PL188205B1 - Preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierający fentanyl - Google Patents

Preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierający fentanyl

Info

Publication number
PL188205B1
PL188205B1 PL97324492A PL32449297A PL188205B1 PL 188205 B1 PL188205 B1 PL 188205B1 PL 97324492 A PL97324492 A PL 97324492A PL 32449297 A PL32449297 A PL 32449297A PL 188205 B1 PL188205 B1 PL 188205B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fentanyl
adhesive
transdermal
sodium acetate
formulation
Prior art date
Application number
PL97324492A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324492A1 (en
Inventor
Hideharu Chono
Takaaki Terahara
Tatsuaki Suzuki
Naruhito Higo
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co
Publication of PL324492A1 publication Critical patent/PL324492A1/xx
Publication of PL188205B1 publication Critical patent/PL188205B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierajacy fentanyl, znamienny tym, ze zawiera fentanyl lub jego sól, srodek przylepny wrazliwy na docisk i octan sodowy. PL PL PL

Description

Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl (nazwa chemiczna l-fenetylo-4-N-propionyloanilinopiperydyna) lub jego sól, który wykazuje doskonałą przepuszczalność przezskómą i wywołuje tylko nieznaczne podrażnienie skóry. Preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, według wynalazku, jest stosowany jako środek znieczulający i środek przeciwbólowy o przedłużonym działaniu.
Podstawa wynalazku
Fentanyl, w szczególności cytrynian fentanylu jest znanym środkiem farmaceutycznym o siinym działaniu przeciwbólowym. Jednakże, dotychczas nie było wygodnego sposobu stosowania tego środka farmaceutycznego przy względnie długotrwałych bólach, takich jak bóle nowotworowe, ponieważ okres połowicznego wydalania tego leku jest krótki przez co skutki jego działania nie są zachowane mimo stosowania stałej szybkości jego wkraplania zarówno przed jak i po operacji.
W Stanach Zjednoczonych preparat na bazie fentanylu znajduje się na rynku pod nazwą handlową DURAGESIC. Wadą jego jest wywoływanie silnego podrażnienie miejsc na które jest stosowany. Wartość wskaźnika Pil (wskaźnik podrażnienia pierwotnego) skóry królika przy zastosowaniu tego preparatu w formie plastra wynosi 2,2, co jest wartością bardzo wysoką w porównaniu z wartością uzyskaną przy stosowaniu preparatu według obecnego wynalazku, dla którego ten wskaźnik wynosi od 0,3 do 0,8 (patrz Tabela 3).
Chociaż czynione były próby wytwarzania preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego z cytrynianiem fentanylu, to jednak nie znalazł on zastosowania klinicznego ze względu na bardzo małą rozpuszczalność cytrynianu fentanylu w niewodnych zasadach.
188 205
Preparat, w którym fentanyl znajduje się w niewodnej zasadzie ma bardzo małą przepuszczalność przezskómą.
Celem obecnego wynalazku jest rozwiązanie powyższych problemów w powiązaniu ze stanem techniki i opracowanie sposobu wytwarzania preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierającego fentanyl, który wywołuje małe podrażnienie skóry, wykazuje doskonałą przepuszczalność przezskómą fentanylu i który jest trwały w czasie długiego przechowywania. W wyniku obszernych badań prowadzonych przez wynalazców w celu zrealizowania powyższego celu opracowano preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego, który wykazuje doskonalą przepuszczalność przezskómą, wywołuje bardzo małe podrażnienie skóry a który można wytwarzać przez dodanie octanu sodowego do podłoża klejącego, wrażliwego na docisk, zawierającego fentanyl lub jego sól. W ten sposób zrealizowany został niniejszy wynalazek.
Ujawnienie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, składający się z fentanylu lub jego soli, środka klejącego wrażliwego na docisk oraz octanu sodowego.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, w skład którego wchodzi od 0,05 do 20% wagowych fentanylu lub jego soli, od 0,1 do 98% wagowych środka klejącego wrażliwego na docisk i od 0,01 do 15% wagowych octanu sodowego.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, w którym jako sól fentanylu stosuje się cytrynian fentanylu.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, w którym stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego wynosi jak (1 do 5):(0,5 do 2,5). Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, w którym stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego wynosi jak (3 do 5): (1,5 do 2,5).
Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, w którym stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego wynosi jak 2:1.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, który zawiera ponadto olej i/lub środek klejący.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, który zawiera ponadto środek zwiększający absorpcję przezskómą.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierający fentanyl, w którym środek klejący wrażliwy na docisk składa się z dwóch składników - poliizobutylenu i kopolimeru blokowego styreno-izopreno-styrenowego. Najlepszy sposób realizacji wynalazku
Poniżej opisano szczegółowo preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl.
Farmakologicznie aktywnym składnikiem preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierającego fentanyl, według wynalazku, jest sam fentanyl lub jego sól. Nie ma specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o sól fentanylu. Można stosować zarówno sól nieorganiczną jak i organiczną. Przykładami stosowanych soli fentanylu są cytrynian, chlorowodorek, fumaran i tym podobne. Spośród nich cytrynian fantanylu jest szczególnie korzystny. Można stosować sam fentanyl lub jego sól albo mieszaninę co najmniej dwóch składników^.
Ilość fentanylu lub jego soli waha się korzystnie od 0,05 do 20% wagowych licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego, według wynalazku. Jeśli ilość fentanylu lub jego soli wynosi mniej niż 0,05 % wagowych, to preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego nie ma dostatecznej przepuszczalności. Niekorzystna jest także ponad 20% wagowo ilość fentanylu, bowiem źle to wpływa na właściwości fizyczne otrzymanego preparatu.
188 205
Nie ma specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o środek klejący zawarty w warstwie przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierającego fentanyl, według wynalazku. Korzystnymi przykładami są poliizobutylen (PIB), kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy (SIS) (na przykład, Califlex D-llll, Califlex Tr-1107-produkowany przez Shell Chemical, JSR-5000, JSR-5002, SR5100-produkowany przez Japan Synthetic Rubber Co. Ltd, Quintack 3421-produkowany przez Nippon Zeon Co., Ltd), kauczuk izoprenowy (poliizopren), kopolimer butadienu ze styrenem (SBS) (na przykład, Califlex TR1101-produkowany przez Shell Chemical), polimer akrylowy (na przykład, kopolimer złożony z co najmniej dwóch składników wybranych spośród akrylanu 2-etyloheksylowego, octanu winylu, akrylanu etylu, metakrylanu, akrylanu metoksyetylowego i kwasu akrylowego, jak na przykład PE-300-produkowany przez Nippon Carbide Industries Co., Inc.). Polimery te można stosować pojedynczo łub jako mieszaninę co najmniej dwóch z nich. Korzystna jest zwłaszcza mieszanina złożona z PIB i SIS, a stosunek wagowy PIB do SIS w preparacie wynosi korzystnie od 1:1 do 1:4.
Ilość środka klejącego wrażliwego na docisk wynosi korzystnie od 0,1 do 98% wagowych, korzystniej od 0,1 do 70% wagowych, a zwłaszcza od 0,1 do 50% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego, według wynalazku. Niekorzystne jest stosowanie środka klejącego wrażliwego na docisk w ilości mniejszej niż 0,1% wagowego bowiem pogarsza to właściwości fizyczne otrzymanego preparatu.
Właściwość przezskómej przepuszczalności fentanylu lub jego soli można znacznie poprawić dodając octanu sodowego do warstwy przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierającego fentanyl, według wynalazku. Ilość dodanego octanu sodowego wynosi, korzystnie, od 0,01 do 15% wagowych, korzystniej od 0,01 do 10% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do 5% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej. Gdy ilość octanu sodowego stanowi mniej niż 0,01% wagowych, to nie uzyskuje się znacznej poprawy przepuszczalności przezskómej. Niekorzystne jest także stosowanie ponad 15% wagowo ilości octanu sodowego, która to ilość powoduje bardzo znaczne podrażnienie skóry.
Stosując cytrynian fentanylu jako sól fentanylu bardzo dobre efekty uzyskuje się jeśli chodzi o właściwości fizyczne i przepuszczalność przezskómą, gdy stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego w preparacie wynosi (1 do 5):(0,5 do 2,5), korzystnie (3 do 5):(1,5 do 2,5), korzystniej 2:1. Jeśli ilość octanu sodowego w preparacie jest mniejsza niż wynikająca z tego stosunku, to gwałtownie spada przepuszczalność przezskómą leku. Niekorzystna jest również zbyt duża ilość octanu sodowego w preparacie, ilość przekraczająca ten stosunek, ponieważ otrzymuje się przylepiec niejedorodny o złej przylepności. Warstwa przylepna preparatu według wynalazku może zawierać także środek klejący, który nadaje preparatowi odpowiednią przylepność pod wpływem docisku. Korzystnymi przykładami środków klejących są żywice politerpenowe, żywice naftowe, kalafonia, żywice kalafoniowe, żywice fenolowe rozpuszczalne w oleju i tym podobne. Przykładami środków klejących są środki 0 niżej podanych nazwach handlowych: Clearon P-105, Foral 105, Arcon P-100, KE-311, KE-100, Super Ester S-100, Tamanol 521, YS Resin 75, KR-610 i tym podobne.
Ilość środków klejących w warstwie przylepnej preparatu według wynalazku waha się, korzystnie, od 0,1 do 70% wagowych, korzystniej od 5 do 50% wagowych, a zwłaszcza od 10 do 35% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej preparatu według wynalazku.
Olej wchodzący w skład warstwy przylepnej stanowi środek zmiękczający, który dodawany jest w celu polepszenia właściwości przetwórczych i właściwości przylepnych preparatu w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku. Korzystne jest stosowanie, na przykład, oleju parafinowego, skwalanu, oleju z oliwek, oleju Tsubaki, oleju Persie i oleju arachidowego, a zwłaszcza oleju parafinowego. Ilość oleju w warstwie przylepnej preparatu według wynalazku waha się, korzystnie, od 1 do 70% wagowych, korzystniej od 10 do 60% wagowych, a zwłaszcza do 20 do 50% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej preparatu według wynalazku.
W skład warstwy przylepnej preparatu według wynalazku może także wchodzić, w zależności od potrzeby, środek zwiększający absorpcję przezskómą. Jako środki zwiększające
188 205 absorpcję przezskómą mogą być stosowane związki, które są uznane jako wykazujące takie działanie w skórze. Na przykład, kwasy tłuszczowe o 6 do 20 atomach węgla w łańcuchu, alkohole alifatyczne, estry kwasów tłuszczowych lub etery, aromatyczne kwasy organiczne, alkohole aromatyczne, estry lub etery aromatycznych kwasów organicznych. Ponadto, estry kwasu mlekowego, estry kwasu octowego, związki monoterpenowe, związki seskwiterpenowe, Azon lub jego pochodne, estry glicerynowe kwasów tłuszczowych, estry sorbitanu z kwasem tłuszczowym, poliestry kwasu sorbinowego, estry glikolu polietylenowego z kwasem tłuszczowym, polioksyetylenowe utwardzone oleje rycynowe, estry sacharozy i kwasu tłuszczowego i tym podobne. Konkretnymi przykładami środków zwiększających absorpcję przezskórną są korzystnie, kwas kaprylowy, kwas kaprynowy, kwas kapronowy, kwas laurynowy, kwas mirystynowy, kwas palmitynowy, kwas stearynowy, kwas oleinowy, kwas linolowy, kwas linolenowy, alkohol laurylowy, alkohol mirystylowy, alkohol oleinowy, alkohol cetylowy, laurynian metylu, mirystynian izopropylu, mirystynian mirystylu, mirystynian oktylododecylu, palmitynian cetylu, kwas salicylowy, salicylan metylu, salicylan glikolu etylenowego, kwas cynamonowy, cynamonian metylu, krezol, mleczan cetylu, octan etylu, octan propylu, geraniol, tymol, eugenol, terpineol, 1-mentol, bomeol, d-limonen, izoeugenol, izobomeol, nerol, dl-kamfora, monolaurynian gliceryny, monooleinian gliceryny, monolaurynian sorbitolu, monolaurynian sacharozy, polysorbate 20, monolaurynian glikolu polietylenowego, monostearynian glikolu polietylenowego, HCO-60 (utwardzony olej rycynowy), l-[2-(decylotio)etylo]azacyklopentan-2-on (w skrócie określany jako „pirotiodekan”), a zwłaszcza alkohol laurylowy, alkohol mirystylowy, salicylan glikolu etylenowego i pirotiodekan.
Ilość środka zwiększającego absorpcję przezskómą znajdującego się w warstwie przylepnej przylepca według wynalazku waha się, korzystnie, od 0,01 do 20% wagowych, korzystniej od 0,1 do 10%, a zwłaszcza od 0,5 do 5% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej przylepca według wynalazku. Jeśli ilość środka zwiększającego absorpcję przezskómą przekracza 20% wagowych, to obserwuje się podrażnienie skóry, objawiające się pojawieniem rumienia lub obrzęku. Niekorzystne jest stosowanie środka zwiększającego absorpcję przezskómą w ilości poniżej 0, 01% wagowego ponieważ może to nie przynieść żadnego efektu.
W skład preparatu w formie przylepca według wynalazku może także wchodzić, w zależności od potrzeby, polimer hydrofilowy którego dodanie ma na celu absorpcję składników wodnych, takich jak pot wytwarzany przez skórę. Przykładami stosowanych polimerów hydrofitowych są bezwodnik krzemowy, pochodne celulozy karboksymetyloceluloza (CMC), karboksymetyloceluloza sodowa (CMCNa), metyloceluloza (MC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), hydroksyetyloceluloza (HEC), pochodne skrobiowe (Pullulan), polialkohol winylowy (PVA), poliwinylopirolidon (PVP), octan winylu (VA), polimer karboksywinylowy (CVP), octan etylowinylowy (EVA), Eudragit, żelatyna, polikwas akrylowy, poliakrylan sodowy, kopolimer poliizobutylenu z bezwodnikiem maleinowym, kwas alginowy, alginian sodowy, karagenina, guma arabska, guma tragakantowa, guma karaya i metakrylan poliwinylowy, a bardziej korzystne są bezwodnik krzemowy, pochodne celulozy (CMCNa, HPMC, HPC, MC) i Eudragit. Ilość polimeru hydrofilowego w warstwie przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego według wynalazku wynosi, korzystnie, od 0,1 do 20% wagowych, a korzystniej od 0,5 do 10% wagowych, licząc na całkowitą wagę warstwy przylepnej preparatu w formie przylepca do stosowania przezskómego, według wynalazku.
W skład warstwy przylepnej preparatu według wynalazku mogą wchodzić także środek sieciujący, środek konserwujący, antyutleniacz oraz inne składniki. Jako środek sieciujący stosuje się, korzystnie, żywice termoutwardzalne, takie jak żywica aminowa, żywica fenolowa, żywica epoksydowa, żywica alkidowa, poliester nienasycony, związek izocyjanianowy, izocyj anianowy polimer blokowy, organiczny środek sieciujący i nieorganiczny środek sieciujący, taki jak metal lub związek metalu. Jako środek konserwujący stosuje się, korzystnie, p-oksybenzoesan etylu, p-hydroksybenzoesan propylu, p-hydroksyenzoesan butylu i tym podobne. Jako antyutleniacze stosuje się, korzystnie, tokoferol i jego pochodne estrowe, kwas askorbi6
188 205 nowy, ester kwasu stearynowego, kwas nordwuhydrogwajaretowy, dibutylohydroksytoluen (BHT), butylohydroksyanizol (BHA) i tym podobne.
Warstwa przylepna preparatu w postaci przylepca, według wynalazku, zawiera korzystnie zasadę niewodną co zapewnia uzyskanie dobrych efektów dzięki stosowaniu obecnego wynalazku.
Warstwę przylepną o podanym wyżej składzie wytwarza się konwencjonalnymi metodami. Na przykład, stosując sposób rozpuszczalnikowy wytwarzania warstwy przylepnej, preparat według wynalazku otrzymuje się przez dodanie składników, innych niż polimery, do roztworu polimerów w rozpuszczalniku organicznym, następnie miesza, nakłada otrzymaną mieszaninę na odwrotną stronę folii i suszy. Jeśli stosuje się sposób topienia polimerów na gorąco, to preparat według wynalazku wytwarza się rozpuszczając najpierw składniki polimerowe w wysokiej temperaturze a następnie dodaje inne składniki, miesza i nakłada na odwrotną stronę folii.
Preparat w formie przylepca według wynalazku może składać się z dowolnych warstw pod warunkiem, że ma on warstwę przylepną złożoną z powyższych składników, przy czym inne warstwy i składniki tych warstw nie są limitowane. Na przykład, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego może zawierać oprócz warstwy przylepnej, warstwę podstawową na której znajduje się warstwa przylepna, usuwalną warstwę przekładkową nałożoną na warstwę przylepną i tym podobne.
W skład warstwy podstawowej mogą wchodzić, na przykład, tkanina, włóknina, poliuretan, polioctan winylu, polichlorek winylidenu, polietylen, politereftalan etylenowy, politereftalan butylenowy, papier, folia aluminiowa i tym podobne materiały oraz kompozycja złożona z tych materiałów.
Preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku, jest bardzo skutecznym środkiem uśmierzającym bóle u pacjentów, którzy nie mogą zażywać doustnych środków znieczulających i przeciwbólowych. Dzięki stosowaniu preparatu w formie przylepca według wynalazku uzyskuje się ciągłą absorpcję fentanylu lub jego soli przez skórę. Ponadto, preparat w formie przylepca według wynalazku może być stosowany nieinwazyjnie zmniejszając przez to uciążliwość u pacjentów związaną ze sposobem inwazyjnym polegającym na ciągłym, śródskómym podawaniu leku. Poza tym, możliwa jest kontrola podawanej dawki leku, na przykład, przez stosowanie tylko wycinka przylepca, którego wielkość zależy od warunków, wieku, wagi ciała, płci i innych cech pacjenta.
Przykłady
Bardziej szczegółowe wyjaśnienie wynalazku podane będzie w poniższych przykładach. Wynalazek nie ogranicza się jednak tylko do tych przykładów, ale rozciąga się na wszystkie modyfikacje i odmiany, które są znane specjalistom, o ile nie wykraczają one poza ramy tego wynalazku. W przykładach, wszystkie wielkości wyrażone w procentach dotyczą procentowych udziałów wagowych, o ile nie podano inaczej.
Przykład 1
Octan sodowy 2^%
Polimer akrylowy (PE-300) 88,5%
Diizocyjanian 2,4-tolilenu 1,0%
Pirotiodekan 3,0%
Cytrynian fentanylu 5,0%
Całkowita ilość 1000%
Octan sodowy, pirotiodekan i cytrynian fentanylu dodaje się do etanolu i miesza w temperaturze pokojowej aż do ich rozpuszczenia. Następnie, roztwór polimeru akrylowego w octanie etylu i dwuizocyjanian 2,4-tolilenu dodaje się do otrzymanej mieszaniny i miesza. Mieszaninę wylewa się na folię z politereftalanu etylenowego (PET) (30 pm) i poddaje sieciowaniu w temperaturze 90°C przez 15 minut, otrzymując w rezultacie warstwę przylepną o grubości 50 pm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się, sposobem konwencjonalnym, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.
188 205
Przykład 2
Octan sodowy 1,5%
Pirotiodekan 3,0%
Ciekła parafina 38,0%
Środek klejący z żywicy politerpenowej 29,55%
Poliizobutylen 7,5%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 16,5% Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Krzemian glinowy 0o55%
Cytrynian fentanylu 38-0%
Całkowita ilość 100%
Składniki, z wyjątkiem octanu sodowego, pirotiodekanu i cytrynianu fentanylu, rozpuszcza się i miesza w temperaturze 180°C. Następnie dodaje się pozostałe składniki i dysperguje aż do momentu otrzymania mieszaniny homogennej. Otrzymaną mieszaninę wylewa się na folię PET (80 (im) i otrzymuje warstwę przylepną o grubości 100 pm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się sposobem konwencjonalnym preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.
Przykład 8
Octan sodowy 2,5%
Pirotiodekan 3,05%
Ciekła parafina 39,5%
Środek klejący z żywicy politerpenowej 21,77%
Poliizobutylen 6,8%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 20,4% Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Krzemian glinowy 0,66%
Cytrynian fentanylu 5,,%
Całkowita ilość 100%
Składniki, z wyjątkiem octanu sodowego, pirotiodekanu i cytrynianu fentanylu, rozpuszcza się i miesza w temperaturze 180°C. Następnie dodaje się pozostałe składniki i dysperguje aż do momentu otrzymania mieszaniny homogennej. Otrzymaną mieszaninę wylewa się na folię PET (80 pm) i otrzymuje warstwę przylepną o grubości 100 pm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się, sposobem konwencjonalnym, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.
Przykład 4
Octan sodowy 2^%
Ciekła parafina 12,5%
Środek klejący z żywicy fenolowej rozpuszczalny w oleju 39,55%
Poliizobutylen 7,5%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 80,5% Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Alkohol laurylowy 2,00/%
Cytrynian fentanylu 5,00/0
Całkowita ilość 100%
Składniki, z wyjątkiem alkoholu laurylowego, octanu sodowego i cytrynianu fentanylu, rozpuszcza się i miesza w temperaturze 180°C. Następnie dodaje się pozostałe składniki i dysperguje aż do momentu otrzymania mieszaniny homogennej. Otrzymaną mieszaninę wylewa się na folię PET (80 pm) i otrzymuje warstwę przylepną o grubości 100 jm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się, sposobem konwencjonalnym, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.
188 205
Przykład 5
Octan sodowy 1,5%
Krotamiton 3,0%
Ciekła parafina 38,5%
Środek klejący z żywicy politerpenowej 29,5%
Poliizobutylen 7,5%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 16,5%
Antyutleniacz. (BhT) 0,5%
Cytrynian fentanylu 3,0%
Całkowita ilość 100%
Octan sodowy, krotamiton, cytrynian fentanylu rozpuszcza się w ciekłej parafinie, stosując mieszanie, w temperaturze 80°C. Następnie mieszaninę tą miesza się z roztworem cykloheksanowym, w którym znajdują się rozpuszczone uprzednio kopolimer blokowy styrenoizopreno-styrenowy, poliizobutylen, środek klejący z żywicy politerpenowej i antyutleniacz. Otrzymaną mieszaninę wylewa się na folię PET (30 pm) i po wysuszeniu w 85°C przez 30 minut otrzymuje warstwę przylepną o grubości 50 pm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się, sposobem konwencjonalnym, preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego, według wynalazku.
Przykład 6
Octan sodowy 2,5%
Ciekła parafina 35,8%
Środek klejący z żywicy politerpenowej 25.5%
Poliizobutylen 7,0%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 24,0% Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Krzemian glinowy 0,5%
Fentanyl 5,0%
Całkowita ilość 100*%
Składniki, z wyjątkiem octanu sodowego i fentanylu, rozpuszcza się i miesza w temperaturze 180°C. Następnie dodaje się pozostałe składniki i dysperguje aż do momentu otrzymania mieszaniny homogennej. Otrzymaną mieszaninę wylewa się na folię PET (30 (im) i otrzymuje warstwę przylepną o grubości 100 pm. Używając tej warstwy przylepnej wytwarza się, sposobem konwencjonalnym, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.
Przykład 7
Octan sodowy 0,5%
Pirotiodekan 3.0%
Ciekła parafina 29,0%
Środek klej ący z żywicy politerpenowej 42,1%
Poliizobutylen 7,0%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 11,4%
Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Krzemian glinowy 0,5%
Cytrynian fentanylu 1,0%
Całkowita ilość 100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu : octan sodowy = 2:1) otrzymano, spo-
sobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego,
według wynalazku.
Przykład 8
Octan sodowy 1,,%
Pirotiodekan 3,0%
Ciekła parafina 28,9%
188 205
Środek klejący z żywicy politerpenowej 41,5%
Poliizobutylen 6,9%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 16,2%
Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Krzemian glinowy 0,5%
Cytrynian fentanylu K0%
Całkowita ilość 100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu : : octan sodowy = 2:3) otrzymano, spo-
sobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego,
według wynalazku.
Przykład 9
Octan sodowy 2,5%
Pirotiodekan 3,0%
Ciekła parafina 28,7%
Środek klejący z żywicy politerpenowej 41,0%
Poliizobutylen 6,8%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 16,0%
Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Krzemian glinowy 0,5%
Cytrynian fentanylu 1,0%
Całkowita ilość W0%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu : octan sodowy = 2:5) otrzymano, sposobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.
Przykład 10
Octan sodowy 0,5%
Pirotiodekan 3,0%
Ciekła parafina 225,,^%
Środek klejący z żywicy politerpenowej 4110%
Poliizobutylen 6,,%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 11,0%
Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Krzemian glinowy 0,5%
Cytrynian fentanylu 3,0%
Całkowita ilość H00%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu : octan sodowy = ,:1) otrzymano, spo-
sobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego,
według wynalazku.
Przykład 11
Octan sodowy 1,5%
Pirotiodekan 3,0%
Ciekła parafina 22,5%
Środek klejący z żywicy politerpenowej 44,5%
Poliizobutylen 6^^8%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 11^^7%
Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Krzemian glinowy 0,5%
Cytrynian fentanylu 33,0%
Całkowita ilość 100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu : octan sodowy = 2:1) otrzymano,
sposobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.
188 205
Przykład 12 Octan sodowy Pirotiodekan Ciekła parafina 2,5% 3,0% 28,2%
Środek klejący z żywicy politerpenowej 40,0%
Poliizobutylen 6,7*%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 15,6%
Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Krzemian glinowy 0,5%
Cytrynian fentanylu 3,0%
Całkowita ilość 100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu : octan sodowy = 6:5) otrzymano, spo-
sobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego,
według wynalazku.
Przykład 13
Octan sodowy 0,5%
Pirotiodekan 3,0%
Ciekła parafina 28,2%
Środek klejący z żywicy politerpenowej 40,0%
Poliizobutylen 6,7%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy
Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Krzemian glinowy 0,5%
Cytrynian fentanylu 5.0%
Całkowita ilość 100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu : octan sodowy = 10:1) otrzymano,
sposobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskór-
nego, według wynalazku.
Przykład 14
Octan sodowy 1,5%
Pirotiodekan 3,0%
Ciekła parafina 28,2%
Środek klejący z żywicy politerpenowej 39,5%
Poliizobutylen 6,5%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 11,3%
Antyutleniacz (BHT) 0,5%
Krzemian glinowy 0,5%
Cytrynian fentanylu 5,0%
Całkowita ilość 100%
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu : octan sodowy = 10:3) otrzymano,
sposobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskór-
nego, według wynalazku.
Przykład 15
Octan sodowy 2,5%
Pirotiodekan 3,0%,
Ciekła parafina 28,0%
Środek klejący z żywicy politerpenowej 33,9%
Poliizobutylen 6,5%
Kopolimer blokowy styreno-izopreno-styrenowy 15,1%
Antyutleniacz (BHT) 0^%
Krzemian glinowy 0^%
Cytrynian fentanylu 5.0%
Całkowita ilość H0%
188 205
Stosując powyższe składniki (cytrynian fentanylu : octan sodowy = 2:1) otrzymano, sposobem opisanym w przykładzie 2, preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego, według wynalazku.
Przykłady porównawcze 1 do 5
Każdy przykład od numeru 1 do 5 ma odpowiadający mu przykład porównawczy od numeru 1 do 5. W każdym przykładzie porównawczym preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego otrzymano sposobem opisanym w odpowiadającym mu przykładzie, z tym wyjątkiem, że nie stosowano octanu sodowego tak jak w przykładzie od numeru 1 do 5.
Przykład testowy 1 (Próba in vitro na przenikanie przezskóme)
Próbę na przenikanie przezskórne wykonano z każdym preparatem do stosowania przezskómego otrzymanym w przykładach o numerze 1 do 5 i 7 do 12 oraz w przykładach porównawczych od numeru 1 do 5, używając do tego celu skóry pozbawionej włosów pobranej od myszy.
Z grzbietów mysz pozbawionych włosów (6-cio do 9-cio tygodniowe) wycięto kawałek skóry, z której usunięto ostrożnie tłuszcz znajdujący się na stronie skórnej. Skórę umieszczono w specjalnej komorze przepływowej, w której woda o temperaturze 87°C cyrkulowała wokoło zewnętrznego obwodu warstwy receptorowej, tak że strona skórna stanowiła warstwę receptorową. Na zrogowaciałą stronę skóry nałożono każdy z preparatów w formie przylepca do stosowania przezskórnego, które otrzymano w przykładach od numeru 1 do 5 i od 7 do 15 oraz w przykładach porównawczych o numerach od 1 do 5. Próbki pobierano co godzinę przez 24 godziny w ilości 5 ml/godzinę stosując sól fizjologiczną na warstwę receptorową. Następnie, dokładnie oznaczono wielkości przepływu w ciągu każdej godziny a stężenia leków oznaczono metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej. Wielkości przenikania w ciągu jednej godziny obliczono według podanego wzoru. Określono także wielkości przenikania w stanie stacjonarnym. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Wielkość przenikania przezskórnego (pg/cm2/godzina) = [Stężenie leku (pg/ml) x wielkość przepływu (ml)]/wielkość powierzchni pokrytej preparatem (cm2).
Tabela 1
Wielkość przenikania poprzezskómego (pg/cm2/godzina)
I 2
Przykład 1 15,5
Przykład 2 25,8
Przykład 8 86,8
Przykład 4 85,2
Przykład 5 22,8
Przykład 7 8,8
Przykład 8 8,2
Przykład 9 7,6
Przykład 10 9,4
Przykład 11 22,2
Przykład 12 20,5
Przykład 18 12,2
Przykład 14 29,4
Przykład 15 85,8
Przykład porównawczy 1 1,2
Przykład porównawczy 2 1,0
188 205
c.d. tabeli 1
1 2
Przykład porównawczy 3 1,2
Przykład porównawczy 4 1,5
Przykład porównawczy 5 1,1
Z danych przedstawionych w tabeli 1 jasno wynika, że wielkości przenikania przez skórę dla preparatów w formie przylepca do stosowania przezskórnego, otrzymanych sposobami opisanymi w przykładach od numeru 1 do 5 i od 7 do 15, są znacznie większe niż dla preparatów w formie przylepca do stosowania przezskórnego otrzymanych sposobami opisanymi w przykładach porównawczych od numeru 1 do 5.
W szczególności, preparaty w formie przylepca do stosowania przezskórnego otrzymane w przykładach o numerach 1 do 5, 7,11,12,14 i 15, w których stosunek cytrynianu fentanylu do octanu sodowego waha się w granicach (3 do 5):(1,5 do 2,5), wykazują bardzo duże wielkości przenikania przezskórnego.
Spośród nich, jak wykazano, preparaty w formie przylepca do stosowania przezskómego, otrzymane w przykładach o numerach 1 do 5, 11 i 15, w których stosunek cytrynianu fentanylu do octanu sodowego wynosi jak 2:1, wykazują ekstremalnie duże wielkości przenikania przezskómego.
Przykład testowy 2 (Próba pierwotnego podrażnienia skóry u królika)
Przeprowadzono próbę pierwotnego podrażnienia skóry u królika stosując preparaty w formie przylepca do stosowania przezskómego otrzymane w przykładach o numerach 1 do 5.
Każdy z preparatów w formie przylepca do stosowania przezskómego otrzymanych w przykładach o numerach 1 do 5 nałożono na skórę królika. Jako kryterium podrażnienia skóry przyjęto powstanie rumienia lub obrzęku na skórze po 24 i 48 godzinach od nałożenia preparatu, jak przedstawiono w tabeli 2. Przyjęto pięć kategorii według których sklasyfikowano podrażnienie skóry po obu tych okresach czasu. Średnią wartość stopnia podrażnienia dla tych okresów czasu przyjęto jako wartość Pil (wskaźnik podrażnienia pierwotnego). Ponadto, zastosowano jako wzorce porównawcze przylepiec skómy według Pharmacopoeia Japonica oraz produkt handlowy (DURAGESIC) produkcji amerykańskiej. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 2
Kryterium podrażnienia skóry
Kategoria Rumień Obrzęk
0 brak brak
1 minimalnie widoczny minimalnie widoczny
2 widoczny widoczny
3 średni stopień aż do intensywnego średni stopień aż do intensywnego
4 szkarłatny, intensywny intensywny
Tabela 3
Podrażnienie skóry (wartość Pil)
1 2
Przykład 1 0,5
Przykład 2 0,7
Przykład 3 0,5
Przykład 4 0,7
188 205
c.d. tabeli 3
1 2
Przykład 5 0,3
Przylepiec według Pharmacopoeia Japonica 0,3
DURAGESIC (produkt handlowy w USA) 2,2*
* - dane z dokumentów zgłoszeniowych do FDA
Wyniki przedstawione w tabeli 2 dowodzą, że preparaty w formie przylepca do stosowania przezskórnego z przykładów o numerach od 1 do 5 wywołują bardzo małe podrażnienie skóry w porównaniu z produktem handlowym (DURAGESIC) oraz porównywalne, małe podrażnienie skóry, z wywołanym przez przylepiec skórny według Pharmacopoeia Japonica.
Możliwość zastosowania wynalazku na skalę przemysłową.
Według obecnego wynalazku fentanyl oraz jego sól można wykorzystać do otrzymania preparatu do stosowania przezskómego wywołującego małe podrażnienie skóry oraz charakteryzującego się doskonałą przepuszczalnością przezskómą, czego dotychczas nie można było uzyskać.
W ten sposób, stosując preparat w formie przylepca stosowanego przezskómie zawierający fentanyl, według wynalazku, uzyskano możliwość wprowadzania fentanylu lub jego soli do ciała oraz skutecznego i ciągłego wykorzystania efektów farmakologicznych fentanylu lub jego soli.
W ten sposób, preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, według wynalazku, jest bardzo użytecznym środkiem łagodzącym bóle u pacjentów, którzy nie mogą zażywać doustnie środków znieczulających i przeciwbólowych.
188 205
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat w formie przylepca do stosowania przezskómego zawierający fentanyl, znamienny tym, że zawiera fentanyl lub jego sól, środek przylepny wrażliwy na docisk i octan sodowy.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0,05 do 20% wagowych fentanylu lub jego soli, 0,1 do 98% wagowych środka klejącego wrażliwego na docisk i 0,01 do 15%o wagowych octanu sodowego.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako sól fentanylu zawiera cytrynian fentanylu.
  4. 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego w preparacie wynosi (1 do 5): (0,5 do 2,5).
  5. 5. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego w preparacie wynosi (3 do 5): (1,5 do 2,5).
  6. 6. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek wagowy cytrynianu fentanylu do octanu sodowego w preparacie wynosi 2:1.
  7. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera także olej i/lub środek klejący.
  8. 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera także środek zwiększający absorpcję przezskómą.
  9. 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek klejący wrażliwy na docisk składający się z dwóch składników - poliizobutylenu i kopolimeru blokowego styreno-izopreni-styrenowego
PL97324492A 1996-05-13 1997-05-13 Preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierający fentanyl PL188205B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14221096 1996-05-13
PCT/JP1997/001595 WO1997042952A1 (fr) 1996-05-13 1997-05-13 Preparation en ruban percutanee contenant du fentanyl

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324492A1 PL324492A1 (en) 1998-05-25
PL188205B1 true PL188205B1 (pl) 2004-12-31

Family

ID=15309966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97324492A PL188205B1 (pl) 1996-05-13 1997-05-13 Preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierający fentanyl

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6139866A (pl)
EP (1) EP0842662B1 (pl)
KR (1) KR100486705B1 (pl)
CN (1) CN1119997C (pl)
AR (1) AR007090A1 (pl)
AT (1) ATE220545T1 (pl)
AU (1) AU734081B2 (pl)
BR (1) BR9706591A (pl)
CA (1) CA2226834A1 (pl)
DE (1) DE69713989T2 (pl)
DK (1) DK0842662T3 (pl)
ES (1) ES2176730T3 (pl)
ID (1) ID16894A (pl)
NO (1) NO316868B1 (pl)
PL (1) PL188205B1 (pl)
PT (1) PT842662E (pl)
RU (1) RU2194496C2 (pl)
TW (1) TW411277B (pl)
WO (1) WO1997042952A1 (pl)
ZA (1) ZA974073B (pl)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2775903B1 (fr) * 1998-03-12 2001-06-08 Lhd Lab Hygiene Dietetique Masse hydrocolloide a absorption accrue des les premieres heures d'utilisation
US6953590B1 (en) * 1998-10-05 2005-10-11 Yutoku Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Tape material for transcutaneous absorption
HK1043317B (en) * 1999-04-01 2006-02-10 Alza Corporation Transdermal drug delivery devices comprising a polyurethane drug reservoir
WO2000061120A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparations for percutaneous absorption
US20040142024A1 (en) * 1999-07-27 2004-07-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch formulation for external use
US6719997B2 (en) 2000-06-30 2004-04-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of pharmacologically active amines using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
JP2004500360A (ja) * 1999-12-16 2004-01-08 ダーマトレンズ，　インコーポレイテッド 皮膚浸透促進剤としての水酸化物放出剤
US20030104041A1 (en) * 1999-12-16 2003-06-05 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6586000B2 (en) * 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6673363B2 (en) 1999-12-16 2004-01-06 Dermatrends, Inc. Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers
US6582724B2 (en) 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US7179483B2 (en) 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
KR100452972B1 (ko) * 2000-05-16 2004-10-14 주식회사 삼양사 경피투여용 하이드로젤 조성물
WO2002024157A2 (en) 2000-09-19 2002-03-28 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Acryl adhesive useful in transdermal drug delivery systems
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
AU2002235155A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-18 Noven Pharmaceuticals, Inc. Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
MXPA03008349A (es) * 2001-03-16 2004-10-15 Johnson & Johnson Parche transdermico para administrar fentanilo.
EP1757280A1 (en) 2001-03-16 2007-02-28 ALZA Corporation Transdermal patch for administering sufentanyl
AU2002329763B2 (en) 2001-08-17 2007-11-08 Lavipharm Laboratories Inc. Composition and transdermal drug delivery device
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
KR100844312B1 (ko) * 2001-09-06 2008-07-07 노사케미컬(주) 펜타닐 경피 투여 제제
US20030059450A1 (en) 2001-09-24 2003-03-27 Maibach Howard I. Method and topical formulation for treating skin conditions associated with aging
KR20050037405A (ko) * 2001-10-17 2005-04-21 히사미쯔 제약 주식회사 경피 흡수형 제제
ES2307955T3 (es) * 2002-03-06 2008-12-01 Hexal Ag Sistema transdermico con fentanil.
MXPA04010612A (es) 2002-04-23 2005-07-14 Alza Corp Sistemas analgesicos transdermicos con potencial reducido de abuso.
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
AU2003230034A1 (en) * 2002-05-15 2003-12-02 Thalas Group Incorporated Transdermal delivery device for the administration of fentanyl
JP4199485B2 (ja) * 2002-06-07 2008-12-17 久光製薬株式会社 貼付剤
US7785622B2 (en) 2002-09-13 2010-08-31 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch for fentanyl administration
TWI296531B (en) * 2002-10-18 2008-05-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl
US20040086551A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
US20040102476A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Chan Tai Wah High concentration formulations of opioids and opioid derivatives
JP5137286B2 (ja) 2003-06-10 2013-02-06 帝國製薬株式会社 フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤
MXPA05013790A (es) * 2003-06-17 2006-03-13 Henkel Kgaa Inhibicion de la reproduccion asexual de hongos por eugenol y/o sus derivados.
JP4468669B2 (ja) * 2003-09-22 2010-05-26 久光製薬株式会社 低刺激性貼付剤
EP2269606A3 (en) * 2003-10-30 2012-04-25 ALZA Corporation Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential
DE102004028284A1 (de) * 2004-06-11 2006-01-05 Hexal Ag Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System auf Basis eines Schmelzklebstoffs zur Anwendung von Norelgestromin
JP4824963B2 (ja) 2004-08-12 2011-11-30 日東電工株式会社 貼付材及び貼付製剤
JP4745747B2 (ja) * 2004-08-12 2011-08-10 日東電工株式会社 フェンタニル含有貼付製剤
DE602005021909D1 (de) 2004-10-21 2010-07-29 Durect Corp Transdermale verabreichungssysteme
US8252319B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
ES2317138T3 (es) * 2004-11-22 2009-04-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Parche transdermico que comprende un agente de diminucion del punto de fusion.
TW200640526A (en) * 2005-02-24 2006-12-01 Alza Corp Transdermal electrotransport drug delivery systems with reduced abuse potential
EP1937226A2 (en) * 2005-09-23 2008-07-02 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
US9056061B2 (en) * 2005-09-23 2015-06-16 Alza Corporation Transdermal nicotine salt delivery system
US8383149B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-26 Alza Corporation High enhancer-loading polyacrylate formulation for transdermal applications
DE102006019293A1 (de) * 2006-04-21 2007-10-25 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum
AU2007279643B2 (en) 2006-08-04 2012-09-13 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive preparation
JP5275047B2 (ja) * 2007-01-31 2013-08-28 久光製薬株式会社 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよびこれを含む医薬製剤
US8399410B2 (en) 2007-08-06 2013-03-19 Allergan, Inc. Methods and devices for desmopressin drug delivery
CN104398496B (zh) 2007-10-15 2018-03-20 阿尔扎公司 芬太尼的一天更换一次透皮施用
KR20160027258A (ko) * 2008-01-28 2016-03-09 데이고꾸세이약꾸가부시끼가이샤 펜타닐 함유 외용 패치
BRPI0906630B1 (pt) * 2008-01-31 2019-01-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. emplastro adesivo
DK3085381T3 (en) 2008-05-21 2018-05-28 Ferring Bv ORODISPERSIBLE DESMOPRESSIN TO INCREASE THE INITIAL PERIOD OF SLEEP UNDERSTANDED BY NEW TURRY
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
KR20150036825A (ko) 2010-04-13 2015-04-07 나지브 바불 1-메틸-2''-6''-피페콜옥실리디드의 피부 약제학적 조성물 및 사용 방법
EP2462927A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-13 Hexal AG Transdermal therapeutic system comprising fentanyl
KR20120107153A (ko) * 2011-03-15 2012-10-02 아이큐어 주식회사 펜타닐 경피 패치제
EP2696677B1 (en) 2011-04-13 2021-08-11 BioSafe Technologies, Inc. Insecticide, insect repellant and anti-irritation composition
KR101438728B1 (ko) * 2011-09-22 2014-09-05 주식회사 트랜스덤 펜타닐 및 이의 동족체를 함유하는 경피 흡수성 제제
JP6005741B2 (ja) * 2012-07-26 2016-10-12 久光製薬株式会社 貼付剤及びその製造方法
CN103655523A (zh) * 2013-12-24 2014-03-26 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 他喷他多组合物
WO2016009063A1 (en) 2014-07-18 2016-01-21 Buzzz Pharmaceuticals Limited Oxymorphone transdermal patch
US20180263920A1 (en) * 2014-12-19 2018-09-20 3M Innovative Properties Company Transdermal drug delivery device including fentanyl
CN108135893B (zh) * 2015-10-26 2020-11-27 久光制药株式会社 贴附剂
FR3062572B1 (fr) * 2017-02-03 2020-05-29 B. Braun Medical Composition adhesive et element de fixation sur la peau humaine
WO2021014184A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Hikma Pharmaceuticals International Limited Ready-to-administer fentanyl formulations

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0747535B2 (ja) * 1985-11-26 1995-05-24 日東電工株式会社 消炎鎮痛用貼付剤
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US5186939A (en) * 1987-04-23 1993-02-16 Cygnus Therapeutic Systems Laminated composite for transdermal administration of fentanyl
US5462744A (en) * 1989-12-01 1995-10-31 Boehringer Ingelheim Kg Transdermal system for the administration of pharmacological compounds under pH-controlled conditions
JP2849937B2 (ja) * 1990-04-18 1999-01-27 日東電工株式会社 医療用貼付剤
JP3243564B2 (ja) * 1990-08-20 2002-01-07 リードケミカル株式会社 外用貼付剤
JP3541849B2 (ja) * 1991-04-19 2004-07-14 久光製薬株式会社 消炎鎮痛貼付剤
JPH0640947A (ja) * 1992-07-28 1994-02-15 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk 経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤
RU2136319C1 (ru) * 1993-12-23 1999-09-10 Джонсон энд Джонсон Медикал, Инк. Биоабсорбируемое хирургическое гемостатическое средство и способ его получения (варианты)
US5733900A (en) * 1994-04-21 1998-03-31 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneous administration base composition and percutaneous administration medicinal composition comprising said base composition and medicine
JP3908795B2 (ja) * 1994-11-29 2007-04-25 久光製薬株式会社 ケトチフェン含有経皮投与製剤

Also Published As

Publication number Publication date
PL324492A1 (en) 1998-05-25
AU734081B2 (en) 2001-05-31
ZA974073B (en) 1997-12-09
WO1997042952A1 (fr) 1997-11-20
KR100486705B1 (ko) 2005-06-16
EP0842662A4 (en) 1999-02-24
EP0842662B1 (en) 2002-07-17
DE69713989D1 (de) 2002-08-22
TW411277B (en) 2000-11-11
ATE220545T1 (de) 2002-08-15
HK1009746A1 (en) 1999-09-03
CA2226834A1 (en) 1997-11-20
BR9706591A (pt) 1999-12-28
PT842662E (pt) 2002-10-31
NO316868B1 (no) 2004-06-07
DK0842662T3 (da) 2002-10-07
DE69713989T2 (de) 2003-02-27
CN1119997C (zh) 2003-09-03
ID16894A (id) 1997-11-20
CN1193275A (zh) 1998-09-16
KR19990028787A (ko) 1999-04-15
NO980126L (no) 1998-03-10
EP0842662A1 (en) 1998-05-20
AR007090A1 (es) 1999-10-13
NO980126D0 (no) 1998-01-12
ES2176730T3 (es) 2002-12-01
RU2194496C2 (ru) 2002-12-20
AU2652597A (en) 1997-12-05
US6139866A (en) 2000-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188205B1 (pl) Preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierający fentanyl
JP3908795B2 (ja) ケトチフェン含有経皮投与製剤
CA2502220C (en) Transdermal patch for external use comprising fentanyl
KR100846642B1 (ko) 첩부제
JP4205778B2 (ja) 貼付製剤
JP3836566B2 (ja) フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
JPWO2001007018A1 (ja) 外用貼付剤
JP4914826B2 (ja) 経皮吸収製剤
JP4271028B2 (ja) 経皮吸収型製剤
US7785622B2 (en) Adhesive patch for fentanyl administration
JP3276188B2 (ja) 貼付剤及びその製造方法
WO2009157586A1 (ja) フェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤
EP1338276B1 (en) Adhesive preparation for external use
CN116898831A (zh) 一种含有s-氟比洛芬的外用剂组合物
JP3599766B2 (ja) 貼付製剤
JP5091472B2 (ja) 粘着剤及び貼付剤
JP3693696B2 (ja) ケトチフェン含有経皮投与製剤
JP2010030909A (ja) フェンタニル類を含む経皮吸収型貼付剤およびその製造方法ならびにフェンタニル類の結晶析出抑制方法および結晶析出抑制剤
MXPA98000359A (en) A formulation of adhesive tape for cutaneous administration which contains fentan
HK1009746B (en) Percutaneous tape preparation containing fentanyl
HK1170417A (en) Fentanyl-containing adhesive preparation for external use

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070513