JPH10147521A

JPH10147521A - 持続性疼痛緩和用貼付剤

Info

Publication number: JPH10147521A
Application number: JP9231864A
Authority: JP
Inventors: Mayumi Hiraki; 真弓平木; Hiroyuki Fukae; 弘之深江
Original assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Current assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date: 1996-09-18
Filing date: 1997-08-14
Publication date: 1998-06-02

Abstract

(57)【要約】【課題】帯状疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛などの持
続性疼痛を緩和するのに適する、より薬効、性質の優れ
た貼付剤を開発すること。【解決手段】スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
ク共重合体および粘着付与成分を含有する膏体基剤に、
有効成分としてのリドカインと、放出調節剤としての、
流動パラフィン、高級脂肪酸および植物油からなる群よ
り選ばれた油成分を配合し、これを柔軟な支持体上に担
持させたことを特徴とする持続性疼痛緩和用貼付剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、持続性疼痛緩和用
貼付剤に関し、さらに詳しくは薬効成分としてリドカイ
ンと、この吸収を向上させるための油成分を含有し、帯
状疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛等の持続性の痛みの軽
減のために利用でき、該薬効成分を安定的にかつ長時間
にわたって経皮吸収させることができる持続性疼痛緩和
用貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】帯状疱疹痛および帯状疱疹後の持続性神
経痛は、老人に比較的多く発症する疾患であるが、この
疾患に対する主な治療法としては、まず神経ブロック療
法がある。これはリドカイン等の局所麻酔剤を用いて、
交感神経節、星状神経節、体性神経節のブロックを行う
ものであるが、１年以上持続した症例ではほとんど効果
がなく、治療回数が多くなるという欠点がある。また硬
膜外ブロックは、局所麻酔剤あるいはそれとステロイド
剤とを併用して硬膜外麻酔を行う療法であるが、患者の
苦痛があるという欠点を有する。さらに、くも膜下ブロ
ック、点滴静注法、局所浸潤注射といった治療法につい
ては、その効果が十分認められていないのが現状であ
る。

【０００３】その他、針治療や凍結療法といった療法も
あるが、これらの治療法全般に言えることは、いずれも
特殊な治療手技を要するため、治療時ごとに通院あるい
は入院しなければならないこと、また、治療時において
手間と時間を要するという欠点があることである。

【０００４】高齢化社会が取り沙汰されてきている近
年、自宅での治療を可能とすることは患者にとってＱＯ
Ｌの面からも非常に有用であるが、それを実現する一つ
の方法として、特に患者自身で行うことができない注射
や点滴以外の、経口剤あるいは外用剤といった薬物によ
る有効な治療法の確立が望まれていた。このうち、経口
剤については多く報告されているように、胃腸障害等の
副作用の発現や、標的部位に到達する前に肝臓を経由す
るためそこで一部分解を受ける（初回通過効果）といっ
た問題があり、さらには投与後の薬物の除去ができない
などの欠点があることが知られている。

【０００５】このようなことから、患者自身で投与する
ことができ、しかも安全性の高い投与形態として、経皮
投与が注目されつつある。例えば特開平２−３００１
３８号公報には、ヘルペス後神経痛の処理に対し、ゲル
ビヒクルによるリドカイン組成物の局部的適用について
開示されている。しかし、この公報での開示は、ゲル
包帯療法および硬膏による経皮適用であるが、いずれも
粘着性に欠けるため、包帯等で支持する必要があり、実
用性で劣るという欠点がある。

【０００６】一方、特開平４−３０５５２３号公報に
は、帯状疱疹神経痛及び帯状疱疹後神経痛治療用の外用
貼付剤が開示されている。この外用貼付剤は、水溶性高
分子物質、水及び保水剤を必須成分とする、いわゆる水
系のパップ基剤にリドカインまたはその塩を含有させた
製剤である。この公報中においては、水分が薬物の透
過性を向上させる作用を持つとしているが、実際にはリ
ドカインは水に余り溶解せず、リドカインを大量に添加
すると水溶性基剤中で結晶が析出することがあるため、
その薬理効果には疑問があるものである。また、リド
カインに代えてその塩を利用することも考えられるが、
リドカイン塩自体は水に溶けやすいものの、皮膚からは
吸収され難い物質であり、即効性があるとは言い難いも
のである。従って、この公報に開示の製剤は、実際の薬
剤の吸収に関して満足できるとは言い難いものと評価さ
れる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】このように、現在帯状
疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛などの持続性疼痛を緩和
するのに適した実用性のある貼付剤が提供されていると
は言い難く、より薬効、安全性および貼付特性の優れた
貼付剤の開発が求められていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
持続性疼痛を軽減することができる、リドカインを有効
成分とする外用貼付剤の研究を行った。ところで、貼付
剤は水系基剤のパップ剤と油系（非水系）基剤のプラス
ター剤の２つのタイプにほぼ大別される。本発明者ら
の予備検討の結果、パップ剤は粘着力が比較的低いこと
および水を含むため、リドカインの放出性・経皮吸収性
あるいは薬物安定性に劣る等の面があることを知った。
また、適用後の水分の揮散による性状の変化（薬物放
出性や粘着力にも影響する）が起こる等といった点で、
油系の基剤に比べて多くの問題を含んでいることも知っ
た。よって、水分を含まない油系の製剤が好ましいと
判断された。しかしながら、単に油系基剤のプラスター
剤にリドカインを配合するだけでは、持続的な経皮吸収
性や十分な粘着性が得られず、持続性疼痛に対する実用
的なリドカイン含有貼付剤を得るためには、更に工夫が
必要であった。

【０００９】そこで本発明者は、油系のリドカイン含有
貼付剤において、リドカインの持続的な経皮吸収性と粘
着性を共に具備する製剤を得べく鋭意検討を重ねた結
果、粘着成分としてスチレン−イソプレン−スチレンブ
ロック共重合体を選択し、これに放出調節剤として作用
する特定の油成分を加えた基剤にリドカインまたはその
塩を溶解させることにより、その目的が達成されること
を見出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は、スチレン−イソプレ
ン−スチレンブロック共重合体および粘着付与成分を含
有した膏体基剤に、有効成分としてのリドカインと、放
出調節剤として流動パラフィン、高級脂肪酸および植物
油からなる群より選ばれた油成分を配合し、これを柔軟
な支持体上に担持させたことを特徴とする持続性疼痛緩
和用貼付剤を提供するものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の持続性疼痛緩和用貼付剤
（以下、「貼付剤」という）は、粘着主成分であるスチ
レン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、
「ＳＩＳ」ということがある）と粘着付与成分を含む膏
体基剤中に、リドカインと流動パラフィン、高級脂肪酸
および植物油からなる群より選ばれた油成分を配合して
膏体を調製し、これを常法により柔軟な支持体上に担持
させることにより製造される。

【００１２】本発明の有効成分であるリドカインの配合
量は、貼付剤の膏体中、１〜３０重量％（以下、単に
「％」という）が好ましく、特に５〜２０％が好まし
い。

【００１３】基剤成分であるＳＩＳは、貼付剤として必
要な粘着性を発揮させるために欠くことのできない成分
である。粘着主成分として、他の物質を用いても膏体は
得られるが、貼付剤の物性等を考慮すると、ＳＩＳが最
も好ましい。

【００１４】このＳＩＳ基剤の配合量は、膏体の重量の
５〜５０％が好ましく、１０〜４０％がより好ましい。
５％より少ないと凝集力が低下し、貼付時に糊残りする
等の問題が生ずることがあり、５０％を超えると硬くな
り過ぎて接着不良を生ずることがある。

【００１５】流動パラフィン、高級脂肪酸および植物油
から選ばれる油成分は、リドカインの膏体からの放出を
調節すると共に、膏体の粘着剤を軟化させるもので、こ
れを配合することにより、長時間にわたるリドカインの
放出と、貼付剤の柔軟な物性を与えるものである。従
って、この油成分抜きでは、帯状疱疹や、帯状疱疹後神
経痛などの疾患に対して有効な、長時間安定に粘着し、
その間リドカインを放出するという弾性ある柔軟な貼付
剤を得ることはできない。この油成分としては、流動パ
ラフィンが特に好ましい。

【００１６】油成分の配合量は、膏体の重量の５〜６０
％が好ましく、１０〜４０％がより好ましい。５％より
少ないと、リドカインの長時間にわたる放出能力と皮膚
への追従性が低下し、６０％を超えると柔らかくなりす
ぎ、凝集力がなくなり、貼付時に糊残りが生じることが
ある。

【００１７】粘着付与成分は、粘着剤と組み合わせるこ
とによりはじめて粘着性を生み出す樹脂である。この粘
着付与成分が含まれないと、粘着力が発生せず貼付剤と
しての機能を果たし得ない。粘着付与成分としては、例
えばロジン、ポリテルペン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹
脂、エステルガム等が好ましい。これらの中でも特に脂
環族飽和炭化水素樹脂が好ましい。

【００１８】この粘着付与成分の配合量は、１〜６０％
が好ましく、特に２０〜５０％が好ましい。粘着付与成
分の量が、１％より少ないと接着力がなくなり剥がれ易
くなり、６０％を超えると接着力が強すぎて剥離時に痛
みが生じ、角質層の剥離が起こり皮膚刺激の原因となる
ことがある。

【００１９】なお、本発明の外用貼付剤には、上記必須
成分の他に、必要に応じ一般の貼付剤に使用される酸化
チタン等の充填剤、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗
酸化剤、ハッカ油等の香料、ポリブテン、ポリイソブチ
レン等の軟化剤を添加することができる。

【００２０】本発明の貼付剤は、前記のように、上記必
須成分を混合溶解して膏体とし、これを柔軟な支持体上
に担持せしめることにより調製される。その一例を示せ
ば、まず、ＳＩＳ基剤、油成分、粘着付与成分および任
意成分を加熱下に溶融混合し、そこにリドカインを加え
て混合し、十分溶解させる。次いで、この膏体を柔軟な
支持体に展延し、放冷した後、必要に応じて剥離材を貼
り合わせ、適当な面積に裁断することにより調製でき
る。

【００２１】ここで用いられる支持体は、貼付剤を可動
部位へ貼付した時の皮膚の動きに対する追従性を付与す
るため、柔軟なフィルム状またはシート状の素材を用い
ることが好ましい。好適な素材としては、例えば、不
織布、塩化ビニルフィルム、ニット、織布、ポリウレタ
ンフィルム等を例示でき、この中でも特に不織布、ニッ
トが好ましい。支持体上に形成される膏体の厚みは、５
０〜５００μｍ、特に１００〜３００μｍ程度が好まし
い。

【００２２】斯くして得られる本発明の貼付剤の好まし
い態様として、例えばリドカインの含量が５〜２０％、
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含
量が２０〜４０％、流動パラフィン（油成分）の含量が
１０〜３０％および脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与
成分）の含量が２０〜４５％である膏体を、不織布（支
持体）に２００〜３００μｍの厚さで形成したものが挙
げられる。

【００２３】以上説明した本発明の外用貼付剤は、帯状
疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛といった疾患のみなら
ず、レーザー治療の際の痛みやシミ、ホヤケの治療時・
バイオプシーの際の痛み、熱傷の植皮時や水いぼの治療
時の痛み等の持続性疼痛に対しても優れた効果を有する
ものである。

【００２４】

【作用】局所麻酔剤リドカインの経皮的な使用には、静
脈穿刺時などの疼痛の緩和を目的とする場合と、帯状疱
疹や帯状疱疹後神経痛の痛みなどの緩和を目的とする場
合がある。しかし、両者の疼痛緩和のコンセプトには大
きな相違がある。即ち、前者の場合、製剤にはまず即効
性が求められ、静脈穿刺などの処置の時にのみ疼痛緩和
の効果が発揮出来ればよい。一方、後者の場合では、即
効性よりむしろ如何に長時間痛みを抑えることができる
かという、効果の持続性が求められる。そのためには、
効果だけでなく粘着力についても、前者はせいぜい１時
間程度で良いが、後者の場合、長時間（１２〜２４時
間）の持続性が求められ、患部へ長時間固着し続けなけ
ればならない。本発明の貼付剤は、疼痛緩和効果の持続
性に優れているだけでなく、適用部位への粘着性、追従
性にも優れるという特性を持つため、帯状疱疹あるいは
帯状疱疹後神経痛の疼痛緩和の目的には極めてふさわし
い製剤と言えるものである。

【００２５】

【実施例】以下、実施例、比較例および試験例を挙げ
て、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。なお、実施例又は比較例中
「部」は特に断らない限り「重量部」を意味する。

【００２６】実施例１リドカイン１０部スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体¹⁾２２部脂環族飽和炭化水素樹脂²⁾ ３８部流動パラフィン３０部抗酸化剤０．１部１）クレイトンＤ−１１０７（シェルジャパン社製）２）アルコンＰ−１００（荒川化学社製）

【００２７】スチレン−イソプレン−スチレンブロック
共重合体以下の各成分を加熱下において溶融し、リドカ
インを加え混合した。次いで、この混合物を不織布上に
展延し、放冷した。これにポリエチレンテレフタレート
フィルムを貼り合わせ適当な大きさに裁断してリドカイ
ンを２．１４ｍｇ／ｃｍ² 含有する貼付剤を得た。

【００２８】実施例２リドカイン１０部スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体¹⁾２５部脂環族飽和炭化水素樹脂²⁾ ５０部流動パラフィン１５部抗酸化剤０．１部１）クレイトンＤ−１１１２（シェルジャパン社製）２）アルコンＰ−９０（荒川化学社製）

【００２９】実施例１と同様にしてリドカインを２．１
４ｍｇ／ｃｍ² 含有する貼付剤を得た。

【００３０】実施例３リドカイン５部スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体¹⁾ ３１部脂環族飽和炭化水素樹脂²⁾ ４０部流動パラフィン１４部ミリスチン酸イソプロピル１０部抗酸化剤０．１部１）クインタック３４５０（日本ゼオン社製）２）アルコンＰ−９０（荒川化学社製）

【００３１】実施例１と同様にしてリドカインを１．０
７ｍｇ／ｃｍ²含有する貼付剤を得た。

【００３２】実施例４リドカイン１０部スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体¹⁾２５部脂環族飽和炭化水素樹脂²⁾ ４０部ポリイソブチレン１０部流動パラフィン１５部抗酸化剤０．１部１）クレイトンＤ−１１１７（シェルジャパン社製）２）アルコンＰ−９０（荒川化学社製）

【００３３】実施例１と同様にしてリドカインを２．１
４ｍｇ／ｃｍ² 含有する貼付剤を得た。

【００３４】比較例１油成分（流動パラフィン）を配合しない以外は、実施例
１と同様にして、リドカインを２．１４ｍｇ／ｃｍ² 含
有する貼付剤を得た。

【００３５】比較例２粘着付与成分（脂環族飽和炭化水素樹脂）を配合しない
以外は、実施例１と同様にして、リドカインを２．１４
ｍｇ／ｃｍ²含有する貼付剤を得た。

【００３６】比較例３パップ剤：リドカイン１０部Ｄ−ソルビトール１０部グリセリン２０部プロピレングリコール１０部ポリアクリル酸ナトリウム４部カルボキシメチルセルロースナトリウム５部ポリアクリル酸３部パラオキシ安息香酸メチル０．１部パラオキシ安息香酸プロピル０．０５部水酸化アルミニウム０．３部精製水残量全量１００部

【００３７】精製水にＤ−ソルビトールおよびポリアク
リル酸を加え混合した。そこに、プロピレングリコール
およびリドカインを混合溶解した液を更に加えて混合し
た。この混合物に、グリセリンにポリアクリル酸ナトリ
ウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、水酸化
アルミニウム、パラオキシ安息香酸メチルおよびパラオ
キシ安息香酸プロピルを分散させた液を加え、均一にな
るまで十分に混合した。得られた膏体を不織布上に展延
し、ポリエチレンテレフタレートフィルムを貼り合わ
せ、適当な大きさに裁断して、リドカインを１０ｍｇ／
ｃｍ² 含有する貼付剤を得た。

【００３８】比較例４実施例１で得た膏体を、不織布に代えてポリエチレンフ
ィルムに展延する以外は実施例１と同様にして貼付剤を
得た。

【００３９】比較例５不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸−２−エ
チルヘキシル９５部と、アクリル酸５部を仕込み、重合
開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル０.３部を添
加し、酢酸エチル中で温度６０℃に維持しつつ重合して
アクリル系感圧性接着剤溶液Ａ（固形分４１.２％）を
得た。この溶液の固形分９０部に対して、リドカイン１
０部を加え、酢酸エチルを加えて全固形分３５％の溶液
を得た。得られた溶液をポリエステル製剥離紙に塗布
し、これを温度１００℃で５分間乾燥させ、リドカイン
１０％含有感圧接着剤層を得た。得られたリドカイン含
有感圧接着剤層をポリエステル製支持体に貼り合わせ、
リドカインを２.１４ｍｇ／ｃｍ²含有する貼付剤を得
た。

【００４０】試験例１貼付試験：健康な皮膚の成人の、皮膚の動きの比較的大
きい部分である側胸部（帯状疱疹の好発部位）に、実施
例１〜３、比較例１〜４で得られた貼付剤（１０ｃｍ×
７ｃｍの大きさに裁断したもの）を貼付した。貼付後２
時間および６時間後の貼付状態を調べた。

【００４１】（結果）結果を表１に示す（ｎ＝２０）。
表１から明らかなように、実施例１〜３の貼付剤は、６
時間後までよく皮膚に粘着していた。しかし、比較例１
の貼付剤は、膏体の柔軟性がないため、固着性が弱かっ
た。比較例２の貼付剤は全く粘着性がなかった。比較例
３の貼付剤は、実施例のものに比べ粘着力が弱かった。
比較例４の貼付剤は、支持体の伸縮性がなく、皮膚の動
きに追従しないため、めくれ、脱落が発生した。

【００４２】

【表１】

【００４３】試験例２薬物透過性試験：フランツ型拡散セルを用いて、ヘアレ
スマウスの腹部摘出皮膚を透過するリドカインの量をＨ
ＰＬＣにより定量した。実施例１、２および比較例３、
５で得られた貼付剤をそれぞれ直径１.７ｃｍの円形に
打ち抜き、拡散セルの皮膚上に貼付した。レセプター側
にはｐＨ６.８リン酸緩衝液を用い、経時的にレセプタ
ー液を採取して薬物透過量を測定した。

【００４４】（結果）結果を図１に示す（ｎ＝３）。図
から明らかなように、実施例１、２の貼付剤では薬物が
経時的にヘアレスマウスの皮膚を透過し、その透過性は
比較例に比べ優れていた。比較例３の貼付剤は全体的
に透過性が低かった。また、比較例５の貼付剤は、試験
開始から６時間後までは実施例と差がなかったが、それ
以降透過量は増加しなかった。

【００４５】試験例３薬理試験：健康な皮膚の成人の前腕部内側に対して、製
剤貼付予定領域をマンドリン線で刺激して痛みを感じる
点をあらかじめ６点選択し、印を付けた。次にその領域
に実施例１、２および比較例３、５で得た貼付剤を貼付
した。貼付後経時的に印を付けた部分をマンドリン線で
刺激し、６点のうち痛みを感じた点の数を痛みのスコア
とした。

【００４６】（結果）結果を図２に示す（ｎ＝３）。図
から明らかなように、実施例１、２の貼付剤について
は、貼付後速やかに効果が発現し、長時間持続した。比
較例３の貼付剤は、効果が弱かった。また、比較例５の
貼付剤は、貼付直後は実施例と同様に速やかに効果を発
揮したが、効果の持続性は十分でなかった。

【００４７】試験例４臨床試験：帯状疱疹患者および帯状疱疹後神経痛患者各
３名につき、実施例１、比較例３および５で得た貼付剤
を、起床時および入浴後（又は就寝前）の１日２回適用
し、その痛みの軽減効果を調べた。痛みは、視覚的アナ
ログ目盛法（ＶＡＳ；ＶｉｓｕａｌＡｎａｌｏｇｕｅ
ＳｃａｌｅＭｅｔｈｏｄ）によりその程度を測定し
た。

【００４８】（結果）結果を図３に示す。図から明らか
なように、実施例１の貼付剤は、これらの疾患に伴う痛
みの軽減に有効であり、比較例のものよりも効果が優れ
ることが確認された。比較例３の貼付剤は、薬物の吸収
性が不十分であることと、粘着性に劣るため密着性が完
全でないことから、結果的に効果が弱かったものと考え
られた。また、比較例５の貼付剤は、持続性に劣るとい
った特性から、効果が弱かったものと考えられた。

【００４９】

【発明の効果】本発明の貼付剤は、薬物を定量的に効
率よく放出させることができ、使用方法が簡便である
とともに、長時間にわたる貼付が可能であり患者のコ
ンプライアンスの改善につながる等の優れた特性を有す
る。しかも、疼痛緩和効果の持続性に優れ、かつ適用部
位への粘着性、追従性に優れるため、帯状疱疹あるいは
帯状疱疹後神経痛等の疼痛緩和の目的には極めてふさわ
しい製剤である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１、２及び比較例３、５の貼付剤の試験
結果を示すもので、貼付時間とそれに対する薬物透過量
の推移を示す図面である。

【図２】実施例１、２及び比較例３、５の貼付剤の試験
結果を示すもので、貼付時間および除去後時間に対する
痛みを感じた点の数（スコア）の変化を示す図面であ
る。

【図３】実施例１及び比較例３、５の貼付剤の試験結果
を示すもので、貼付時間に対する痛みのＶＡＳの変化を
示す図面である。以上

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
ク共重合体および粘着付与成分を含有する膏体基剤に、
有効成分としてのリドカインと、放出調節剤としての、
流動パラフィン、高級脂肪酸および植物油からなる群よ
り選ばれた油成分を配合し、これを柔軟な支持体上に担
持させたことを特徴とする持続性疼痛緩和用貼付剤。
【請求項２】リドカインの含量が１〜３０重量％、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含量
が５〜５０重量％、油成分の含量が５〜６０重量％およ
び粘着付与成分の含量が１〜６０重量％である請求項第
１項記載の持続性疼痛緩和用貼付剤。
【請求項３】粘着付与成分が、ロジン、ポリテルペン
樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂およびエステルガムから
なる群より選ばれたものである請求項第１項または第２
項記載の持続性疼痛緩和用貼付剤。
【請求項４】帯状疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛の痛
みを軽減するための、効果の持続性に優れ、かつ、除去
後には速やかに薬効が消失することで安全性に優れるも
のである請求項第１項ないし第３項のいずれかの項記載
の持続性疼痛緩和用貼付剤。
【請求項５】膏体が、リドカイン１〜３０重量％、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体５〜５
０重量％、流動パラフィン５〜６０重量％および脂環族
飽和炭化水素樹脂１〜６０重量％を含み、帯状疱疹ある
いは帯状疱疹後神経痛の痛みの軽減に用いられるもので
ある持続性疼痛緩和用貼付剤。