀给药的不同透皮治疗系统(TTS)。
WO 94/07468公开了一种透皮递送系统(TTS)，其含有盐酸罗替高汀作为在两相基质中的活性物质，所述两相基质基本上由作为连续相的疏水聚合物材料和其中含有的分散亲水相形成，所述亲水相主要含有所述药物和水合的二氧化硅。据称二氧化硅会增加TTS对所述亲水盐的最大可能负载。WO 94/07468的制剂通常含有额外的疏水溶剂、渗透促进物质、分散剂和尤其是乳化剂。所述乳化剂用于乳化活性组分在亲脂聚合物相中的水溶液。已经在健康的受试者和帕金森病患者中测试了使用这样的系统制备的TTS。但是，没有实现令人满意的药物血浆水平。
在WO 99/49852中已经描述了不同的其它的透皮治疗系统，其包含：相对于基质组分而言惰性的衬里层、含有有效量的罗替高汀或盐酸罗替高汀的自粘着基质层和将在使用前去除的保护膜。所述基质系统由基于丙烯酸酯或有机硅的非水性聚合物粘着系统组成。
US 9925150B2公开了一种固体分散体，其由作为分散剂的有机硅压敏胶和作为分散相的可溶性聚乙烯吡咯烷酮和罗替高汀组成，其中罗替高汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比在约9:3.5至约9:6范围内。本申请比较例1-3发现此类固体分散体不稳定，因为罗替高汀经常从固体分散体中结晶出来。此外，有机硅压敏胶基质的皮肤粘合力不如预期的好。
US 9226902B公开了一种无定形罗替高汀的透皮药物递送系统，其中稳定剂是可溶性聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素或它们的组合，并且稳定剂与罗替高汀的重量比约为0.5或更高。
一般而言，本领域众所周知，使药物剂型(包括透皮系统)中的药用物质的无定形状态稳定化是非常困难的。罗替高汀的无定形形式仅是相对稳定的，在透皮制剂中容易地转化成晶体形式。
已经发现，上述的系统不幸地表现出长期稳定性问题。如果在长期贮存期间在自粘着基质中形成罗替高汀晶体，晶体生长可以导致降低的罗替高汀释放率，具有最终低于指定值的风险。
由于罗替高汀的新的多晶型(形式II)的出现，在商业化的贴片上会形成晶体。修改生产工艺的尝试仅取得了非常有限的成功。这些贴片在施用于皮肤之前仍然需要低温贮存。这导致罗替高汀贴片需要更复杂的施用指导。例如，应当在施用之前至少1小时，从冰箱中取出冷却的药物产品，并且当施用所述贴片时，必须加热在贴片上的粘着剂。
现有技术均未公开提高罗替高汀透皮给药制剂稳定性的方法。因此，迫切需要一种能在较长的时间内保持活性物质稳定的罗替高汀的透皮给药系统，其有关物质含量维持在极低的范围，符合ICH Q3B要求。
发明内容
本申请发现罗替高汀在透皮贴片制剂中存在结晶的问题。为了抑制罗替高汀的结晶，本申请在贴片制剂中使用了结晶抑制剂聚维酮、共聚维酮和交聚维酮CL-M。仅使用可溶性的聚维酮不足以很好的抑制透皮贴片制剂中罗替高汀的结晶。使用交联聚维酮替代部分或全部水溶性聚维酮后可以很好抑制罗替高汀在透皮贴片中的结晶的问题。
本申请进一步发现，罗替高汀在包含过氧化物赋形剂的透皮贴片制剂配方中尤其不稳定。含有过氧化物赋形剂例如压敏丙烯酸粘合剂、聚维酮、共聚维酮和交聚维酮CL-M。在药物产品常规储存条件下，透皮贴片制剂中罗替高汀容易被过氧化物降解，产生N-氧化物(EP杂质E)，N-氧化物进一步分解成其他物质(EP杂质C、EP杂质B和EP杂质K)等有关物质，导致透皮贴片制剂无法使用。
本发明人还发现将抗氧化剂组合添加到透皮贴片的药物基质层中可以减少有关物质的产生，抑制罗替高汀被过氧化物降解。
本发明人还意外发现，在基质添加了抗氧化剂的贴片制剂的包装容器(例如包装袋)中填充惰性气体，如氮气，能够进一步抑制罗替高汀的降解。
申请人更意外的发现，在填充氮气的基础上，在包装中添加不与贴剂基质层接触的吸湿剂，能够进一步抑制罗替高汀的氧化降解。本发明人还意外发现，在填充氮气或填充气体与贴剂基质层接触的吸湿剂组合的基础上，在包装袋中进一步添加不与贴剂基质层接触的除氧剂，不会导致稳定性下降。出乎意料的是，不与贴剂基质层接触的吸湿剂减少了氧化性杂质的产生。
因此，本发明的一个目的是提供一种稳定的基质类型的罗替高汀透皮给药制剂及其试剂盒，其中的罗替高汀在保存一段时间后不产生结晶。
本发明的一个目的是提供一种稳定的基质类型的罗替高汀透皮给药制剂及其试剂盒，其在保存一段时间后有关物质含量维持在极低的水平，并且能够以治疗有效量的血药浓度在延长的时间段内持续递送罗替高汀或其药学上可接受的盐。
本发明的一个目的是提供一种稳定的基质类型的罗替高汀透皮给药制剂及其试剂盒，其能够抑制罗替高汀被赋形剂中的过氧化物降解。
本发明的另一个目的是提供一种基质型罗替高汀透皮给药制剂及其试剂盒的制备方法。该方法制备的基质型罗替高汀透皮给药制剂及其试剂盒，在保存一段时间后罗替高汀不产生结晶、有关物质含量维持在极低的水平、并且能够以治疗有效量的血药浓度在延长的时间段内持续递送罗替高汀或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种治疗或预防对多巴胺受体激动剂的作用敏感的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的基质类型的抑制结晶的罗替高汀透皮给药试剂盒。
本发明的另一个目的是提供一种治疗或预防对罗替高汀的作用敏感的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的基质类型的抑制结晶的罗替高汀透皮给药试剂盒。
本发明的另一个目的是提供一种治疗或预防帕金森、帕金森叠加综合征、抑郁症、不宁腿综合征、疼痛和多巴胺能神经元损失的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的基质类型的抑制结晶的罗替高汀透皮给药试剂盒。
本发明的另一个目的是提供一种治疗有效量的基质类型的抑制结晶的罗替高汀透皮给药试剂盒在制备用于治疗或预防对多巴胺受体激动剂的作用敏感的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种治疗有效量的基质类型的抑制结晶的罗替高汀透皮给药试剂盒在制备用于治疗或预防对罗替高汀的作用敏感的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种治疗有效量的基质类型的抑制结晶的罗替高汀透皮给药试剂盒在制备用于治疗或预防帕金森、帕金森叠加综合征、抑郁症、不宁腿综合征、疼痛和多巴胺能神经元损失的药物中的用途。
发明详述
本发明的第一方面提供一种罗替高汀透皮给药试剂盒，其包括透皮给药贴片，所述透皮给药贴片包括：
1)背衬层；
2)基质层，其包含以非晶态分散在基质层中的罗替高汀或其药学上可接受的盐、抑制药物结晶的稳定剂、抗氧化剂和压敏粘合剂；和
3)离型层；
其中将所述透皮给药贴片包装在包装容器中。
在一些实施方案中，所述包装容器填充了惰性气体。所述惰性气体优选氮气，优选填充氮气将氧气减少至约3.0％以下，更优选填充惰性气体将氧气减少至约2.0％、1.0％、0.5％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％、0.01％以下。
在一些实施方案中，抑制药物结晶的稳定剂含有过氧化物；优选的，所述含有过氧化物的抑制药物结晶的稳定剂包含不溶性交联聚维酮；进一步优选的，不溶性交联聚维酮选自不溶性交联聚维酮CL-M、交联聚维酮CL、交联聚维酮CL-F、交联聚维酮CL-SF中的一种或多种。
在一些实施方案中，抑制药物结晶的稳定剂在不溶性交联聚维酮基础上进一步包含可溶性聚维酮，所述可溶性聚维酮优选聚维酮K30、聚维酮K90、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、普拉斯酮K29/32、共聚维酮VA64中的一种或多种。
在一些实施方案中，罗替高汀与不溶性聚维酮的重量比例不高于9:40，优选9:1-9:24、9:5-9:22.8、9:5、9:6.8、9:8、9:10、9:12、16.5、9:18、9:20、9:21、9:22.8、9:24、9:27。
在一些实施方案中，罗替高汀与可溶性聚维酮的重量比例为9:0.5-9:10，具体可以选择9:1、9:2、9:3、9:4、9:5、9:6、9:7、9:8、9:9、9:10。
在一些实施方案中，在包装容器中进一步添加不与贴剂基质层接触的吸湿剂。吸湿剂选自选自氯化钙、氧化钙、氧化钡、硫酸钙、分子筛、硫酸钠、硫酸镁、二氧化硅、硅胶、氢氧化钾、碳酸钾和五氧化二磷中的一种或多种。
在一些实施方案中，在所述包装容器中进一步添加不与贴剂基质层接触的除氧剂。所述除氧剂的主要成分选自铁粉和氯化钠、碳酸亚铁和金属卤化物、抗坏血酸盐和碳酸氢钠；优选铁粉和氯化钠的组合，例如实施例中使用的除氧剂铁。
在一些实施方案中，吸湿剂和/或除氧剂分别包装在透气膜中。优选的将包装在透气膜中的吸湿剂和/或除氧剂分别粘附或放置在所述包装容器内的热封层上或将吸湿剂和/或除氧剂均匀地包含在热封层中。
在一些实施方案中，包装容器具有低氧渗透性和低水分渗透性；优选金属托盘、塑料托盘、或包含纸层、铝箔层和可热封内层的多层层压材料制成的包装袋。
在一些实施方案中，基质中的抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、偏亚硫酸钾、少量没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠、硫代亚硫酸钠、DL-α生育酚(维生素E)；所述抗氧化剂进一步包含作为协同抗氧化剂的螯合剂，包括柠檬酸、酒石酸、依地酸钙二钠、依地酸二钠和EDTA中的一种或多种。
在一些实施方案中，基质中的抗氧化剂的组合选自：抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠和DL-α-生育酚(维生素E)的组合，或抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、DL-α-生育酚(维生素E)和BHT的组合。
在一些实施方案中，相对于基质层的总重量，基质层包含以下组分：
1)罗替高汀或其药学上可接受的盐用量为3-30％；
2)抑制药物结晶的稳定剂的用量为6-40％；
3)抗氧化剂的用量为0.001％-10％；
4)压敏粘合剂的用量为30-95％；
5)增粘剂的用量为0-50％；
6)皮肤渗透促进剂的用量为0-30％；
7)内聚促进添加剂的用量为0-20％；
基质层中各组分用量共100％。
在一些实施方案中，压敏粘合剂选自丙烯酸粘合剂、有机硅粘合剂、丙烯酸-有机硅共聚物粘合剂、聚丁烯粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-丁烯共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物中的一种或多种。
在一些实施方案中，增粘剂选自硅油、轻质矿物油、聚丁烯、柠檬酸三乙酯、萜烯及其混合物。
在一些实施方案中，罗替高汀或其药学上可接受的盐含量为基质层总重量的5％至20％，优选5％至15％，或5％至12％。
在一些实施方案中，抑制药物结晶的稳定剂含量为基质层总重量的6％至40％，优选6％至30％，6％至20％、6.7％-20％、6.70％、8.2％、9.2％、10％、12.5％、13％、16.65％、17.50％、19.00％、20.00％、25％、30％。
在一些实施方案中，抑制药物结晶交联聚维酮的用量为6％至40％，优选6％至30％，6％至20％、6.7％-20％、6.70％、8.2％、9.2％、10％、12.5％、13％、16.65％、17.50％、19.00％、20.00％、25％、30％。
在一些实施方案中，抑制药物结晶聚维酮的用量为0-10％。具体可以选自0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％。
在一些实施方案中，压敏粘合剂的含量为基质层总重量的35％至90％，优选40％至90％、70％至90％、65％、70％、75％、80％、90％。
在一些实施方案中，增粘剂的用量为基质层总重量的0-50％，优选0-30％，0-28％。
在一些实施方案中，每种抗氧化剂的用量为0.001％-10％，优选为0.0015％-5％。每种抗氧化剂具体用量的可以选自0.0015％、0.002％、0.004％、0.006％、0.008％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％。
在一些实施方案中，多种抗氧化剂的总用量为0.001％-10％，具体的可以选自，5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％、0.075％、0.05％、0.025％、0.01％、0.0075％、0.005％、0.0025％、0.002％、0.0015％。
在一些实施方案中，罗替高汀与所述增粘剂的的重量比为9:25-9:40，优选9:30-9:35。
本发明的另一方面，提供一种制备前述透皮给药试剂盒的方法，包括以下步骤：
步骤1.将抗氧化剂溶解于溶剂中，将抑制药物结晶的稳定剂溶解或悬浮于溶剂中，混合0.1小时至24小时；优选的，所述溶剂包括但不限于甲苯、乙醇、异丙醇、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正庚烷中的一种或多种，所述溶剂更优选甲苯、乙醇、异丙醇或其混合溶剂。
步骤2.加入罗替高汀或其药学上可接受的盐，混合溶解至罗替高汀或其药学上可接受的盐以非结晶态分散；
步骤3.添加压敏粘合剂并混合均匀，得到药物湿混合物；
步骤4.将药物湿混合物涂覆在离型膜上；
步骤5.干燥以去除溶剂，得到离型膜/基质层层压材料；
步骤6.将基质层层压到背衬层上，并进行复合膜模切形成单个贴片；
步骤7.所述包装容器在用惰性气体填充，并将惰性气体、吸湿剂和/或除氧剂以及切割后的单个透皮贴片密封包装在所述容器中。
在一些实施方案中，步骤1中的所述溶剂包括但不限于甲苯、乙醇、异丙醇、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正庚烷中的一种或多种，优选甲苯、乙醇、异丙醇、正庚烷或其混合溶剂。
本申请意外的发现，在透皮贴片的制备过程中，将罗替高汀-粘合剂湿混合物加热至室温以上，然后进行涂覆以产生不包含罗替高汀结晶的基质层贴片。相反，如果湿混合物未加热，则在基质层贴片形成结晶。
在一些实施方案中，步骤2包括加热至35-65℃的步骤，使药物呈溶解状态。步骤2中的加热温优选45-55℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃。
在一些实施方案中，步骤3为添加加热至35-65℃的压敏粘合剂并混合均匀，得到药物湿混合物。步骤3中的加热温优选45-55℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃。
在一些实施方案中，步骤4为将药物湿混合物保温在35-65℃下涂覆在离型膜上。步骤4中加热温优选45-55℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃。
在一些实施方案中，罗替高汀或其药学上可接受的盐、压敏粘合剂、皮肤渗透促进剂和抗氧化剂是预干燥的。
在一些实施方案中，吸湿剂和/或除氧剂分别包装在透气膜中；优选的将包装在透气膜中的吸湿剂和/或除氧剂分别粘附或放置在所述包装容器内的热封层上或将吸湿剂和/或除氧剂均匀地包含在热封层中。
本发明的另一方面，提供一种将前述透皮给药试剂盒在制备用于治疗或预防对多巴胺受体激动剂的作用敏感的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述疾病是对罗替高汀的作用敏感的疾病。
在一些实施方案中，所述疾病是帕金森、帕金森叠加综合征、抑郁症、不宁腿综合征、疼痛和多巴胺能神经元损失。
本发明的另一方面，提供一种治疗或预防治疗或预防对多巴胺受体激动剂的作用敏感的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述透皮给药试剂盒。
在进一步的实施方案中，所述罗替高汀透皮给药试剂盒每1天、每3天、每7天施用一次。
在进一步的实施方案中，所述罗替高汀透皮给药试剂盒每天递送约1mg至约18mg的罗替高汀或其药学上可接受的盐至所述受试者的血液循环系统，优选为每天递送约1mg至约12mg的罗替高汀或其药学上可接受的盐至所述受试者的血液循环系统。
定义
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与受试者(例如人类受试者)接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的益处/风险比，并且对于它们的预期用途有效的那些盐。
本发明所述的“药学上可接受的盐”包括无机酸加成盐和有机酸加成盐，其可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，也可以通过将游离碱形式的纯化化合物(例如罗替高汀)与合适的有机酸或无机酸单独反应并分离由此形成的盐来制备。
如本文所使用，术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。
如本文所使用，术语“约”指所指示的数字的正负10％。例如，“约10％”可以表示9％至11％的范围，并且“约1”可以表示0.9-1.1。
如本文所用，术语“治疗”是指试图改变所治疗个体的自然进程的临床干预，并且可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、预防转移、降低疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态，以及缓解或改善预后。
如本文所使用，术语“不溶性交联聚维酮”是由N-乙烯基-2-吡咯烷酮经过交联反应得到的高分子水不溶性聚合物，为白色或近白色的粉末，无臭无味，流动性好，不溶于水及各种溶剂，也不溶于强酸或强碱。“不溶性交联聚维酮”的非限制性实施例包括CL-M、交联聚维酮CL、交联聚维酮CL-F、交联聚维酮CL-SF。
如本文所用，“除氧剂铁”是一种铁系脱氧剂，其是主要成为铁粉和氯化钠组合。
压敏粘合剂包括但不限于丙烯酸粘合剂、有机硅粘合剂、丙烯酸-有机硅共聚物粘合剂、聚丁烯粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-丁烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物，或两种或更多种粘合剂的组合。丙烯酸粘合剂的实例是Henkel Corporation(新泽西州布里奇沃特)的387-2516、k 387-4280、387-2287、387-2510、87-2196、387-2051、387-2052、387-2054、87-2194、87-235A、87-900A、87-9301、87-4098、GEFVA788、GEFVA 9073、387-2353、87-2074、87-2852、87-2054、-7380-1196、87-2070、87-2979、87-2888和87-2296。Dupont(Midland,MI)的有机硅7-4401、7-4402、7-4501、7-4502、7-4601、7-4602,SRS7-4502,SRS7-4501,SRS7-4502,SRS7-4602,7-4101,7-4102,7-4103,7-4201、7-4202、7-4203、7-4301、7-4302、7-4302、 7-6101、7-6102、7-6301、7-6302。聚丁烯粘合剂的实例是两种或多种低分子量聚异丁烯(来自巴斯夫的Oppanol B10、Oppanol B11、Oppanol B12)、中等分子量聚异丁烯(Oppnaol B50、Oppanol B80、Oppnaol N80)、高分子量聚异丁烯的组合(Oppanol B100、Oppanol B150、Oppanol N100、Oppanol N150)。苯乙烯-异戊二烯-丁烯共聚物的实例是D1161(Kraton)。
结晶抑制剂包括聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮或乙烯吡咯烷酮共聚合物，优选聚维酮K30、聚维酮K90、普拉斯酮K29/32，共聚维酮VA64、交联聚维酮CL-M，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基倍他德、α，β，λ环糊精，壳聚糖、透明质酸,果胶、羧甲基纤维素、海藻酸、或者角叉菜胶中的一种或多种。
如本文所使用，术语“背衬层”用作透皮贴剂的上表面并作为主要结构元件为贴剂提供柔韧性。优选地，背衬层对于透皮给药的药物组合物基本上是不可渗透的。背衬层优选由柔性弹性材料的片材或薄膜制成。背衬层优选是不透气的。用于本发明贴剂的背衬层优选由柔性的、生物相容的材料制成，其模仿皮肤的弹性特性并在运动过程中贴合皮肤。非封闭性背衬层允许该区域呼吸(即促进皮肤表面的水蒸气传输)，而封闭性背衬层则减少空气/蒸汽的渗透。优选地，基质类型透皮给药试剂盒的背衬层是封闭的。优选地，背衬层包含合成聚合物，例如聚烯烃、聚酯、聚乙烯、聚偏二氯乙烯和聚氨酯。优选地，背衬层的厚度为约0.5密耳(mil)至约5密耳；更优选地，背衬层的厚度为约1密耳至约3密耳。优选地，氧气的传输速率为约2cc/m/24hr至约100cc/m/24hr，更优选地，氧气的传输速率为约70g/m/24hr至约90g/m/24hr。优选地，MVTR为约0.1g/m/24hr至约50g/m/24hr，更优选地，MVTR为约0.3g/m/24hr至约30g/m/24hr。在优选的实施方案中，背衬层是约2.0密耳厚的闭塞聚酯膜层(可商购获得，例如Scotchpak 9733，Scotchpak 9735和Scotchpak 9723,3M DrugDelivery Systems，St.Paul Minn.)。Scotchpak 9733由聚酯和中密度聚乙烯/乙烯醋酸乙烯酯热封层组成，层压板是半透明的、贴合的、封闭的和可热封的。更优选地，背衬层包含在聚合物膜层之间包含铝箔层的层压材料，例如Scotchpak 9738和Scotchpak 1109。当贴片贴在皮肤上时，铝层可防止光与光敏罗替高汀接触。
如本文所使用，术语“离型层”包括但不限于可从许多供应商处获得的涂硅聚酯隔离衬垫、来自3M的含氟聚合物涂层聚酯隔离衬垫和氟硅涂层聚酯隔离衬垫。
本发明具有以下优点和技术效果：
1.本发明人通过筛选获得透皮贴片制剂中抑制了罗替戈汀的结晶，实现了罗替高汀的稳定释放。
2.本发明人通过将抗氧化剂组合加入到药物-基质层中从而减少了降解杂质的产生。
3.本发明人通过从包装容器(例如小袋)中去除空气并填充惰性气体从而进一步减少了降解杂质的产生。
4.本发明人通过使用不与贴剂基质层接触的抗氧化剂和吸湿剂或两者的组合包装，减少了罗替高汀贴剂中氧化途径形成的杂质。出乎意料的是，吸湿剂减少了氧化性杂质的产生。在去除空气并填充惰性气体以及吸湿剂的基础上进一步增加不与贴片接触的除氧剂，不会导致稳定性下降。
5.发明人发现在透皮贴片的制备过程中，将罗替高汀-粘合剂湿混合物加热至室温以上，然后进行涂覆以产生不包含罗替高汀结晶的基质层贴片。
6.本发明人通过将罗替高汀原料药和赋形剂在混合前进行预干燥从而减少杂质。
因此本发明获得了稳定的罗替高汀透皮给药试剂盒，其能够在常规条件下保存较长时间，分散在贴片基质中的罗替高汀不产生结晶，并且有关物质维持在极低的水平。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一个模块实施例，而不是全部的实施例。在本发明的一种实施方式中描述的元素和特征可以与一个或更多个其它实施方式中示出的元素和特征相结合。应当注意，为了清楚的目的，说明中省略了与本发明无关的、本领域普通技术人员已知的部件和处理的表示和描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
缩写：
PVP K90＝聚维酮K90、交联聚维酮＝交联聚维酮CL-M、抗坏血酸棕榈酸酯、SodiumMetasulfite是焦亚硫酸钠、BHT是2,6-二叔丁基对甲酚、Bio-PSA 7-4202是一种压敏粘合剂、Bio-PSA 7-4302是一种压敏粘合剂、Bio-PSA SRS7-4502是一种压敏粘合剂、OppanolB12 SFN是一种聚异丁烯粘合剂、Oppanol N100是一种聚异丁烯粘合剂。
比较例1
按照表1称取各组分。将可溶性聚维酮K90和抗氧化剂α-dl-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠溶解在乙醇中，将混合物加热至50℃后加入罗替高汀至其溶解；再加入有机硅粘合剂Bio-PSA7-4302和Bio-PSA7-4202并混合均匀。将混合液涂覆在离型膜上并在40℃干燥4分钟和在85℃下干燥4分钟以除去溶剂。在该比较例中，制剂贴片被包装在既没有氮气也没有吸湿剂的铝箔袋中。如表1所示，在40℃保存6个月后，比较例1中的EP杂质B、EP杂质C和EP杂质K的含量高。
比较例2
按照表1称取各组分，使用和比较例1相同的方法制备比较例2透皮贴剂。在比较例2中，制剂贴片被包装在既没有氮气也没有吸湿剂的铝箔袋中。如表1所示，在40℃保存6个月后，比较例2中EP杂质B、EP杂质C和EP杂质K的含量较高。
比较例3
按以下重量比例称取各组分：3.33％ PVP K90,0.0200％抗坏血酸棕榈酸酯,0.0009％焦亚硫酸钠,0.0200％DL-α-生育酚,7.5％罗替高汀,13.3694％ Bio-PSA 7-4302,75.7597％ Bio-PSA 7-4202。将可溶性聚维酮K90和抗氧化剂α-dl-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠溶解在乙醇中，将混合物加热至50℃后加入罗替高汀至其溶解；再加入室温的有机硅粘合剂Bio-PSA 7-4302和Bio-PSA7-4202并混合均匀。将混合液涂覆在离型膜上并在40℃干燥4分钟和在85℃下干燥4分钟以除去溶剂。在该比较例中，制剂贴片被包装既在没有氮气也没有吸湿剂的铝箔袋中。在40℃保存6个月后，比较例3与比较例1-2类似，EP杂质B、EP杂质C和EP杂质K的含量较高。
比较例1-3在室温、40℃或60℃保存一段时间后，均将观察到罗替高汀结晶。
比较例4
按照表1称取各组分。将抗氧化剂α-dl-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠溶解在乙醇中，加入不溶性交联聚维酮后进一步混合24小时。将混合液加热至50℃后加入罗替高汀至其溶解；加入室温的有机硅粘合剂Bio-PSA 7-4302和Bio-PSA7-4202并混合均匀。将混合液涂覆在离型膜上并在40℃干燥4分钟和在85℃下干燥4分钟以除去溶剂。在该比较例中，制剂贴片被包装在即没有氮气也没有吸湿剂的铝箔袋中。
如表1所示，由于制剂中包含高含量的交联聚维酮，与比较例1、2和3相比，比较例4中的EP杂质B、EP杂质C、EP杂质E和EP杂质K的含量较高。比较例1-4稳定性数据表明，相对于PVP K90，交联聚维酮的使用加速了贴片制剂中罗替高汀的降解，降低了贴片制剂的稳定性。
实施例1-2
按照表1称取各组分。采用和比较例3类似的方法制备实施例1-2制剂贴片。将实施例1-2制剂贴片在充氮气下将氧气减少至0.2％并包装至铝箔袋中。与比较例1-3相比，在40℃条件下放置6个月后，实施例1-2制剂贴片中EP杂质B、EP杂质C和EP杂质K的含量显著较低。结果表明，在制剂贴片使用抗氧化剂组分的基础上，使用氮气填充包装能够进一步抑制罗替高汀的降解。
表1比较例1-4及实施例1-2的稳定性数据
比较例5及实施例3-6
按照表1称取各组分。将可溶性聚维酮K90和抗氧化剂α-dl-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠溶解在乙醇中，加入交联聚维酮后进一步混合24小时。将混合液加热至50℃后加入罗替高汀至其溶解，之后加入室温的有机硅粘合剂Bio-PSA 7-4302和Bio-PSA7-4202并混合均匀。将悬浮液涂覆在离型膜上并在40℃干燥4分钟和在85℃下干燥4分钟以除去溶剂。使用不同包装方式对制剂贴片进行包装，并在60℃条件下放置5天，考察比较例5以及实施例3-6的有关物质，实验结论汇总在表2中。
比较例5制剂贴片仅使用铝箔袋进行包装。
实施例3制剂贴片在充氮气下将氧气减少至0.2％并包装至铝箔袋中。相对于比较例5，实施例3的EP杂质B、EP杂质C和EP杂质K的含量降低。
实施例4制剂贴片在包装袋中放置不与贴片接触的除氧剂铁，在充氮气下将氧气减少至0.2％并将贴片和除氧剂铁包装至铝箔袋中。实施例4与实施例3相比，杂质含量没有差异。在氮气填充包装的基础上进一步添加除氧剂铁不会导致稳定性下降。
实施例5制剂贴片在包装袋中放置包含吸湿性氧化钙的吸湿膜袋，在充氮气下将氧气减少至0.2％并将贴片和吸湿膜袋包装至铝箔袋中。在氮气填充包装的基础上进一步添加吸湿膜袋能够抑制部分杂质的产生。
实施例6制剂贴片在包装袋中放置包含吸湿性氧化钙的吸湿膜袋和除氧剂铁，在充氮气下将氧气减少至0.2％并将贴片、吸湿膜袋和除氧剂铁包装至铝箔袋中。在氮气填充包装的基础上进一步添加吸湿膜袋和除氧剂铁不会导致稳定性下降。
表2数据表明，实施例3、4、5、6之间降解杂质含量差异不大，在同时使用结晶抑制剂PVP K90和交联PVP的透皮贴片处方中，如果交联PVP用量不大，使用填充N2的铝箔包装能够抑制罗替高汀降解，在填充N2的基础上进一步增加吸湿剂、除氧剂铁、吸湿剂和除氧剂铁的组合不会导致稳定性下降。
表2.比较例5和实施例3-6的稳定性数据
比较例6-10和实施例7-9
按表3称取各组合物组分并制备处方。将抗氧化剂抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠和α-dl-生育酚于50℃下溶解在异丙醇中；加入不溶性交联聚维酮在室温下混合24小时。将悬浮液加热至50℃，加入罗替高汀至完全溶解。加入并混合加热至50℃的轻质矿物油、聚异丁烯粘合剂Oppanol B12和Oppanol N100在正庚烷中的溶液。将悬浮液在50℃下保温，涂覆在离型膜并在40℃下干燥4min和在85℃下干燥4min以除去溶剂。
比较例6-10和实施例7-9中仅使用交联聚维酮作为罗替高汀的结晶抑制剂。
比较例6-10铝箔袋中既没有使用氮气也没有使用吸湿剂。如表3所示，比较例6-10在40℃保存3个月后EP杂质B、EP杂质C、EP杂质E和EP杂质K的含量显著增高。
实施例7-9贴片制剂在充氮气下将氧气减少至0.2％并包装至铝箔袋中。如表3所示，实施例7-9在60℃、40℃和室温条件下保存一段时间后，相对于比较例6-10，其EP杂质B、EP杂质C、EP杂质E和EP杂质K含量较低。结果表明，使用氮气填充包装能够抑制仅使用交联聚维酮处方中罗替高汀的降解。
表3.比较例6-9和实施例7-9的稳定性数据
实施例10-12
按照表4称取各组合物组分并制备处方。将抗氧化剂抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、DL-α-生育酚和BHT于50℃下溶解在异丙醇中；加入不溶性交联聚维酮在室温下混合24小时。将悬浮液加热至50℃，加入罗替高汀至完全溶解。加入并混合加热至50℃的轻质矿物油、聚异丁烯粘合剂Oppanol B12和Oppanol N100在正庚烷中的溶液。将悬浮液在50℃下保温，涂覆在离型膜并在40℃下干燥4min和在85℃下干燥4min以除去溶剂。
实施例10制剂贴片在充氮气下将氧气减少至0.2％并包装至铝箔袋中。在60℃、40℃和室温条件保存一段时间后EP杂质B、EP杂质C和EP杂质K的含量维持较低水平。
实施例11在包装袋中放置包含硅胶的吸湿膜袋，在充氮气下将氧气减少至0.2％并将贴片和硅胶吸湿膜袋包装至铝箔袋中。在氮气填充包装的基础上进一步添加硅胶吸湿膜袋能够进一步抑制杂质的产生。
实施例12在包装袋中放置包含吸湿性氯化钙的吸湿膜袋，在充氮气下将氧气减少至0.2％并将贴片和吸湿膜袋包装至铝箔袋中。在氮气填充包装的基础上添加包含吸湿性氯化钙的吸湿膜袋能够进一步抑制杂质的产生。
与实施例10相比，使用了吸湿剂的实施例11-12进一步抑制了降解杂质，特别是氧化降解杂质及其次级降级杂质的产生。
表4.实施例10-12的稳定性数据
比较例11及实施例13-16
按照表5称取各组分。将抗氧化剂抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、和DL-α-生育酚于50℃下溶解在异丙醇中；加入不溶性交联聚维酮在室温下混合24小时。将悬浮液加热至50℃，加入罗替高汀至完全溶解。加入并混合加热至50℃的轻质矿物油、聚异丁烯粘合剂Oppanol B12和Oppanol N100在正庚烷中的溶液。将悬浮液在50℃下保温，涂覆在离型膜并在40℃下干燥4min和在85℃下干燥4min以除去溶剂。
使用不同包装方式对制剂贴片进行包装，并在60℃条件下放置5天，考察比较例11以及实施例13-16的有关物质，实验结论汇总在表5中。
比较例11制剂贴片仅使用铝箔袋进行包装。
实施例13制剂贴片在充氮气下将氧气减少至0.2％并包装至铝箔袋中。相对于比较例11，实施例13的EP杂质B、EP杂质C和EP杂质K的含量降低。
实施例14制剂贴片在包装袋中放置除氧剂铁，在充氮气下将氧气减少至0.2％并将贴片和除氧剂铁包装至铝箔袋中。实施例14与实施例13相比，杂质含量没有差异。在氮气填充包装的基础上进一步添加除氧剂铁不会导致稳定性下降。
实施例15制剂贴片在包装袋中放置包含吸湿性氧化钙的吸湿膜袋，在充氮气下将氧气减少至0.2％并将贴片和吸湿膜袋包装至铝箔袋中。在氮气填充包装的基础上进一步添加吸湿膜袋能够抑制四种杂质的产生。
实施例16制剂贴片在包装袋中放置包含吸湿性氧化钙的吸湿膜袋和除氧剂铁，在充氮气下将氧气减少至0.2％并将贴片、吸湿膜袋和除氧剂铁包装至铝箔袋中。实施例16和实施例15的有关杂质水平接近。表明在氮气填充包装的基础上进一步添加吸湿膜袋和除氧剂铁不会导致稳定性下降。
表5数据表明，在仅使用交联PVP作为罗替高汀结晶抑制剂的透皮贴片处方中，使用填充N2的铝箔包装能够抑制罗替高汀降解。如果交联PVP用量较大，在填充N2的基础上增加吸湿剂能够进一步抑制罗替高汀降解。在包装中进一步增加除氧剂铁不会导致稳定性下降。
表5.比较例11和实施例13-16的稳定性数据

Claims (24)

1.一种罗替高汀透皮给药试剂盒，其包括透皮给药贴片，所述透皮给药贴片包括：
1)背衬层；
2)基质层，其包含以非晶态分散在基质层中的罗替高汀或其药学上可接受的盐、抑制药物结晶的稳定剂、抗氧化剂和压敏粘合剂；和
3)离型层；
其中将所述透皮给药贴片包装在包装容器中。
2.根据权利要求1所述透皮给药试剂盒，其中所述包装容器填充了惰性气体；所述惰性气体优选氮气；优选填充惰性气体将氧气减少至约3.0％以下；更优选填充氮气将氧气减少至约2.0％、1.0％、0.5％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％、0.01％以下。
3.根据权利要求1或2所述透皮给药试剂盒，其中所述抑制药物结晶的稳定剂含有过氧化物；优选的，所述含有过氧化物的抑制药物结晶的稳定剂包含不溶性交联聚维酮；进一步优选的，不溶性交联聚维酮选自不溶性交联聚维酮CL-M、交联聚维酮CL、交联聚维酮CL-F、交联聚维酮CL-SF中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述透皮给药试剂盒，其中所述抑制药物结晶的稳定剂在不溶性交联聚维酮基础上进一步包含可溶性聚维酮，所述可溶性聚维酮优选聚维酮K30、聚维酮K90、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、普拉斯酮K29/32、共聚维酮VA64中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述透皮给药试剂盒，其中所述包装容器中进一步添加不与贴剂基质层接触的吸湿剂。
6.根据权利要求5所述透皮给药试剂盒，其中所述的吸湿剂选自选自氯化钙、氧化钙、氧化钡、硫酸钙、分子筛、硫酸钠、硫酸镁、二氧化硅、硅胶、氢氧化钾、碳酸钾和五氧化二磷中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6中任一项所述透皮给药试剂盒，其中在所述包装容器中进一步添加不与贴剂基质层接触的除氧剂。
8.根据权利要求7所述透皮给药试剂盒，其中所述不与贴剂基质层接触的除氧剂的主要成分选自铁粉和氯化钠、碳酸亚铁和金属卤化物、抗坏血酸盐和碳酸氢钠的组合；优选铁粉和氯化钠的组合。
9.根据权利要求1-8中任一项所述透皮给药试剂盒，所述吸湿剂和/或除氧剂分别包装在透气膜中；优选的将包装在透气膜中的吸湿剂和/或除氧剂分别粘附或放置在所述包装容器内的热封层上或均匀地包含在热封层中。
10.根据权利要求1-9中任一项所述透皮给药试剂盒，其中所述包装容器具有低氧渗透性和低水分渗透性；优选金属托盘、塑料托盘、或包含纸层、铝箔层和可热封内层的多层层压材料制成的包装袋。
11.根据权利要求1-10中任一项所述透皮给药试剂盒，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、偏亚硫酸钾、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠、硫代亚硫酸钠、DL-α生育酚；优选的所述抗氧化剂进一步包含作为协同抗氧化剂的螯合剂，包括柠檬酸、酒石酸、依地酸钙二钠、依地酸二钠和EDTA中的一种或多种；抗氧化剂优选抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠和DL-α-生育酚的组合，或抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、DL-α-生育酚和BHT的组合。
12.根据权利要求1-11中任一项所述透皮给药试剂盒，其中相对于基质层的总重量，所述基质层包含以下组分：
1)罗替高汀或其药学上可接受的盐用量为3-30％；
2)抑制药物结晶的稳定剂的用量为6-40％；
3)抗氧化剂的用量为0.001％-10％；
4)压敏粘合剂的用量为30-95％；
5)增粘剂的用量为0-50％；
6)皮肤渗透促进剂的用量为0-30％；
7)内聚促进添加剂的用量为0-20％；
基质层中各组分用量共100％。
13.根据权利要求1-12中任一项所述透皮给药试剂盒，其中所述压敏粘合剂选自丙烯酸粘合剂、有机硅粘合剂、丙烯酸-有机硅共聚物粘合剂、聚丁烯粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-丁烯共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物中的一种或多种。
14.根据权利要求12-13中任一项所述透皮给药试剂盒，其中所述增粘剂选自硅油、轻质矿物油、聚丁烯、柠檬酸三乙酯、萜烯及其混合物。
15.一种制备权利要求1-14中任一项所述透皮给药试剂盒的方法，包括以下步骤：
步骤1.将抗氧化剂溶解于溶剂中，将抑制药物结晶的稳定剂溶解或悬浮于溶剂中，混合0.1小时至24小时；优选的，所述溶剂包括但不限于甲苯、乙醇、异丙醇、二甲基乙酰胺、
二甲基亚砜、正庚烷中的一种或多种，所述溶剂更优选甲苯、乙醇、异丙醇、正庚烷或其混合溶剂；
步骤2.加入罗替高汀或其药学上可接受的盐，混合溶解至罗替高汀或其药学上可接受的盐以非结晶态分散；
步骤3.添加压敏粘合剂并混合均匀，得到药物湿混合物；
步骤4.将药物湿混合物涂覆在离型膜上；
步骤5.干燥以去除溶剂，得到离型膜/基质层层压材料；
步骤6.将基质层层压到背衬层上，并进行复合膜模切形成单个贴片；
步骤7.所述包装容器在用惰性气体填充，并将惰性气体、吸湿剂和/或除氧剂以及切割后的单个透皮贴片密封包装在所述容器中。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述步骤2包括加热至35-65℃的步骤，使药物呈溶解状态；加热温优选45-55℃。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述步骤3为添加加热至35-65℃的压敏粘合剂并混合均匀，得到药物湿混合物；加热温优选45-55℃。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所步骤4为将药物湿混合物保温在35-65℃下涂覆在离型膜上；加热温优选45-55℃。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述罗替高汀或其药学上可接受的盐、压敏粘合剂、皮肤渗透促进剂和抗氧化剂是预干燥的。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中吸湿剂和/或除氧剂分别包装在透气膜中；优选将包装在透气膜中的吸湿剂和/或除氧剂分别粘附或放置在所述包装容器内的热封层上或均匀地包含在热封层中。
21.根据权利要求1-20中任一项所述透皮给药试剂盒在制备用于治疗或预防对多巴胺受体激动剂的作用敏感的疾病的药物中的用途。
22.根据利要求21所述的用途，其中所述疾病是帕金森、帕金森叠加综合征、抑郁症、不宁腿综合征、疼痛和多巴胺能神经元损失。
23.一种治疗或预防对多巴胺受体激动剂的作用敏感的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-20中任一项所述透皮给药试剂盒。
24.根据利要求23所述的用途，其中所述疾病是帕金森、帕金森叠加综合征、抑郁症、不宁腿综合征、疼痛和多巴胺能神经元损失。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101166531A (zh) * 2005-04-20 2008-04-23 日绊株式会社 经皮吸收制剂
CN102078619A (zh) * 2005-04-20 2011-06-01 千寿制药株式会社 经皮吸收制剂
WO2012084969A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Hexal Ag Adhesive composition containing rotigotine and transdermal therapeutic system comprising the adhesive composition
US20210145761A1 (en) * 2017-10-20 2021-05-20 Amw Gmbh Transdermal delivery system containing a dopamine agonist

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101166531A (zh) * 2005-04-20 2008-04-23 日绊株式会社 经皮吸收制剂
CN102078619A (zh) * 2005-04-20 2011-06-01 千寿制药株式会社 经皮吸收制剂
WO2012084969A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Hexal Ag Adhesive composition containing rotigotine and transdermal therapeutic system comprising the adhesive composition
US20210145761A1 (en) * 2017-10-20 2021-05-20 Amw Gmbh Transdermal delivery system containing a dopamine agonist

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