JP2004224701A - 外用貼付剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】製造時及び／又は製剤保存時の膏体層中のツロブテロールの含量低下を抑え、治療上十分な量のツロブテロールの経皮吸収性を有し、さらに急激な薬物血中濃度上昇がなく、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性を得ることを可能とする外用貼付剤を提供すること。
【解決手段】支持体に膏体層を設けてなる外用貼付剤において、該膏体層中に薬効成分としてツロブテロール、その塩又はそれらの混合物と、基剤成分としてゴム系粘着剤、粘着付与剤及び油成分を含有し、かつ該薬効成分を該膏体層中に溶解状態で含有せしめてなる外用貼付剤。
【選択図】 なし
【解決手段】支持体に膏体層を設けてなる外用貼付剤において、該膏体層中に薬効成分としてツロブテロール、その塩又はそれらの混合物と、基剤成分としてゴム系粘着剤、粘着付与剤及び油成分を含有し、かつ該薬効成分を該膏体層中に溶解状態で含有せしめてなる外用貼付剤。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は薬効成分を含有する外用貼付剤に関する。さらに詳しくは、ゴム系粘着剤、粘着付与剤及び油成分を含む膏体層中に薬効成分であるツロブテロールもしくはその塩又はそれらの混合物（以下、単にツロブテロールと呼ぶことがある）を溶解状態で含有し、結晶析出による粘着力の変化がなく、かつ、低濃度で十分な経皮吸収性を示し、ツロブテロールを長時間に亘って安定的に吸収させることができる外用貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
外用貼付剤は、経口剤を服用した場合に問題となる薬効成分の副作用の発現や生物学的利用率の低下等がなく、かつ薬効成分を持続的に投与できる点で、非常に優れた投与形態の一つである。例えば、種々の消炎鎮痛薬を含有した外用貼付剤が、打撲、捻挫、筋肉疲労から起こる痛み、肩こりに伴う痛み、腰痛及び関節痛などの治療剤として開発され、市販されている。
【０００３】
一方、近年ではツロブテロールを持続的に吸収させ、かつ、経口投与における急激な血中濃度の上昇を抑制するための製剤が開発されている。ツロブテロールは交感神経のβ２受容体刺激薬であり、これまで経口剤、吸入剤等が使用されていた。しかしながら、経口剤、吸入剤等では作用の持続性が不十分であり、夜間や明け方に頻発する喘息発作に対して良好な効果を得ることができないものであった。また、β２受容体刺激薬には心悸亢進、顔面紅潮、不整脈等の循環器系の副作用、振戦、頭痛、不眠、めまい等の精神神経系の副作用、悪心・嘔吐、食欲不振、下痢等の消火器系の副作用、その他血清カリウム値の低下などの副作用が知られているため、これら副作用を回避することも重要な課題であった。
【０００４】
これまでに検討されている、ツロブテロールを含有する経皮吸収型・気管支拡張剤としては、例えば、特許文献１〜６等に示されるような経皮吸収型製剤が開示されている。
【０００５】
特許文献１及び３はポリイソブチレンを主体とする感圧接着剤を有する経皮投与用医薬製剤である。この製剤はツロブテロールの持続放出性及び安定性に優れるが、ツロブテロールを完全に溶解させることは困難であり、ツロブテロールの一部又は全部が固形状態で分散して存在するため、ツロブテロールの経皮吸収性及び持続性や、製剤の粘着力が経時的に変化する問題があった。
【０００６】
特許文献２は少なくとも一種のスチレン−１，３−ジエン−スチレンブロックコポリマーを有するマトリックス層からなる経皮投与用医薬製剤及びその製造方法である。この製剤の特徴は溶剤を使用しないホットメルト塗付方法（ホットメルト法）で経皮吸収製剤を製造することにより、溶剤の蒸発及びそれに伴う活性物質の蒸発による環境汚染、健康へのダメージを抑制し、蒸発に伴うロスを抑えてコストを削減できることである。しかしながら、ホットメルト法であってもマトリックス層成分を加熱溶融する際にツロブテロールが揮散し、製剤中のツロブテロール含量が低下する問題があった。
【０００７】
特許文献４及び５は粘着剤に対して飽和溶解度以上のツロブテロールを膏体層中に含有し、ツロブテロールの一部が膏体層中に結晶状態で分散して存在する製剤である。この製剤は膏体層中に溶解しているツロブテロールが経皮吸収されて減少すると、結晶状態のツロブテロールが膏体層中に溶解し、経皮吸収により減少した分の溶解状態のツロブテロールを補うため、長時間に亘りツロブテロールの高い経皮吸収性を保持することができる。しかしながら、この製剤は製剤保存中に薬剤の結晶化が徐々に進行し、製剤の粘着力及び薬剤放出性が経時的に低下する問題があった。
【０００８】
特許文献６は膏体層中に溶解状態にてツロブテロールを５重量％以上含有することを特徴とする経皮吸収型製剤である。この製剤は、ツロブテロールを高濃度で完全に溶解した状態で膏体層中に保持することにより薬剤放出性や皮膚粘着性の経時変化が少なく、経皮吸収性、特に投与初期における経皮吸収性に優れ、さらに有効血中濃度を長時間維持することによる薬効の持続性にも優れることが特徴である。しかしながら、この製剤は投与初期、特に製剤貼付開始から１〜２時間後頃に高い薬物放出性及び経皮吸収性を示すため、急激な血中濃度上昇を原因とする副作用等の発現が懸念される。一方、製剤貼付開始から２時間後以降では薬物放出性は徐々に低下するため、薬物の経皮吸収性および血中濃度が低下し、明け方に頻発する喘息発作に対して十分な効果が得られない等の問題が懸念される。
【０００９】
【特許文献１】
特開平４−９９７２０号公報
【特許文献２】
特開平５−１９４２０２号公報
【特許文献３】
特開平５−２３８９５３号公報
【特許文献４】
特開平７−２８５８５４号公報
【特許文献５】
ＷＯ９７／１４４１１号公報
【特許文献６】
特開平１１−２２８３９５号公報
【００１０】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記問題点を解決するものであり、製剤の安定性、粘着力、経皮吸収性、効果の持続性に優れた外用貼付剤を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、特定の組成からなる膏体層中にツロブテロールを低濃度で含有することにより、製造時のツロブテロールの含量低下を抑制し、かつ、優れた粘着力、経皮吸収性及び効果の持続性を有する外用貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち本発明は、支持体に膏体層を設けてなる外用貼付剤において、該膏体層中に薬効成分としてツロブテロールと、基剤成分としてゴム系粘着剤、粘着付与剤及び油成分を含有し、かつ該薬効成分が該膏体層中に溶解状態で含有してなることを特徴とする外用貼付剤を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の外用貼付剤において使用される薬効成分はツロブテロールである。なお、該ツロブテロールとしてはツロブテロール、その薬学的に許容される塩又はそれらの混合物を使用することができる。
【００１４】
本発明の外用貼付剤において使用される粘着剤成分としては、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられるが、本発明においてはツロブテロールの溶解性や安定性、さらに製造時のコスト、品質設計の容易さや、再現性などを考慮して、ゴム系粘着剤を使用することが好ましい。
【００１５】
上記ゴム系粘着剤のゴム成分としては、天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴムから選ばれた１種を単独で、あるいは２種以上を併用することが好ましい。
【００１６】
本発明の外用貼付剤において使用される粘着付与剤としては、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂あるいはその水添樹脂、クマロン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂から選ばれた１種を単独で、あるいは２種以上を併用することが好ましい。
【００１７】
本発明の外用貼付剤において使用される油成分としては、パラフィン系オイル、ナフテン系オイル、芳香族系オイル、ポリブテン、液状ゴムから選ばれた１種を単独で、あるいは２種以上を併用することが好ましい。
【００１８】
本発明の外用貼付剤は、上記ゴム系粘着剤、粘着付与剤及び油成分と、薬効成分であるツロブテロールを組み合わせて膏体層中に配合することにより、ツロブテロールを完全に溶解した状態で保持することが可能となり、結晶析出による粘着力の変化がなく、かつ、治療上十分な量のツロブテロールの経皮吸収性を有し、さらに急激な薬物血中濃度上昇がなく、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性を有する外用貼付剤を得ることが可能となった。
【００１９】
本発明の外用貼付剤におけるツロブテロールは、膏体層中に溶解状態にて含有されていることが必要である。膏体層中にツロブテロールが過飽和状態で存在すると、経時的にツロブテロールの結晶が析出するようになり、製剤の粘着力、経皮吸収性及び薬剤放出性が変化するため、好ましくない。
【００２０】
本発明の外用貼付剤は、ツロブテロールの放出速度をコントロールするために、膏体層中に吸収促進剤を配合することができる。該吸収促進剤としては、例えば、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オレイルアルコール等の（多価）アルコール類、ジメチルアセトアミド等のアミド類、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸類、メントール、リモネン等のテルペン類、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸プロピル等の高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類などを挙げることができ、これらは必要に応じて１種を単独で、あるいは２種以上を併用して使用することができる。
【００２１】
本発明の外用貼付剤の膏体層中には、上記各成分に加え、公知の任意成分を加えることができる。この任意成分としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、例えばひまし油、ラノリン等の軟化剤などを挙げることができ、これらは必要に応じて適宜配合される。
【００２２】
上記の外用貼付剤における支持体は、好ましくはツロブテロールの放出性に影響しないものであり、伸縮性及び非伸縮性のいずれのものも用いることができる。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルム又はシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、及び不織布等より選択され、使用される。
【００２３】
また、外用貼付剤における、膏体層を被覆するための剥離フィルムないし剥離紙は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したものより選択され、使用される。
【００２４】
本発明の外用貼付剤の製造方法は公知の製造方法、例えば、ツロブテロール及びその他の膏体層成分を酢酸エチル、ヘキサン、トルエン等の有機溶媒に完全に溶解させ、この溶解物を剥離シートもしくは剥離紙又は支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を蒸発させ膏体層を形成した後、支持体又は剥離シートもしくは剥離紙を貼り合わせることによって外用貼付剤を得る方法（以下、溶剤法とする）や、ツロブテロール及びその他の膏体層成分を加熱溶融させ、この溶融物を剥離シートもしくは剥離紙又は支持体上に展延し、膏体層を形成した後、支持体又は剥離シートもしくは剥離紙を貼り合わせることによって外用貼付剤を得る方法（以下、ホットメルト法とする）などが挙げられるが、溶剤法により製造する方法が好ましい。ホットメルト法ではツロブテロール及び膏体層成分を加熱溶融する際にツロブテロールが揮散し、製剤中のツロブテロール含量が低下する問題があるため、好ましくない。
【００２５】
本発明の外用貼付剤における膏体層中のツロブテロールの含有量は好ましくは０．１〜５質量％、さらに好ましくは０．５〜４質量％である。ツロブテロールの含有量が０．１質量％未満では十分なツロブテロールの経皮吸収性が得られない。また、５質量％を超える含有量では、投与初期に急激な薬物放出性及び血中濃度の上昇による副作用の発現等の問題、製剤保存中においてツロブテロールの結晶が析出することにより製剤の粘着力やツロブテロールの経皮吸収性が経時的に変化する等の問題があり、好ましくない。
【００２６】
かくして得られた本発明の外用貼付剤はツロブテロールを完全に溶解した状態で膏体中に保持することができ、経時的な結晶析出に伴う粘着力やツロブテロール経皮吸収性の低下がなく、かつ、治療上十分な量のツロブテロールの経皮吸収性を有し、さらに有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性を有する。さらに、製造時のツロブテロールの揮散による含量低下等がなく、比較的低濃度で従来品と同等以上の経皮吸収性や持続性を期待できるものである。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等になんら制約されるものではない。
【００２８】
実 施 例 １
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品１）を得た。
【００２９】
（ 処 方 ）
【００３０】
（ 製 法 ）
天然ゴム、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００３１】
実 施 例 ２
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品２）を得た。
【００３２】
（ 処 方 ）
【００３３】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロール、ミリスチン酸イソプロピルを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００３４】
実 施 例 ３
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品３）を得た。
【００３５】
（ 処 方 ）
【００３６】
（ 製 法 ）
スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロール、ミリスチン酸イソプロピルを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００３７】
実 施 例 ４
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品４）を得た。
【００３８】
（ 処 方 ）
【００３９】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００４０】
実 施 例 ５
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品５）を得た。
【００４１】
（ 処 方 ）
【００４２】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００４３】
実 施 例 ６
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品６）を得た。
【００４４】
（ 処 方 ）
【００４５】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００４６】
実 施 例 ７
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品７）を得た。
【００４７】
（ 処 方 ）
【００４８】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００４９】
比 較 例 １
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（比較品１）を得た。
【００５０】
（ 処 方 ）
【００５１】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエン、ツロブテロールを加熱混合し、均一な融解物を得た。次にこの融解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００５２】
比 較 例 ２
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（比較品２）を得た。
【００５３】
（ 処 方 ）
【００５４】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００５５】
比 較 例 ３
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（比較品３）を得た。
【００５６】
（ 処 方 ）
【００５７】
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００５８】
試 験 例 １
放出試験：
膜透過セルを用い、上記処方及び製法で得られた本発明品４、５及び比較品１の外用貼付剤からのツロブテロール放出性を検討した。膜透過セルに貼付剤を貼付した後、これをインビトロ膜透過試験器に装着し、レセプター液にｐＨ７．４リン酸塩緩衝液を使用し、レセプター液中へ移行したツロブテロールの量を測定し、放出率を算出した。なお、ツロブテロールの定量はＨＰＬＣ法により行った。結果を図１に示す。
【００５９】
図１から明らかなように、本発明品４及び５は試験開始時より徐々に薬物が放出されて経時的に放出率が増大したのに対し、比較品１は試験開始３０分後に高い薬物放出率を示したものの、１時間後以降の薬物放出率はほとんど増加せず、ツロブテロール放出の持続性は認められなかった。
【００６０】
試 験 例 ２
粘着力試験：
上記処方及び製法で得られた本発明品５及び比較品３の外用貼付剤を室温で６ヶ月保存したときのプローブタック値を測定し、試験開始時のプローブタック値と比較することにより粘着力の経時変化を検討した。プローブタック値は、プローブタック試験機を用いて、直径５ｍｍのステンレス製鏡面のプローブを、荷重１００ｇｆ、接触時間１秒、プローブの引き剥がし速度６００ｍｍ／ｍｉｎの条件の下で測定した。結果を表１に示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】
表１から明らかなように、本発明品５の試験開始時と保存６ヶ月後のプローブタック値は同程度であり、製剤保存中の粘着力の変化は認められなかったのに対し、比較品３の保存６ヶ月後のプローブタック値は試験開始時のほぼ半分の値であり、製剤保存中に粘着力が経時的に低下していることが確認された。
【００６３】
試 験 例 ３
貼付剤中ツロブテロール含有量測定：
上記処方及び製法で得られた本発明品２及び比較品１の外用貼付剤の膏体層中のツロブテロール含有量をＨＰＬＣ法により測定し、添加量に対する貼付剤中ツロブテロール含有量を算出した。結果を表２に示す。
【００６４】
【表２】
【００６５】
表２から明らかなように、溶剤法で調製した本発明品２の膏体層中のツロブテロール含有量は添加量に対して１００％であり、ツロブテロール含有量の低下は認められなかったのに対して、ホットメルト法で調製した比較品１のツロブテロール含有量は添加量に対して８９％であり、貼付剤製造においてツロブテロール含有量が１１％低下したことが確認された。
【００６６】
【発明の効果】
本発明の外用貼付剤は、ゴム系粘着剤、粘着付与剤及び油成分と、薬効成分であるツロブテロールを組み合わせて膏体層中に配合することにより、ツロブテロールを完全に溶解した状態で保持することが可能となり、結晶析出による粘着力の変化がなく、かつ、治療上十分な量のツロブテロールの経皮吸収性を有し、さらに急激な薬物血中濃度上昇がなく、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性を得ることができるものである。
【００６７】
また、本発明の外用貼付剤は、溶剤法により製造することにより、製造時及び／又は製剤保存時のツロブテロール含量の低下を抑制することができ、優れた安定性、薬理効果の持続性を得ることができるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１の放出試験における、本発明品４、５及び比較品１の外用貼付剤のツロブテロール放出率を示したグラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明は薬効成分を含有する外用貼付剤に関する。さらに詳しくは、ゴム系粘着剤、粘着付与剤及び油成分を含む膏体層中に薬効成分であるツロブテロールもしくはその塩又はそれらの混合物（以下、単にツロブテロールと呼ぶことがある）を溶解状態で含有し、結晶析出による粘着力の変化がなく、かつ、低濃度で十分な経皮吸収性を示し、ツロブテロールを長時間に亘って安定的に吸収させることができる外用貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
外用貼付剤は、経口剤を服用した場合に問題となる薬効成分の副作用の発現や生物学的利用率の低下等がなく、かつ薬効成分を持続的に投与できる点で、非常に優れた投与形態の一つである。例えば、種々の消炎鎮痛薬を含有した外用貼付剤が、打撲、捻挫、筋肉疲労から起こる痛み、肩こりに伴う痛み、腰痛及び関節痛などの治療剤として開発され、市販されている。
【０００３】
一方、近年ではツロブテロールを持続的に吸収させ、かつ、経口投与における急激な血中濃度の上昇を抑制するための製剤が開発されている。ツロブテロールは交感神経のβ２受容体刺激薬であり、これまで経口剤、吸入剤等が使用されていた。しかしながら、経口剤、吸入剤等では作用の持続性が不十分であり、夜間や明け方に頻発する喘息発作に対して良好な効果を得ることができないものであった。また、β２受容体刺激薬には心悸亢進、顔面紅潮、不整脈等の循環器系の副作用、振戦、頭痛、不眠、めまい等の精神神経系の副作用、悪心・嘔吐、食欲不振、下痢等の消火器系の副作用、その他血清カリウム値の低下などの副作用が知られているため、これら副作用を回避することも重要な課題であった。
【０００４】
これまでに検討されている、ツロブテロールを含有する経皮吸収型・気管支拡張剤としては、例えば、特許文献１〜６等に示されるような経皮吸収型製剤が開示されている。
【０００５】
特許文献１及び３はポリイソブチレンを主体とする感圧接着剤を有する経皮投与用医薬製剤である。この製剤はツロブテロールの持続放出性及び安定性に優れるが、ツロブテロールを完全に溶解させることは困難であり、ツロブテロールの一部又は全部が固形状態で分散して存在するため、ツロブテロールの経皮吸収性及び持続性や、製剤の粘着力が経時的に変化する問題があった。
【０００６】
特許文献２は少なくとも一種のスチレン−１，３−ジエン−スチレンブロックコポリマーを有するマトリックス層からなる経皮投与用医薬製剤及びその製造方法である。この製剤の特徴は溶剤を使用しないホットメルト塗付方法（ホットメルト法）で経皮吸収製剤を製造することにより、溶剤の蒸発及びそれに伴う活性物質の蒸発による環境汚染、健康へのダメージを抑制し、蒸発に伴うロスを抑えてコストを削減できることである。しかしながら、ホットメルト法であってもマトリックス層成分を加熱溶融する際にツロブテロールが揮散し、製剤中のツロブテロール含量が低下する問題があった。
【０００７】
特許文献４及び５は粘着剤に対して飽和溶解度以上のツロブテロールを膏体層中に含有し、ツロブテロールの一部が膏体層中に結晶状態で分散して存在する製剤である。この製剤は膏体層中に溶解しているツロブテロールが経皮吸収されて減少すると、結晶状態のツロブテロールが膏体層中に溶解し、経皮吸収により減少した分の溶解状態のツロブテロールを補うため、長時間に亘りツロブテロールの高い経皮吸収性を保持することができる。しかしながら、この製剤は製剤保存中に薬剤の結晶化が徐々に進行し、製剤の粘着力及び薬剤放出性が経時的に低下する問題があった。
【０００８】
特許文献６は膏体層中に溶解状態にてツロブテロールを５重量％以上含有することを特徴とする経皮吸収型製剤である。この製剤は、ツロブテロールを高濃度で完全に溶解した状態で膏体層中に保持することにより薬剤放出性や皮膚粘着性の経時変化が少なく、経皮吸収性、特に投与初期における経皮吸収性に優れ、さらに有効血中濃度を長時間維持することによる薬効の持続性にも優れることが特徴である。しかしながら、この製剤は投与初期、特に製剤貼付開始から１〜２時間後頃に高い薬物放出性及び経皮吸収性を示すため、急激な血中濃度上昇を原因とする副作用等の発現が懸念される。一方、製剤貼付開始から２時間後以降では薬物放出性は徐々に低下するため、薬物の経皮吸収性および血中濃度が低下し、明け方に頻発する喘息発作に対して十分な効果が得られない等の問題が懸念される。
【０００９】
【特許文献１】
特開平４−９９７２０号公報
【特許文献２】
特開平５−１９４２０２号公報
【特許文献３】
特開平５−２３８９５３号公報
【特許文献４】
特開平７−２８５８５４号公報
【特許文献５】
ＷＯ９７／１４４１１号公報
【特許文献６】
特開平１１−２２８３９５号公報
【００１０】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記問題点を解決するものであり、製剤の安定性、粘着力、経皮吸収性、効果の持続性に優れた外用貼付剤を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、特定の組成からなる膏体層中にツロブテロールを低濃度で含有することにより、製造時のツロブテロールの含量低下を抑制し、かつ、優れた粘着力、経皮吸収性及び効果の持続性を有する外用貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち本発明は、支持体に膏体層を設けてなる外用貼付剤において、該膏体層中に薬効成分としてツロブテロールと、基剤成分としてゴム系粘着剤、粘着付与剤及び油成分を含有し、かつ該薬効成分が該膏体層中に溶解状態で含有してなることを特徴とする外用貼付剤を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の外用貼付剤において使用される薬効成分はツロブテロールである。なお、該ツロブテロールとしてはツロブテロール、その薬学的に許容される塩又はそれらの混合物を使用することができる。
【００１４】
本発明の外用貼付剤において使用される粘着剤成分としては、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられるが、本発明においてはツロブテロールの溶解性や安定性、さらに製造時のコスト、品質設計の容易さや、再現性などを考慮して、ゴム系粘着剤を使用することが好ましい。
【００１５】
上記ゴム系粘着剤のゴム成分としては、天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴムから選ばれた１種を単独で、あるいは２種以上を併用することが好ましい。
【００１６】
本発明の外用貼付剤において使用される粘着付与剤としては、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂あるいはその水添樹脂、クマロン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂から選ばれた１種を単独で、あるいは２種以上を併用することが好ましい。
【００１７】
本発明の外用貼付剤において使用される油成分としては、パラフィン系オイル、ナフテン系オイル、芳香族系オイル、ポリブテン、液状ゴムから選ばれた１種を単独で、あるいは２種以上を併用することが好ましい。
【００１８】
本発明の外用貼付剤は、上記ゴム系粘着剤、粘着付与剤及び油成分と、薬効成分であるツロブテロールを組み合わせて膏体層中に配合することにより、ツロブテロールを完全に溶解した状態で保持することが可能となり、結晶析出による粘着力の変化がなく、かつ、治療上十分な量のツロブテロールの経皮吸収性を有し、さらに急激な薬物血中濃度上昇がなく、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性を有する外用貼付剤を得ることが可能となった。
【００１９】
本発明の外用貼付剤におけるツロブテロールは、膏体層中に溶解状態にて含有されていることが必要である。膏体層中にツロブテロールが過飽和状態で存在すると、経時的にツロブテロールの結晶が析出するようになり、製剤の粘着力、経皮吸収性及び薬剤放出性が変化するため、好ましくない。
【００２０】
本発明の外用貼付剤は、ツロブテロールの放出速度をコントロールするために、膏体層中に吸収促進剤を配合することができる。該吸収促進剤としては、例えば、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オレイルアルコール等の（多価）アルコール類、ジメチルアセトアミド等のアミド類、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸類、メントール、リモネン等のテルペン類、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸プロピル等の高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類などを挙げることができ、これらは必要に応じて１種を単独で、あるいは２種以上を併用して使用することができる。
【００２１】
本発明の外用貼付剤の膏体層中には、上記各成分に加え、公知の任意成分を加えることができる。この任意成分としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、例えばひまし油、ラノリン等の軟化剤などを挙げることができ、これらは必要に応じて適宜配合される。
【００２２】
上記の外用貼付剤における支持体は、好ましくはツロブテロールの放出性に影響しないものであり、伸縮性及び非伸縮性のいずれのものも用いることができる。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルム又はシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、及び不織布等より選択され、使用される。
【００２３】
また、外用貼付剤における、膏体層を被覆するための剥離フィルムないし剥離紙は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したものより選択され、使用される。
【００２４】
本発明の外用貼付剤の製造方法は公知の製造方法、例えば、ツロブテロール及びその他の膏体層成分を酢酸エチル、ヘキサン、トルエン等の有機溶媒に完全に溶解させ、この溶解物を剥離シートもしくは剥離紙又は支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を蒸発させ膏体層を形成した後、支持体又は剥離シートもしくは剥離紙を貼り合わせることによって外用貼付剤を得る方法（以下、溶剤法とする）や、ツロブテロール及びその他の膏体層成分を加熱溶融させ、この溶融物を剥離シートもしくは剥離紙又は支持体上に展延し、膏体層を形成した後、支持体又は剥離シートもしくは剥離紙を貼り合わせることによって外用貼付剤を得る方法（以下、ホットメルト法とする）などが挙げられるが、溶剤法により製造する方法が好ましい。ホットメルト法ではツロブテロール及び膏体層成分を加熱溶融する際にツロブテロールが揮散し、製剤中のツロブテロール含量が低下する問題があるため、好ましくない。
【００２５】
本発明の外用貼付剤における膏体層中のツロブテロールの含有量は好ましくは０．１〜５質量％、さらに好ましくは０．５〜４質量％である。ツロブテロールの含有量が０．１質量％未満では十分なツロブテロールの経皮吸収性が得られない。また、５質量％を超える含有量では、投与初期に急激な薬物放出性及び血中濃度の上昇による副作用の発現等の問題、製剤保存中においてツロブテロールの結晶が析出することにより製剤の粘着力やツロブテロールの経皮吸収性が経時的に変化する等の問題があり、好ましくない。
【００２６】
かくして得られた本発明の外用貼付剤はツロブテロールを完全に溶解した状態で膏体中に保持することができ、経時的な結晶析出に伴う粘着力やツロブテロール経皮吸収性の低下がなく、かつ、治療上十分な量のツロブテロールの経皮吸収性を有し、さらに有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性を有する。さらに、製造時のツロブテロールの揮散による含量低下等がなく、比較的低濃度で従来品と同等以上の経皮吸収性や持続性を期待できるものである。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等になんら制約されるものではない。
【００２８】
実 施 例 １
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品１）を得た。
【００２９】
（ 処 方 ）
（ 製 法 ）
天然ゴム、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００３１】
実 施 例 ２
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品２）を得た。
【００３２】
（ 処 方 ）
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロール、ミリスチン酸イソプロピルを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００３４】
実 施 例 ３
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品３）を得た。
【００３５】
（ 処 方 ）
（ 製 法 ）
スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロール、ミリスチン酸イソプロピルを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００３７】
実 施 例 ４
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品４）を得た。
【００３８】
（ 処 方 ）
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００４０】
実 施 例 ５
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品５）を得た。
【００４１】
（ 処 方 ）
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００４３】
実 施 例 ６
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品６）を得た。
【００４４】
（ 処 方 ）
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００４６】
実 施 例 ７
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（本発明品７）を得た。
【００４７】
（ 処 方 ）
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００４９】
比 較 例 １
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（比較品１）を得た。
【００５０】
（ 処 方 ）
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエン、ツロブテロールを加熱混合し、均一な融解物を得た。次にこの融解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００５２】
比 較 例 ２
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（比較品２）を得た。
【００５３】
（ 処 方 ）
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００５５】
比 較 例 ３
以下の処方及び製法を用いて、外用貼付剤（比較品３）を得た。
【００５６】
（ 処 方 ）
（ 製 法 ）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ロジン系樹脂、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンをトルエン中で混合撹拌した後、ツロブテロールを加えさらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、熱風乾燥し、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて外用貼付剤を得た。
【００５８】
試 験 例 １
放出試験：
膜透過セルを用い、上記処方及び製法で得られた本発明品４、５及び比較品１の外用貼付剤からのツロブテロール放出性を検討した。膜透過セルに貼付剤を貼付した後、これをインビトロ膜透過試験器に装着し、レセプター液にｐＨ７．４リン酸塩緩衝液を使用し、レセプター液中へ移行したツロブテロールの量を測定し、放出率を算出した。なお、ツロブテロールの定量はＨＰＬＣ法により行った。結果を図１に示す。
【００５９】
図１から明らかなように、本発明品４及び５は試験開始時より徐々に薬物が放出されて経時的に放出率が増大したのに対し、比較品１は試験開始３０分後に高い薬物放出率を示したものの、１時間後以降の薬物放出率はほとんど増加せず、ツロブテロール放出の持続性は認められなかった。
【００６０】
試 験 例 ２
粘着力試験：
上記処方及び製法で得られた本発明品５及び比較品３の外用貼付剤を室温で６ヶ月保存したときのプローブタック値を測定し、試験開始時のプローブタック値と比較することにより粘着力の経時変化を検討した。プローブタック値は、プローブタック試験機を用いて、直径５ｍｍのステンレス製鏡面のプローブを、荷重１００ｇｆ、接触時間１秒、プローブの引き剥がし速度６００ｍｍ／ｍｉｎの条件の下で測定した。結果を表１に示す。
【００６１】
【表１】
表１から明らかなように、本発明品５の試験開始時と保存６ヶ月後のプローブタック値は同程度であり、製剤保存中の粘着力の変化は認められなかったのに対し、比較品３の保存６ヶ月後のプローブタック値は試験開始時のほぼ半分の値であり、製剤保存中に粘着力が経時的に低下していることが確認された。
【００６３】
試 験 例 ３
貼付剤中ツロブテロール含有量測定：
上記処方及び製法で得られた本発明品２及び比較品１の外用貼付剤の膏体層中のツロブテロール含有量をＨＰＬＣ法により測定し、添加量に対する貼付剤中ツロブテロール含有量を算出した。結果を表２に示す。
【００６４】
【表２】
表２から明らかなように、溶剤法で調製した本発明品２の膏体層中のツロブテロール含有量は添加量に対して１００％であり、ツロブテロール含有量の低下は認められなかったのに対して、ホットメルト法で調製した比較品１のツロブテロール含有量は添加量に対して８９％であり、貼付剤製造においてツロブテロール含有量が１１％低下したことが確認された。
【００６６】
【発明の効果】
本発明の外用貼付剤は、ゴム系粘着剤、粘着付与剤及び油成分と、薬効成分であるツロブテロールを組み合わせて膏体層中に配合することにより、ツロブテロールを完全に溶解した状態で保持することが可能となり、結晶析出による粘着力の変化がなく、かつ、治療上十分な量のツロブテロールの経皮吸収性を有し、さらに急激な薬物血中濃度上昇がなく、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性を得ることができるものである。
【００６７】
また、本発明の外用貼付剤は、溶剤法により製造することにより、製造時及び／又は製剤保存時のツロブテロール含量の低下を抑制することができ、優れた安定性、薬理効果の持続性を得ることができるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１の放出試験における、本発明品４、５及び比較品１の外用貼付剤のツロブテロール放出率を示したグラフである。
Claims (7)
- 支持体に膏体層を設けてなる外用貼付剤において、該膏体層中に薬効成分としてツロブテロールもしくはその塩又はそれらの混合物と、基剤成分としてゴム系粘着剤、粘着付与剤及び油成分を含有し、かつ該薬効成分が該膏体層中に溶解状態で含有してなることを特徴とする外用貼付剤。
- ゴム系粘着剤が天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴムからなる群から選ばれた１種又は２種以上である請求項第１項記載の外用貼付剤。
- 粘着付与剤がロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂あるいはその水添樹脂、クマロン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂からなる群から選ばれた１種又は２種以上である請求項第１項又は第２項記載の外用貼付剤。
- 油成分がパラフィン系オイル、ナフテン系オイル、芳香族系オイル、ポリブテン、液状ゴムからなる群から選ばれた１種又は２種以上である請求項第１項ないし第３項のいずれかの項記載の外用貼付剤。
- 膏体層中の薬効成分含有量が０．１〜５質量％である請求項第１項ないし第４項のいずれかの項記載の外用貼付剤。
- 膏体層中の薬効成分含有量が０．５〜４質量％である請求項第１項ないし第５項のいずれかの項記載の外用貼付剤。
- 溶媒に溶解された膏体層成分を含有する溶解物を剥離フィルムもしくは剥離紙又は支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を蒸発させ膏体層を形成した後、支持体又は剥離フィルムもしくは剥離紙を貼りあわせることを特徴とする請求項第１項ないし第６項のいずれかの項記載の外用貼付剤の製造方法。
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