JPS63238017A - 塩酸カルテオロ−ルを含有する水性外用貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は塩酸カルテオロールの経皮吸収を目的とした水
性外用貼付剤に関するものである。

［従来の技術］ 塩酸カルテオロールは下記構造式を有するβ−ブロッカ
−であって、狭心症、不整脈１期外収縮、木悪性高血圧
等の治療薬として用いられている。

Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ２０３　・ＨＣ１：　３２８．８４５−
（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・ハイドロクロラ
イド この薬物を患者に投与するに当たっては、従来より経口
投与が一般的であるとされてきたが、早期起床時におけ
る狭心症発作は予防し難いといった問題が指摘されてい
る。

そこでこうした経口投与に伴なう問題点を解決すること
を目的として投与経路を変更しようという試みがなされ
ている。即ち近年においては心滋血管系の疾病を治療す
る目的でニトログリセリン、プロプラノロール、ブプラ
ノロール等の薬物を経皮吸収させる為の貼付剤の開発が
行なわれ既に市販されているものもある。

下記（Ａ）　、　　（Ｂ）は経皮吸収を意図した例であ
る。

（Ａ）天然・合成ゴム系貼着剤或はアクリル酸エステル
系貼着剤中に前記薬剤を含有させてテープ剤（貼付剤）
とする。

（Ｂ）高分子マトリックス中に前記薬剤を含有させ、こ
れを貼付剤とする。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら（Ａ）においては、粘着剤に起因する接触
性皮膚炎１表皮細菌等に基づく毛包炎、汗腺の刺激に伴
なう皮膚炎症等の副作用を招くことが分かった。また薬
剤の経皮吸収能自体はさほど大きくないので、貼着剤層
に含有させた薬剤が皮膚上に貯留し、薬剤経済上の不利
益の他、皮膚を刺激するという不都合があった。尚本貼
付剤においては発汗時にも皮膚から剥離しない様にする
必要があり、かなり強い粘着力を持たせておかなければ
ならない。その為剥離時に貼付部位の角質層に損傷を与
えることもあり、連用貼付は勿論のこと長期連続投与を
困難なものとしている。次に（Ｂ）の高分子マトリック
スを用いる方法においては、当該マトリックス自体に粘
着力がないところから別途粘着剤層を付加する必要があ
り、そのままでは実用に適さないという問題が生じた。

本発明はこうした事情を憂慮してなされたものであり、
前記（Ａ）　、　（Ｂ）の手法における上記問題点をこ
とごとく解決することにより、１日に１回投与するだけ
でも最低有効レベルの血中濃度を維持し薬理効果を持続
することができる様な外用貼付剤を提供するものであっ
て生物学的利用率が高く副作用が少ない塩酸カルテオロ
ールの有効利用性を更に高めるものである。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は水溶性高分子、水及び保水剤を必須成分とする
粘着性ゲル基剤中に塩酸カルテオロールを有効量配合し
たものであることを要旨しするものであり、また本発明
の他の構成は水溶性高分子、水及び保水剤を必須成分と
する粘着性ゲル基剤中に有効量の塩酸カルテオロールが
配合されてなる薬物保持層を支持体上に設けたことを要
旨とするものである。

［作用］ 本発明者等は上記問題点を解決する為に、（イ）皮膚刺
激性を緩和する、（ロ）経皮吸収能を増大させることに
より薬物放出量との調和を図る、という点を研究目標に
据えて検討を重ね、これらを満足する具体的手段゛を確
立して本発明を完成するに至った。即ち本発明は、水溶
性高分子。

水、保水剤を必須成分として粘着性ゲル基剤を構成した
点、該粘着性ゲル基剤中に前記β−ブロッカ−を含有せ
しめた点に特徴を有するものである。

上記粘着性ゲル基剤は、保水作用を有しているにもかか
わらず皮膚に対して確実な粘着作用を発揮すると共に、
その保水作用によって皮膚角質層を適度に軟化し経皮吸
収性を向上させることにより皮膚刺激性を緩和する。

一方β−ブロッカーの皮膚透過速度は元々余り大きくな
いものであると考えられており、その為しばしば貼付部
位にβ−ブロッカ−が貯留し、当該β−ブロッカ−に個
有の副作用を招く。ところが本発明貼付剤の様にその保
水作用によって皮膚角質層を軟化させてやると、β−ブ
ロッカ−の皮膚透過速度が上昇し貼付部位におけるβ−
ブロッカ−の貯留を緩和させることができ、貯留に伴な
う副作用を無くすことができ、更には経皮吸収能と薬物
放出量との調和（例えば上記副作用を来たさずにβ−ブ
ロッカ一本来の作用を長時間接続させることができる）
を図ることができる。

本発明に用いられるβ−ブロッカ−としては、塩酸カル
テオロールが挙げられる。これの配合量（粘着性ゲル基
剤中の配合量、以下同じ）は効力及び刺激性等を考慮し
て定められるが、塩酸カルテオロールとして、０．１〜
８重量％（以下阜に％という）が好ましく、より好まし
いのは１〜４％である。

水溶性高分子としては、ゼラチン、寒天、マンナン、ア
ルギン酸、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩類、カル
ボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアガム、
トラガントガム。

ローカストビーンガム等が例示され、またこれらの金属
塩並びに有機・無機の架橋剤により架橋されたものも用
いることができる。これらの水溶性高分子は、粘着性ゲ
ル基剤中に使用される他の原料の物性及び所望の物性を
出現させるために用いられる。実際に使用するに当たっ
ては一種又は二種以上の組み合せにより用いられ、粘着
性ゲル基剤中の配合量としては、０．１〜５０％が推奨
され、０．５〜３０％がより推奨される。

保水剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン
、ポリエチレンオキサイド、ソルビトール、マルチトー
ル、プロピレングリコール、１゜３−ブタンジオール等
の多価アルコールを一種又は二種以上組み合わせて用い
、配合量としては、１〜７０％が好ましく、より好まし
くは５〜６０％である。

また、デンプン−アクリロニトリルグラフト体、デンプ
ン−アクリル酸グラフト体、デンプン−スチレンスルホ
ン酸グラフト体、デンプン−ビニルスルホン酸グラフト
体、ポリビニルアルコール架橋体、アクリル酸−酢酸ビ
ニルケン化物、ポリエチレングリコールジアクリレート
架橋体等の超高吸水性高分子を用いることもでき、これ
らの場合は０〜２０％が好ましく、より好ましくは０．
０１〜１０％の範囲で用いられる。

粘着性ゲル基剤中の水分は、１０〜７０％が好ましくよ
り好ましくは２０〜５０％である。

本発明は火路上述の如き構成からなるものであるが、必
要に応じて下記（１）　、　　（２）の成分を配合する
ことは゛自由である。

（１）基剤中へのβ−ブロッカ−の溶解性を高める為の
、ステアリン酸ｎ−ブチル、ベンジルアルコール、ミリ
スチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポ
リプロピレングリコール、クロタミトン、ジエチルセパ
ケート等の溶解剤、並びにこれらと基剤中の水とを乳化
させるための界面活性剤。

（２）薬物の安定性及びこれに伴なう薬効への信頼性を
高める為の公知の安定化剤、酸化防止剤。

ｐＨ調整剤。

尚これらの添加物は、薬物放出のコントロール及び皮膚
刺激の抑制等を考慮して夫々の組み合わせやｐＨ等を規
定すべきである。本発明者等が検討したところによると
、組み合わを種々変更することにより、ｐＨが５〜９と
なる様に組成を調整するのが好ましいものと判断された
。

次に本発明に使用される支持体としては、人体の動作に
追随し易い柔軟な支持体が望ましく、各種の不織布、織
布、スパンデックス、ネル、及びこれらにポリエチレン
フィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリウレタンフィ
ルム等をラミネート加工したもの等が用いられる。これ
らは基剤中の水分を上記範囲に保持させるべく粘着性ゲ
ル基剤の処方を考えながら決定することが推奨される。

尚本発明においては、粘着性ゲル基剤中に塩酸カルテオ
ロールを有効量配合した薬物保持層を保護する目的で粘
着性ゲル基剤表面に適宜材質の離型紙を添着することが
できる。

以下本発明の実施例について述べるが本発明は下記実施
例に限定されるものではなく前・後記の趣旨に徴して適
宜設計変更することができるものである。

［実施例コ 実施例１ ゼラチン：４０部（重量部の意味以下同じ）ポリビニル
ピロリドン　　　：１０部 パラオキシ安息香酸メチル　：１部 ソルビトール　　　　　　　：１０５部１０％ポリアク
リル酸水溶液：３００部ポリアクリル酸ナトリウム　＝
３０部 グリセリン　　　　　　　　：２００部１．３ブタンジ
オール　　　二５０部 をニーダ中で練合して粘着性ゲル基材を得た。

この粘着性ゲル基材に 塩酸カルテオロール：２０部 精製水　　　　　　＝２４４部 よりなる水溶液を加えさらに練合したものをレーヨン製
不織布にポリウレタンフィルムをラミネート加工した支
持材上に２００　ｇ／ｍ”の割合で塗布して薬物保持層
とし、該薬物保持層の表面にシリコン処理したポリエス
テルフィルムよりなる離型紙を添着した後適宜大きさに
切断し、塩酸カルテオロールを含有する水性外用貼付剤
を得た。尚ｐＨは６．０に調整した。

実施例２ １０％ポリアクリル酸水溶液＝３００部ポリアクリル酸
ナトリウム　＝３０部 カルボキシメチルセルロース：３０部 グリセリン　　　　　　　＝２００部 精製水　　　　　　　　　　：２２０部をニーダ中で練
合して粘着性ゲル基材を得た。

この粘着性ゲル基材に 塩酸カルテオロール：２０部 精製水　　　　　　＝２００部 よりなる水溶液を加え更に練合した後、実施例１と同じ
手法で本発明の貼付剤を得た。ｐＨはａ、Ｏに調整した
。

実施例３ ポリビニルアルコール　　　ニア０部 グリセリン　　　　　　　：　２００部１０％ポリアク
リル酸水溶液：２００部精製水　　　　　　　　　　＝
３１０部をニーダ中で練合して粘着性ゲル基材を得た。

この粘着性ゲル基材に 塩酸カルテオロール：２０部 精製水　　　　　　：　２００部 よりなる水溶液を加え更に練合した後、実施例１と同じ
手法で本発明の貼付剤を得た。ｐＨは５．８に調整した
。

これらの各実施例は貼付中に接触性皮膚炎１表皮細菌等
に基づく毛包炎汗腺の刺激に伴なう皮膚炎症その他粘着
性ゲル基材に起因する副作用を一切生じなかった。また
皮膚に対する粘着力は優れているが過度のものではなく
貼付剤剥離時に貼付部位の角質層に損傷を与えることは
なかりた。

上記各実施例で得られた貼付剤サンプルを用いて以下の
試験を行なった。

試験１ フランツ拡散セルを用いてラットの腹部皮膚を透過する
塩酸カルテオロールの量をＨＰＬＣにより定量した。

各サンプルは直径１ｃＩ１１の円形（塩酸カルテオロー
ル３１４μｇ含有）に打ち抜き、拡散セルのラットの皮
膚上に貼付した。レセプター側はｐＨ６，８燐酸バツフ
アを用いた。

結果を第１図に示す。

第１図から明らかな様に２４時間貼付を続けても薬剤の
皮膚透過はその間連続的に継続して行なわれ透過率も良
好であった。

試験２ ピーグル犬の大腿動脈及び静脈に麻酔下ポリエチレン製
カテーテルを挿入し、動脈側は圧カドランスデューサー
を介して血圧及び心拍数を測定するポリグラフに接続し
た。血圧及び心拍数が安定した後で０．１．２，４，６
．８時間口にイソプロテレノール１μｇ／ｋｇを静脈カ
テーテルから投与して血圧及び心拍数の変化を記録した
。

尚各貼付剤サンプルは２．Ｓｃ＋ｓ　ｘ２．５ｃｍ　　
（塩酸カルテオロール２．５ｍｇ含有）の大きさに切断
し、０時間のイソプロテレノールの投与直後に犬の腹部
に貼付した。直後の血圧及び心拍数の変化と、貼付剤貼
付後数時間に亘って血圧及び心拍数を測り、これらの変
化から計算により抑制率を求めた。

イソプロテレノールの投与による心拍数変化に対する本
薬剤の作用（抑制率）を第２図に、また同血圧変化の抑
制率を第３図に示す。

これらの図から明らかな様に、本発明の各実施例はイソ
プロテレノールによる平均血圧の低下及び心拍数の増加
を長期に且つ安定して抑制していた。

［発明の効果］ 本発明は上述の様に構成されるので下記の如き優れた効
果が発揮される。

（１）皮膚に対する確実な粘着作用を発揮することがで
き、しかも貼付中に皮膚刺激を伴なうことがなく粘着作
用による炎症などの副作用や粘着力の過剰による貼付剤
剥離時の皮膚の損傷を生じることがない。

（２）β−ブロッカ−の経皮吸収能を長時間に亘りしか
も安定して継続することができるので１日１回の貼付で
薬理効果を持続させることができる。

【図面の簡単な説明】

第１図はラット皮膚透過試験における塩酸カルテオロー
ルの透過量の経時変化を示す図、第２図はピーグル大に
対するイソプロテレノール投与による心拍数変化の抑制
率の経時変化を示す図、第３図は血圧についての第２図
に相当する図である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）水溶性高分子、水及び保水剤を必須成分とする粘
   着性ゲル基剤中に塩酸カルテオロールを有効量配合した
   ものであることを特徴とする水性外用貼付剤。
2. （２）水溶性高分子、水及び保水剤を必須成分とする粘
   着性ゲル基剤中に有効量の塩酸カルテオロールが配合さ
   れてなる薬物保持層を支持体上に設けたことを特徴とす
   る水性外用貼付剤。
3. （３）粘着性ゲル基剤が薬物の放出制御機能を有するも
   のである特許請求の範囲第１項又は第２項のいずれかに
   記載の水性外用貼付剤。