PL188205B1

PL188205B1 - Preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierający fentanyl

Info

Publication number: PL188205B1
Application number: PL97324492A
Authority: PL
Inventors: Hideharu Chono; Takaaki Terahara; Tatsuaki Suzuki; Naruhito Higo
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co
Priority date: 1996-05-13
Filing date: 1997-05-13
Publication date: 2004-12-31
Also published as: EP0842662A4; CN1119997C; AR007090A1; PT842662E; NO980126L; AU2652597A; BR9706591A; TW411277B; DK0842662T3; CA2226834A1; NO980126D0; WO1997042952A1; ATE220545T1; NO316868B1; PL324492A1; DE69713989D1; KR100486705B1; ID16894A; RU2194496C2; KR19990028787A

Abstract

1. Preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierajacy fentanyl, znamienny tym, ze zawiera fentanyl lub jego sól, srodek przylepny wrazliwy na docisk i octan sodowy. PL PL PL

Description

Dziedzina wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl (nazwa chemiczna l-fenetylo-4-N-propionyloanilinopiperydyna) lub jego sól, który wykazuje doskonałą przepuszczalność przezskómą i wywołuje tylko nieznaczne podrażnienie skóry. Preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, według wynalazku, jest stosowany jako środek znieczulający i środek przeciwbólowy o przedłużonym działaniu.

Podstawa wynalazku

Fentanyl, w szczególności cytrynian fentanylu jest znanym środkiem farmaceutycznym o siinym działaniu przeciwbólowym. Jednakże, dotychczas nie było wygodnego sposobu stosowania tego środka farmaceutycznego przy względnie długotrwałych bólach, takich jak bóle nowotworowe, ponieważ okres połowicznego wydalania tego leku jest krótki przez co skutki jego działania nie są zachowane mimo stosowania stałej szybkości jego wkraplania zarówno przed jak i po operacji.

W Stanach Zjednoczonych preparat na bazie fentanylu znajduje się na rynku pod nazwą handlową DURAGESIC. Wadą jego jest wywoływanie silnego podrażnienie miejsc na które jest stosowany. Wartość wskaźnika Pil (wskaźnik podrażnienia pierwotnego) skóry królika przy zastosowaniu tego preparatu w formie plastra wynosi 2,2, co jest wartością bardzo wysoką w porównaniu z wartością uzyskaną przy stosowaniu preparatu według obecnego wynalazku, dla którego ten wskaźnik wynosi od 0,3 do 0,8 (patrz Tabela 3).

Chociaż czynione były próby wytwarzania preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego z cytrynianiem fentanylu, to jednak nie znalazł on zastosowania klinicznego ze względu na bardzo małą rozpuszczalność cytrynianu fentanylu w niewodnych zasadach.

188 205

Preparat, w którym fentanyl znajduje się w niewodnej zasadzie ma bardzo małą przepuszczalność przezskómą.

Celem obecnego wynalazku jest rozwiązanie powyższych problemów w powiązaniu ze stanem techniki i opracowanie sposobu wytwarzania preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierającego fentanyl, który wywołuje małe podrażnienie skóry, wykazuje doskonałą przepuszczalność przezskómą fentanylu i który jest trwały w czasie długiego przechowywania. W wyniku obszernych badań prowadzonych przez wynalazców w celu zrealizowania powyższego celu opracowano preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego, który wykazuje doskonalą przepuszczalność przezskómą, wywołuje bardzo małe podrażnienie skóry a który można wytwarzać przez dodanie octanu sodowego do podłoża klejącego, wrażliwego na docisk, zawierającego fentanyl lub jego sól. W ten sposób zrealizowany został niniejszy wynalazek.

Ujawnienie wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, składający się z fentanylu lub jego soli, środka klejącego wrażliwego na docisk oraz octanu sodowego.

Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, w skład którego wchodzi od 0,05 do 20% wagowych fentanylu lub jego soli, od 0,1 do 98% wagowych środka klejącego wrażliwego na docisk i od 0,01 do 15% wagowych octanu sodowego.

Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, w którym jako sól fentanylu stosuje się cytrynian fentanylu.

Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, w którym stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego wynosi jak (1 do 5):(0,5 do 2,5). Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, w którym stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego wynosi jak (3 do 5): (1,5 do 2,5).

Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, w którym stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego wynosi jak 2:1.

Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, który zawiera ponadto olej i/lub środek klejący.

Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, który zawiera ponadto środek zwiększający absorpcję przezskómą.

Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierający fentanyl, w którym środek klejący wrażliwy na docisk składa się z dwóch składników - poliizobutylenu i kopolimeru blokowego styreno-izopreno-styrenowego. Najlepszy sposób realizacji wynalazku

Poniżej opisano szczegółowo preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl.

Farmakologicznie aktywnym składnikiem preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierającego fentanyl, według wynalazku, jest sam fentanyl lub jego sól. Nie ma specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o sól fentanylu. Można stosować zarówno sól nieorganiczną jak i organiczną. Przykładami stosowanych soli fentanylu są cytrynian, chlorowodorek, fumaran i tym podobne. Spośród nich cytrynian fantanylu jest szczególnie korzystny. Można stosować sam fentanyl lub jego sól albo mieszaninę co najmniej dwóch składników^.

Ilość fentanylu lub jego soli waha się korzystnie od 0,05 do 20% wagowych licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego, według wynalazku. Jeśli ilość fentanylu lub jego soli wynosi mniej niż 0,05 % wagowych, to preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego nie ma dostatecznej przepuszczalności. Niekorzystna jest także ponad 20% wagowo ilość fentanylu, bowiem źle to wpływa na właściwości fizyczne otrzymanego preparatu.

188 205

Nie ma specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o środek klejący zawarty w warstwie przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierającego fentanyl, według wynalazku. Korzystnymi przykładami są poliizobutylen (PIB), kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy (SIS) (na przykład, Califlex D-llll, Califlex Tr-1107-produkowany przez Shell Chemical, JSR-5000, JSR-5002, SR5100-produkowany przez Japan Synthetic Rubber Co. Ltd, Quintack 3421-produkowany przez Nippon Zeon Co., Ltd), kauczuk izoprenowy (poliizopren), kopolimer butadienu ze styrenem (SBS) (na przykład, Califlex TR1101-produkowany przez Shell Chemical), polimer akrylowy (na przykład, kopolimer złożony z co najmniej dwóch składników wybranych spośród akrylanu 2-etyloheksylowego, octanu winylu, akrylanu etylu, metakrylanu, akrylanu metoksyetylowego i kwasu akrylowego, jak na przykład PE-300-produkowany przez Nippon Carbide Industries Co., Inc.). Polimery te można stosować pojedynczo łub jako mieszaninę co najmniej dwóch z nich. Korzystna jest zwłaszcza mieszanina złożona z PIB i SIS, a stosunek wagowy PIB do SIS w preparacie wynosi korzystnie od 1:1 do 1:4.

Ilość środka klejącego wrażliwego na docisk wynosi korzystnie od 0,1 do 98% wagowych, korzystniej od 0,1 do 70% wagowych, a zwłaszcza od 0,1 do 50% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego, według wynalazku. Niekorzystne jest stosowanie środka klejącego wrażliwego na docisk w ilości mniejszej niż 0,1% wagowego bowiem pogarsza to właściwości fizyczne otrzymanego preparatu.

Właściwość przezskómej przepuszczalności fentanylu lub jego soli można znacznie poprawić dodając octanu sodowego do warstwy przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierającego fentanyl, według wynalazku. Ilość dodanego octanu sodowego wynosi, korzystnie, od 0,01 do 15% wagowych, korzystniej od 0,01 do 10% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do 5% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej. Gdy ilość octanu sodowego stanowi mniej niż 0,01% wagowych, to nie uzyskuje się znacznej poprawy przepuszczalności przezskómej. Niekorzystne jest także stosowanie ponad 15% wagowo ilości octanu sodowego, która to ilość powoduje bardzo znaczne podrażnienie skóry.

Stosując cytrynian fentanylu jako sól fentanylu bardzo dobre efekty uzyskuje się jeśli chodzi o właściwości fizyczne i przepuszczalność przezskómą, gdy stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego w preparacie wynosi (1 do 5):(0,5 do 2,5), korzystnie (3 do 5):(1,5 do 2,5), korzystniej 2:1. Jeśli ilość octanu sodowego w preparacie jest mniejsza niż wynikająca z tego stosunku, to gwałtownie spada przepuszczalność przezskómą leku. Niekorzystna jest również zbyt duża ilość octanu sodowego w preparacie, ilość przekraczająca ten stosunek, ponieważ otrzymuje się przylepiec niejedorodny o złej przylepności. Warstwa przylepna preparatu według wynalazku może zawierać także środek klejący, który nadaje preparatowi odpowiednią przylepność pod wpływem docisku. Korzystnymi przykładami środków klejących są żywice politerpenowe, żywice naftowe, kalafonia, żywice kalafoniowe, żywice fenolowe rozpuszczalne w oleju i tym podobne. Przykładami środków klejących są środki 0 niżej podanych nazwach handlowych: Clearon P-105, Foral 105, Arcon P-100, KE-311, KE-100, Super Ester S-100, Tamanol 521, YS Resin 75, KR-610 i tym podobne.

Ilość środków klejących w warstwie przylepnej preparatu według wynalazku waha się, korzystnie, od 0,1 do 70% wagowych, korzystniej od 5 do 50% wagowych, a zwłaszcza od 10 do 35% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej preparatu według wynalazku.

Olej wchodzący w skład warstwy przylepnej stanowi środek zmiękczający, który dodawany jest w celu polepszenia właściwości przetwórczych i właściwości przylepnych preparatu w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku. Korzystne jest stosowanie, na przykład, oleju parafinowego, skwalanu, oleju z oliwek, oleju Tsubaki, oleju Persie i oleju arachidowego, a zwłaszcza oleju parafinowego. Ilość oleju w warstwie przylepnej preparatu według wynalazku waha się, korzystnie, od 1 do 70% wagowych, korzystniej od 10 do 60% wagowych, a zwłaszcza do 20 do 50% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej preparatu według wynalazku.

W skład warstwy przylepnej preparatu według wynalazku może także wchodzić, w zależności od potrzeby, środek zwiększający absorpcję przezskómą. Jako środki zwiększające

188 205 absorpcję przezskómą mogą być stosowane związki, które są uznane jako wykazujące takie działanie w skórze. Na przykład, kwasy tłuszczowe o 6 do 20 atomach węgla w łańcuchu, alkohole alifatyczne, estry kwasów tłuszczowych lub etery, aromatyczne kwasy organiczne, alkohole aromatyczne, estry lub etery aromatycznych kwasów organicznych. Ponadto, estry kwasu mlekowego, estry kwasu octowego, związki monoterpenowe, związki seskwiterpenowe, Azon lub jego pochodne, estry glicerynowe kwasów tłuszczowych, estry sorbitanu z kwasem tłuszczowym, poliestry kwasu sorbinowego, estry glikolu polietylenowego z kwasem tłuszczowym, polioksyetylenowe utwardzone oleje rycynowe, estry sacharozy i kwasu tłuszczowego i tym podobne. Konkretnymi przykładami środków zwiększających absorpcję przezskórną są korzystnie, kwas kaprylowy, kwas kaprynowy, kwas kapronowy, kwas laurynowy, kwas mirystynowy, kwas palmitynowy, kwas stearynowy, kwas oleinowy, kwas linolowy, kwas linolenowy, alkohol laurylowy, alkohol mirystylowy, alkohol oleinowy, alkohol cetylowy, laurynian metylu, mirystynian izopropylu, mirystynian mirystylu, mirystynian oktylododecylu, palmitynian cetylu, kwas salicylowy, salicylan metylu, salicylan glikolu etylenowego, kwas cynamonowy, cynamonian metylu, krezol, mleczan cetylu, octan etylu, octan propylu, geraniol, tymol, eugenol, terpineol, 1-mentol, bomeol, d-limonen, izoeugenol, izobomeol, nerol, dl-kamfora, monolaurynian gliceryny, monooleinian gliceryny, monolaurynian sorbitolu, monolaurynian sacharozy, polysorbate 20, monolaurynian glikolu polietylenowego, monostearynian glikolu polietylenowego, HCO-60 (utwardzony olej rycynowy), l-[2-(decylotio)etylo]azacyklopentan-2-on (w skrócie określany jako „pirotiodekan”), a zwłaszcza alkohol laurylowy, alkohol mirystylowy, salicylan glikolu etylenowego i pirotiodekan.

Ilość środka zwiększającego absorpcję przezskómą znajdującego się w warstwie przylepnej przylepca według wynalazku waha się, korzystnie, od 0,01 do 20% wagowych, korzystniej od 0,1 do 10%, a zwłaszcza od 0,5 do 5% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej przylepca według wynalazku. Jeśli ilość środka zwiększającego absorpcję przezskómą przekracza 20% wagowych, to obserwuje się podrażnienie skóry, objawiające się pojawieniem rumienia lub obrzęku. Niekorzystne jest stosowanie środka zwiększającego absorpcję przezskómą w ilości poniżej 0, 01% wagowego ponieważ może to nie przynieść żadnego efektu.

W skład preparatu w formie przylepca według wynalazku może także wchodzić, w zależności od potrzeby, polimer hydrofilowy którego dodanie ma na celu absorpcję składników wodnych, takich jak pot wytwarzany przez skórę. Przykładami stosowanych polimerów hydrofitowych są bezwodnik krzemowy, pochodne celulozy karboksymetyloceluloza (CMC), karboksymetyloceluloza sodowa (CMCNa), metyloceluloza (MC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), hydroksyetyloceluloza (HEC), pochodne skrobiowe (Pullulan), polialkohol winylowy (PVA), poliwinylopirolidon (PVP), octan winylu (VA), polimer karboksywinylowy (CVP), octan etylowinylowy (EVA), Eudragit, żelatyna, polikwas akrylowy, poliakrylan sodowy, kopolimer poliizobutylenu z bezwodnikiem maleinowym, kwas alginowy, alginian sodowy, karagenina, guma arabska, guma tragakantowa, guma karaya i metakrylan poliwinylowy, a bardziej korzystne są bezwodnik krzemowy, pochodne celulozy (CMCNa, HPMC, HPC, MC) i Eudragit. Ilość polimeru hydrofilowego w warstwie przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego według wynalazku wynosi, korzystnie, od 0,1 do 20% wagowych, a korzystniej od 0,5 do 10% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego, według wynalazku.

W skład warstwy przylepnej preparatu według wynalazku mogą wchodzić także środek sieciujący, środek konserwujący, antyutleniacz oraz inne składniki. Jako środek sieciujący stosuje się, korzystnie, żywice termoutwardzalne, takie jak żywica aminowa, żywica fenolowa, żywica epoksydowa, żywica alkidowa, poliester nienasycony, związek izocyjanianowy, izocyj anianowy polimer blokowy, organiczny środek sieciujący i nieorganiczny środek sieciujący, taki jak metal lub związek metalu. Jako środek konserwujący stosuje się, korzystnie, p-oksybenzoesan etylu, p-hydroksybenzoesan propylu, p-hydroksyenzoesan butylu i tym podobne. Jako antyutleniacze stosuje się, korzystnie, tokoferol i jego pochodne estrowe, kwas askorbi6

188 205 nowy, ester kwasu stearynowego, kwas nordwuhydrogwajaretowy, dibutylohydroksytoluen (BHT), butylohydroksyanizol (BHA) i tym podobne.

Warstwa przylepna preparatu w postaci przylepca, według wynalazku, zawiera korzystnie zasadę niewodną co zapewnia uzyskanie dobrych efektów dzięki stosowaniu obecnego wynalazku.

Warstwę przylepną o podanym wyżej składzie wytwarza się konwencjonalnymi metodami. Na przykład, stosując sposób rozpuszczalnikowy wytwarzania warstwy przylepnej, preparat według wynalazku otrzymuje się przez dodanie składników, innych niż polimery, do roztworu polimerów w rozpuszczalniku organicznym, następnie miesza, nakłada otrzymaną mieszaninę na odwrotną stronę folii i suszy. Jeśli stosuje się sposób topienia polimerów na gorąco, to preparat według wynalazku wytwarza się rozpuszczając najpierw składniki polimerowe w wysokiej temperaturze a następnie dodaje inne składniki, miesza i nakłada na odwrotną stronę folii.

Preparat w formie przylepca według wynalazku może składać się z dowolnych warstw pod warunkiem, że ma on warstwę przylepną złożoną z powyższych składników, przy czym inne warstwy i składniki tych warstw nie są limitowane. Na przykład, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego może zawierać oprócz warstwy przylepnej, warstwę podstawową na której znajduje się warstwa przylepna, usuwalną warstwę przekładkową nałożoną na warstwę przylepną i tym podobne.

W skład warstwy podstawowej mogą wchodzić, na przykład, tkanina, włóknina, poliuretan, polioctan winylu, polichlorek winylidenu, polietylen, politereftalan etylenowy, politereftalan butylenowy, papier, folia aluminiowa i tym podobne materiały oraz kompozycja złożona z tych materiałów.

Preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku, jest bardzo skutecznym środkiem uśmierzającym bóle u pacjentów, którzy nie mogą zażywać doustnych środków znieczulających i przeciwbólowych. Dzięki stosowaniu preparatu w formie przylepca według wynalazku uzyskuje się ciągłą absorpcję fentanylu lub jego soli przez skórę. Ponadto, preparat w formie przylepca według wynalazku może być stosowany nieinwazyjnie zmniejszając przez to uciążliwość u pacjentów związaną ze sposobem inwazyjnym polegającym na ciągłym, śródskómym podawaniu leku. Poza tym, możliwa jest kontrola podawanej dawki leku, na przykład, przez stosowanie tylko wycinka przylepca, którego wielkość zależy od warunków, wieku, wagi ciała, płci i innych cech pacjenta.

Przykłady

Bardziej szczegółowe wyjaśnienie wynalazku podane będzie w poniższych przykładach. Wynalazek nie ogranicza się jednak tylko do tych przykładów, ale rozciąga się na wszystkie modyfikacje i odmiany, które są znane specjalistom, o ile nie wykraczają one poza ramy tego wynalazku. W przykładach, wszystkie wielkości wyrażone w procentach dotyczą procentowych udziałów wagowych, o ile nie podano inaczej.

Przykład 1
Octan sodowy	2^%
Polimer akrylowy (PE-300)	88,5%
Diizocyjanian 2,4-tolilenu	1,0%
Pirotiodekan	3,0%
Cytrynian fentanylu	5,0%
Całkowita ilość	1000%

Octan sodowy, pirotiodekan i cytrynian fentanylu dodaje się do etanolu i miesza w temperaturze pokojowej aż do ich rozpuszczenia. Następnie, roztwór polimeru akrylowego w octanie etylu i dwuizocyjanian 2,4-tolilenu dodaje się do otrzymanej mieszaniny i miesza. Mieszaninę wylewa się na folię z politereftalanu etylenowego (PET) (30 pm) i poddaje sieciowaniu w temperaturze 90°C przez 15 minut, otrzymując w rezultacie warstwę przylepną o grubości 50 pm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się, sposobem konwencjonalnym, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.

188 205

Przykład 2

Octan sodowy 1,5%

Pirotiodekan 3,0%

Ciekła parafina 38,0%

Środek klejący z żywicy politerpenowej 29,55%

Poliizobutylen 7,5%

Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 16,5% Antyutleniacz (BHT) 0,5%

Krzemian glinowy 0o55%

Cytrynian fentanylu 38-0%

Całkowita ilość 100%

Składniki, z wyjątkiem octanu sodowego, pirotiodekanu i cytrynianu fentanylu, rozpuszcza się i miesza w temperaturze 180°C. Następnie dodaje się pozostałe składniki i dysperguje aż do momentu otrzymania mieszaniny homogennej. Otrzymaną mieszaninę wylewa się na folię PET (80 (im) i otrzymuje warstwę przylepną o grubości 100 pm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się sposobem konwencjonalnym preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.

Przykład 8

Octan sodowy 2,5%

Pirotiodekan 3,05%

Ciekła parafina 39,5%

Środek klejący z żywicy politerpenowej 21,77%

Poliizobutylen 6,8%

Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 20,4% Antyutleniacz (BHT) 0,5%

Krzemian glinowy 0,66%

Cytrynian fentanylu 5,,%

Całkowita ilość 100%

Składniki, z wyjątkiem octanu sodowego, pirotiodekanu i cytrynianu fentanylu, rozpuszcza się i miesza w temperaturze 180°C. Następnie dodaje się pozostałe składniki i dysperguje aż do momentu otrzymania mieszaniny homogennej. Otrzymaną mieszaninę wylewa się na folię PET (80 pm) i otrzymuje warstwę przylepną o grubości 100 pm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się, sposobem konwencjonalnym, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.

Przykład 4

Octan sodowy 2^%

Ciekła parafina 12,5%

Środek klejący z żywicy fenolowej rozpuszczalny w oleju 39,55%

Poliizobutylen 7,5%

Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 80,5% Antyutleniacz (BHT) 0,5%

Alkohol laurylowy 2,00/%

Cytrynian fentanylu 5,00/0

Całkowita ilość 100%

Składniki, z wyjątkiem alkoholu laurylowego, octanu sodowego i cytrynianu fentanylu, rozpuszcza się i miesza w temperaturze 180°C. Następnie dodaje się pozostałe składniki i dysperguje aż do momentu otrzymania mieszaniny homogennej. Otrzymaną mieszaninę wylewa się na folię PET (80 pm) i otrzymuje warstwę przylepną o grubości 100 jm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się, sposobem konwencjonalnym, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.

188 205

Przykład 5

Octan sodowy 1,5%

Krotamiton 3,0%

Ciekła parafina 38,5%

Środek klejący z żywicy politerpenowej 29,5%

Poliizobutylen 7,5%

Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 16,5%

Antyutleniacz. (BhT) 0,5%

Cytrynian fentanylu 3,0%

Całkowita ilość 100%

Octan sodowy, krotamiton, cytrynian fentanylu rozpuszcza się w ciekłej parafinie, stosując mieszanie, w temperaturze 80°C. Następnie mieszaninę tą miesza się z roztworem cykloheksanowym, w którym znajdują się rozpuszczone uprzednio kopolimer blokowy styrenoizopreno-styrenowy, poliizobutylen, środek klejący z żywicy politerpenowej i antyutleniacz. Otrzymaną mieszaninę wylewa się na folię PET (30 pm) i po wysuszeniu w 85°C przez 30 minut otrzymuje warstwę przylepną o grubości 50 pm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się, sposobem konwencjonalnym, preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego, według wynalazku.

Przykład 6

Octan sodowy 2,5%

Ciekła parafina 35,8%

Środek klejący z żywicy politerpenowej 25.5%

Poliizobutylen 7,0%

Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 24,0% Antyutleniacz (BHT) 0,5%

Krzemian glinowy 0,5%

Fentanyl 5,0%

Całkowita ilość 100*%

Składniki, z wyjątkiem octanu sodowego i fentanylu, rozpuszcza się i miesza w temperaturze 180°C. Następnie dodaje się pozostałe składniki i dysperguje aż do momentu otrzymania mieszaniny homogennej. Otrzymaną mieszaninę wylewa się na folię PET (30 (im) i otrzymuje warstwę przylepną o grubości 100 pm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się, sposobem konwencjonalnym, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.

Przykład 7
Octan sodowy	0,5%
Pirotiodekan	3.0%
Ciekła parafina	29,0%
Środek klej ący z żywicy politerpenowej	42,1%
Poliizobutylen	7,0%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy	11,4%
Antyutleniacz (BHT)	0,5%
Krzemian glinowy	0,5%
Cytrynian fentanylu	1,0%
Całkowita ilość	100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu	: octan sodowy = 2:1) otrzymano, spo-
sobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego,
według wynalazku.
Przykład 8
Octan sodowy	1,,%
Pirotiodekan	3,0%
Ciekła parafina	28,9%

188 205

Środek klejący z żywicy politerpenowej	41,5%
Poliizobutylen	6,9%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy	16,2%
Antyutleniacz (BHT)	0,5%
Krzemian glinowy	0,5%
Cytrynian fentanylu	K0%
Całkowita ilość	100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu :	: octan sodowy = 2:3) otrzymano, spo-
sobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego,
według wynalazku.
Przykład 9
Octan sodowy	2,5%
Pirotiodekan	3,0%
Ciekła parafina	28,7%
Środek klejący z żywicy politerpenowej	41,0%
Poliizobutylen	6,8%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy	16,0%
Antyutleniacz (BHT)	0,5%
Krzemian glinowy	0,5%
Cytrynian fentanylu	1,0%
Całkowita ilość	W0%

Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu : octan sodowy = 2:5) otrzymano, sposobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.

Przykład 10
Octan sodowy	0,5%
Pirotiodekan	3,0%
Ciekła parafina	225,,^%
Środek klejący z żywicy politerpenowej	4110%
Poliizobutylen	6,,%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy	11,0%
Antyutleniacz (BHT)	0,5%
Krzemian glinowy	0,5%
Cytrynian fentanylu	3,0%
Całkowita ilość	H00%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu :	octan sodowy = ,:1) otrzymano, spo-
sobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego,
według wynalazku.
Przykład 11
Octan sodowy	1,5%
Pirotiodekan	3,0%
Ciekła parafina	22,5%
Środek klejący z żywicy politerpenowej	44,5%
Poliizobutylen	6^^8%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy	11^^7%
Antyutleniacz (BHT)	0,5%
Krzemian glinowy	0,5%
Cytrynian fentanylu	33,0%
Całkowita ilość	100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu	: octan sodowy = 2:1) otrzymano,

sposobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.

188 205

Przykład 12 Octan sodowy Pirotiodekan Ciekła parafina	2,5% 3,0% 28,2%
Środek klejący z żywicy politerpenowej	40,0%
Poliizobutylen	6,7*%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy	15,6%
Antyutleniacz (BHT)	0,5%
Krzemian glinowy	0,5%
Cytrynian fentanylu	3,0%
Całkowita ilość	100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu :	octan sodowy = 6:5) otrzymano, spo-
sobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego,
według wynalazku.
Przykład 13
Octan sodowy	0,5%
Pirotiodekan	3,0%
Ciekła parafina	28,2%
Środek klejący z żywicy politerpenowej	40,0%
Poliizobutylen	6,7%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy
Antyutleniacz (BHT)	0,5%
Krzemian glinowy	0,5%
Cytrynian fentanylu	5.0%
Całkowita ilość	100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu	: octan sodowy = 10:1) otrzymano,
sposobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskór-
nego, według wynalazku.
Przykład 14
Octan sodowy	1,5%
Pirotiodekan	3,0%
Ciekła parafina	28,2%
Środek klejący z żywicy politerpenowej	39,5%
Poliizobutylen	6,5%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy	11,3%
Antyutleniacz (BHT)	0,5%
Krzemian glinowy	0,5%
Cytrynian fentanylu	5,0%
Całkowita ilość	100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu	: octan sodowy = 10:3) otrzymano,
sposobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskór-
nego, według wynalazku.
Przykład 15
Octan sodowy	2,5%
Pirotiodekan	3,0%,
Ciekła parafina	28,0%
Środek klejący z żywicy politerpenowej	33,9%
Poliizobutylen	6,5%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy	15,1%
Antyutleniacz (BHT)	0^%
Krzemian glinowy	0^%
Cytrynian fentanylu	5.0%
Całkowita ilość	H0%

188 205

Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu : octan sodowy = 2:1) otrzymano, sposobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.

Przykłady porównawcze 1 do 5

Każdy przykład od numeru 1 do 5 ma odpowiadający mu przykład porównawczy od numeru 1 do 5. W każdym przykładzie porównawczym preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego otrzymano sposobem opisanym w odpowiadającym mu przykładzie, z tym wyjątkiem, że nie stosowano octanu sodowego tak jak w przykładzie od numeru 1 do 5.

Przykład testowy 1 (Próba in vitro na przenikanie przezskóme)

Próbę na przenikanie przezskórne wykonano z każdym preparatem do stosowania przezskómego otrzymanym w przykładach o numerze 1 do 5 i 7 do 12 oraz w przykładach porównawczych od numeru 1 do 5, używając do tego celu skóry pozbawionej włosów pobranej od myszy.

Z grzbietów mysz pozbawionych włosów (6-cio do 9-cio tygodniowe) wycięto kawałek skóry, z której usunięto ostrożnie tłuszcz znajdujący się na stronie skórnej. Skórę umieszczono w specjalnej komorze przepływowej, w której woda o temperaturze 87°C cyrkulowała wokoło zewnętrznego obwodu warstwy receptorowej, tak że strona skórna stanowiła warstwę receptorową. Na zrogowaciałą stronę skóry nałożono każdy z preparatów w formie przylepca do stosowania przezskórnego, które otrzymano w przykładach od numeru 1 do 5 i od 7 do 15 oraz w przykładach porównawczych o numerach od 1 do 5. Próbki pobierano co godzinę przez 24 godziny w ilości 5 ml/godzinę stosując sól fizjologiczną na warstwę receptorową. Następnie, dokładnie oznaczono wielkości przepływu w ciągu każdej godziny a stężenia leków oznaczono metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej. Wielkości przenikania w ciągu jednej godziny obliczono według podanego wzoru. Określono także wielkości przenikania w stanie stacjonarnym. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Wielkość przenikania przezskórnego (pg/cm²/godzina) = [Stężenie leku (pg/ml) x wielkość przepływu (ml)]/wielkość powierzchni pokrytej preparatem (cm2).

Tabela 1

	Wielkość przenikania poprzezskómego (pg/cm2/godzina)
I	2
Przykład 1	15,5
Przykład 2	25,8
Przykład 8	86,8
Przykład 4	85,2
Przykład 5	22,8
Przykład 7	8,8
Przykład 8	8,2
Przykład 9	7,6
Przykład 10	9,4
Przykład 11	22,2
Przykład 12	20,5
Przykład 18	12,2
Przykład 14	29,4
Przykład 15	85,8
Przykład porównawczy 1	1,2
Przykład porównawczy 2	1,0

188 205

c.d. tabeli 1

1	2
Przykład porównawczy 3	1,2
Przykład porównawczy 4	1,5
Przykład porównawczy 5	1,1

Z danych przedstawionych w tabeli 1 jasno wynika, że wielkości przenikania przez skórę dla preparatów w formie przylepca do stosowania przezskórnego, otrzymanych sposobami opisanymi w przykładach od numeru 1 do 5 i od 7 do 15, są znacznie większe niż dla preparatów w formie przylepca do stosowania przezskórnego otrzymanych sposobami opisanymi w przykładach porównawczych od numeru 1 do 5.

W szczególności, preparaty w formie przylepca do stosowania przezskórnego otrzymane w przykładach o numerach 1 do 5, 7,11,12,14 i 15, w których stosunek cytrynianu fentanylu do octanu sodowego waha się w granicach (3 do 5):(1,5 do 2,5), wykazują bardzo duże wielkości przenikania przezskórnego.

Spośród nich, jak wykazano, preparaty w formie przylepca do stosowania przezskómego, otrzymane w przykładach o numerach 1 do 5, 11 i 15, w których stosunek cytrynianu fentanylu do octanu sodowego wynosi jak 2:1, wykazują ekstremalnie duże wielkości przenikania przezskómego.

Przykład testowy 2 (Próba pierwotnego podrażnienia skóry u królika)

Przeprowadzono próbę pierwotnego podrażnienia skóry u królika stosując preparaty w formie przylepca do stosowania przezskómego otrzymane w przykładach o numerach 1 do 5.

Każdy z preparatów w formie przylepca do stosowania przezskómego otrzymanych w przykładach o numerach 1 do 5 nałożono na skórę królika. Jako kryterium podrażnienia skóry przyjęto powstanie rumienia lub obrzęku na skórze po 24 i 48 godzinach od nałożenia preparatu, jak przedstawiono w tabeli 2. Przyjęto pięć kategorii według których sklasyfikowano podrażnienie skóry po obu tych okresach czasu. Średnią wartość stopnia podrażnienia dla tych okresów czasu przyjęto jako wartość Pil (wskaźnik podrażnienia pierwotnego). Ponadto, zastosowano jako wzorce porównawcze przylepiec skómy według Pharmacopoeia Japonica oraz produkt handlowy (DURAGESIC) produkcji amerykańskiej. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 2

Kryterium podrażnienia skóry

Kategoria	Rumień	Obrzęk
0	brak	brak
1	minimalnie widoczny	minimalnie widoczny
2	widoczny	widoczny
3	średni stopień aż do intensywnego	średni stopień aż do intensywnego
4	szkarłatny, intensywny	intensywny

Tabela 3

	Podrażnienie skóry (wartość Pil)
1	2
Przykład 1	0,5
Przykład 2	0,7
Przykład 3	0,5
Przykład 4	0,7

188 205

c.d. tabeli 3

1	2
Przykład 5	0,3
Przylepiec według Pharmacopoeia Japonica	0,3
DURAGESIC (produkt handlowy w USA)	2,2*

* - dane z dokumentów zgłoszeniowych do FDA

Wyniki przedstawione w tabeli 2 dowodzą, że preparaty w formie przylepca do stosowania przezskórnego z przykładów o numerach od 1 do 5 wywołują bardzo małe podrażnienie skóry w porównaniu z produktem handlowym (DURAGESIC) oraz porównywalne, małe podrażnienie skóry, z wywołanym przez przylepiec skórny według Pharmacopoeia Japonica.

Możliwość zastosowania wynalazku na skalę przemysłową.

Według obecnego wynalazku fentanyl oraz jego sól można wykorzystać do otrzymania preparatu do stosowania przezskómego wywołującego małe podrażnienie skóry oraz charakteryzującego się doskonałą przepuszczalnością przezskómą, czego dotychczas nie można było uzyskać.

W ten sposób, stosując preparat w formie przylepca stosowanego przezskómie zawierający fentanyl, według wynalazku, uzyskano możliwość wprowadzania fentanylu lub jego soli do ciała oraz skutecznego i ciągłego wykorzystania efektów farmakologicznych fentanylu lub jego soli.

W ten sposób, preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, według wynalazku, jest bardzo użytecznym środkiem łagodzącym bóle u pacjentów, którzy nie mogą zażywać doustnie środków znieczulających i przeciwbólowych.

188 205

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, znamienny tym, że zawiera fentanyl lub jego sól, środek przylepny wrażliwy na docisk i octan sodowy.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0,05 do 20% wagowych fentanylu lub jego soli, 0,1 do 98% wagowych środka klejącego wrażliwego na docisk i 0,01 do 15%o wagowych octanu sodowego.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako sól fentanylu zawiera cytrynian fentanylu.
4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego w preparacie wynosi (1 do 5): (0,5 do 2,5).
5. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego w preparacie wynosi (3 do 5): (1,5 do 2,5).
6. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego w preparacie wynosi 2:1.
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera także olej i/lub środek klejący.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera także środek zwiększający absorpcję przezskómą.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek klejący wrażliwy na docisk składający się z dwóch składników - poliizobutylenu i kopolimeru blokowego styreno-izopreni-styrenowego