CN116898831A - 一种含有s-氟比洛芬的外用剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种含有S‑氟比洛芬的外用剂组合物。具体而言，该组合物包含S‑氟比洛芬和稳定剂。该外用剂组合物中S‑氟比洛芬含量随时间减少得到抑制，且长期保存后稳定性优异。
Description
技术领域
本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种包含S-氟比洛芬的外用剂组合物。
背景技术
氟比洛芬是一种外消旋体的丙酸类非甾体抗炎药(NSAIDs)，主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、外伤疼痛和其他疼痛。氟比洛芬通过抑制前列腺素合成酶环氧酶的活性从而起到消炎镇痛的作用。与口服给药相比，当用于外伤及关节、软组织、肌肉的炎症产生的疼痛时，采用外用制剂可以降低口服给药的副作用并加快药物起效速度。Chirality,1993,5(7):492-494和Mod Rheumatol,2017,27(1):130-136等多篇文献已经对氟比洛芬的两个对映体进行了相关研究，研究表明，氟比洛芬对映体中S型能更有效抑制环氧化酶，具有消炎镇痛效果，R型在此方面几乎没有治疗作用，而且表现出一些毒副反应和生理抵抗作用，尤其是S-氟比洛芬大大降低了氟比洛芬在消化道方面的副作用。
现有技术中，作为含有S-氟比洛芬的外用剂组合物，US5776484公开了含薄荷油和多元醇的中链脂肪酸酯SEFSOL作为经皮吸收促进剂的S-氟比洛芬外用贴剂。CN107148269A公开了包含S-氟比洛芬、薄荷油和二辛酸丙二醇酯的外用贴剂，但在储存稳定性方面尚存在进一步改善的余地。
发明内容
本公开提供了一种外用剂组合物，其包含：S-氟比洛芬或其可药用盐，以及稳定剂，所述稳定剂包括但不限于己二酸二异丙酯(DIPA)、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚乙二醇400(PEG400)、异山梨醇二甲基醚(DMI)、二甘醇单乙醚(Transcutol)中的一种或多种，优选己二酸二异丙酯(DIPA)。
在一些实施方案中，所述稳定剂与S-氟比洛芬或其可药用盐的重量比为0.1～10，优选0.5-10，更优选0.5-5，最优选1-3。
在一些实施方案中，所述外用剂组合物还包含薄荷油。
所述S-氟比洛芬或其可药用盐的含量相对于组合物总重量的0.1％-10％，优选0.5％-5％。
所述稳定剂的含量相对于组合物总重量的0.5％-10％，优选1％-10％。
所述薄荷油的含量相对于组合物总重量的0.1％-10％，优选0.5-5％。
在一些实施方案中，所述外用剂组合物还含有压敏胶基质，压敏胶基质的含量相对于组合物总重量的10％-50％，优选20％-40％。
本公开所述的压敏胶，可以是任何类型的压敏胶，例如硅酮、聚异丁烯和其衍生物、丙烯酸酯、天然橡胶、天然的和合成的聚异戊二烯、聚丁烯和聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、烃类聚合物例如丁基橡胶、卤素聚氯乙烯(halogen polyvinylchloride)、聚偏二氯乙烯和聚氯二烯(polychlorodiene)，及其组合。
在一些实施方式中，所述压敏胶选自硅酮、丙烯酸酯、聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中的一种或多种，优选苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物(SIS)和/或聚异丁烯。
可以在本发明范围内的制剂中使用的聚异丁烯的例子是由出售的Duro-Tak 87-6908，BASF出售的/>1000、/>1,300、/>2,300、B 10、/>B 12、/>B 15、/>N 50、/>N80、/>N 100、/>N 150等。可以在本发明范围内的制剂中使用的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物的实例是由/>出售的Technomelt PS8072、Technomelt PS8067、Technomelt PS8082、Technomelt PS8093，KRATON出售的D1111、D1113、D1114、D1117、D1119、D1124、D1126、D1161、D1162、D1163、D1164、DX401，JSR出售的5502、5229、5250、5405、5505等；和/>MD-153，其由The DowChemical />出售。可以在本发明范围内的制剂中使用的硅酮压敏胶的实例是由道康宁公司(Dow Corning)出售的BIO-PSA系列，例如BIO-PSA7-410X、BIO-PSA 7-420X、BIO-PSA 7-430X、BIO-PSA 7-440X、BIO-PSA 7-450X、BIO-PSA 7-460X等，例如7-4101、7-4201、7-4301、7-4102、7-4202和7-4302等等。可以在本发明范围内的制剂中使用的丙烯酸酯类压敏胶的例子是由汉高/>出售的Duro-Take 87-900A、87-9301、87-2287、87-2510、87-2516、87-2677、87-2074、87-2852、87-4098、87-4287、87-2516、87-2353、87-2051、87-2052、87-2054、87-2194、87-2196、GELVA GMS 3083、788、9073等。
在一些实施方案中，所述外用剂组合物还含有增粘剂，增粘剂选自氢化松香酯树脂、聚萜烯树脂、萜烯酚醛树脂、石油树脂中的一种或多种，优选氢化松香酯树脂。其中，所述增粘剂的含量相对于组合物总重量的5％-50％，优选10％-30％。
在一些实施方案中，所述外用剂组合物还含有软化剂，软化剂选自凡士林、羊毛脂、液体石蜡、植物油、硅油等，优选液体石蜡。其中，所述软化剂的含量相对于组合物总重量的5％-50％，优选10％-40％。
在一些实施方案中，所述外用剂组合物还含有抗氧化剂，抗氧化剂选自茶多酚(TP)、生育酚、黄酮类、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、2-巯基苯并咪唑等，优选二丁基羟基甲苯。其中，所述抗氧化剂的含量相对于组合物总重量的0.1％-1％。
在一些实施方案中，所述的外用剂组合物为非水系组合物。所述“非水系”是指不添加水的体系，但允许附随混入的水分。
在一些实施方案中，所述的外用剂组合物是贴剂。
本公开所述的增粘剂是通过与压敏胶基质混合而赋予基质对皮肤的粘合性的物质，所述的软化剂是通过使粘合剂变得柔软而提高贴剂自身对皮肤的随动性(followability)。
本公开还提供了一种透皮贴剂，包括以组合物处方总重量计的：
1)0.5％-5％的S-氟比洛芬或其可药用盐；
2)1％-10％的己二酸二异丙酯；
3)10％-50％的压敏胶基质；
4)5％-50％的增粘剂；
5)5％-50％的软化剂；
6)0.1％-1％的抗氧化剂；
7)任选0.5％-5％的薄荷油。
透皮贴剂中所述的压敏胶基质选自聚异丁烯、硅酮、天然的和合成的聚异戊二烯、聚丁烯和聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、丙烯酸酯、天然橡胶中的一种或几种，优选苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)和/或聚异丁烯；所述增粘剂选自氢化松香酯树脂、聚萜烯树脂、萜烯酚醛树脂、石油树脂中的一种或多种，优选氢化松香酯树脂；所述软化剂选自凡士林、羊毛脂、液体石蜡、植物油、硅油中的一种或多种，优选液体石蜡；所述抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑中的一种或多种，优选二丁基羟基甲苯。
在一些实施方式中，本公开的透皮贴剂还包括背衬层和可剥离保护层(例如离型膜)。所述背衬层的一个面直接和压敏胶基质层连接，在使用的时候背衬层起到保护基质层和周边环境的接触的作用，防止药物的损失。背衬层的材料一般包括聚酯、聚乙烯聚醋酸乙烯树脂、聚乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯、金属箔，无纺布等，厚度一般在20～120μm，比如3M公司的ScotchPakTM1109，9700，9720，9722，9738，1012，9758等或CotranTM9720，上海赢发3201聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬，3302聚丙烯背衬，3301聚丙烯背衬，或4202聚丙烯覆无纺布背衬，宝翎EW20280S等。这些膜可以或不可以涂覆有例如铝膜、或铝蒸气、或有机硅层。背衬层的厚度可为10至1000μm,优选150至600μm。所述可剥离保护层(例如涂氟离型膜、涂硅离型膜)和压敏胶基质层的另一面相连接，比如3M公司的ScotchpakTM9744，9742，1020，1022，9744，9755，9741，9709等，上海赢发2301涂氟离型膜、2104涂硅离开膜等。在贴剂使用前，需要将保护膜去掉。
本公开另一方面提供了一种外用剂组合物的制备方法，包括：将S-氟比洛芬或其可药用盐、薄荷油以及稳定剂混合的步骤。
本公开还提供了一种透皮贴剂的制备方法，包括：将外用剂组合物与压敏胶基质、软化剂、增粘剂、抗氧化剂混合得到皮肤粘附层，然后进行涂布的步骤。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括将涂布组合物在50-200℃范围内的温度下加热，然后降温的步骤。
在一些实施方式中，本公开所述的透皮贴剂的制备方法还包括将皮肤粘附层与可剥离保护层和/或背衬层结合的步骤。
皮肤粘附层与可剥离保护层、背衬层结合的方法可采用本领域常规的方法，例如采用转移式涂布，将皮肤粘附层涂布在离型膜上，干燥后加盖背衬。
本公开另一方面提供了所述的外用剂组合物或透皮贴剂在用于制备镇痛或消炎药物中的用途。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本公开。这些实施例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。
实施例1
1)外用剂组合物的制备方法
按表1中的处方，将S-氟比洛芬和薄荷油分别与己二酸二异丙酯(DIPA)、丙二醇二辛酸酯、二甘醇单乙醚(Transcutol)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚乙二醇400(PEG400)加热搅拌混合均匀，得到相应的外用剂组合物。
表1
2)稳定性考察
将组合物1-5闭口放置于50℃或65℃的恒温条件下，在保存开始前和保存开始后经过1、3个月，测定样品中S-氟比洛芬的含量。结果如表2所示：
表2
结论：DIPA、丙二醇二辛酸酯、Transcutol、Labrasol、PEG400用量相同时，含DIPA的处方中艾氟洛芬含量最高，DIPA能有效的抑制处方中艾氟洛芬含量的减少；不同比例DIPA处方中艾氟洛芬含量的减少均能得到有效抑制。
实施例2
按表3中的处方，称取苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、聚异丁烯、氢化松香甘油酯、液体石蜡、二丁基羟基甲苯于温控电炉中，控制温度为160～180℃，搅拌至熔化，再加入S-氟比洛芬、薄荷油、己二酸二异丙酯继续搅拌，观察体系混合均匀、无块状物质后，将胶液转移到涂布机上进行涂布、复合背衬，裁剪到目标尺寸，即得。
表3
| 成分 | 重量比(％) |
| S-氟比洛芬 | 2.31 |
| 薄荷油 | 2.09 |
| 己二酸二异丙酯 | 4.00 |
| SIS | 30.00 |
| 聚异丁烯 | 6.00 |
| 氢化松香甘油酯 | 20.00 |
| 液体石蜡 | 35.10 |
| 二丁基羟基甲苯 | 0.50 |
。
Claims (11)
1.一种外用剂组合物，其包含：S-氟比洛芬或其可药用盐，以及稳定剂，所述稳定剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、己二酸二异丙酯(DIPA)、聚乙二醇400(PEG400)、异山梨醇二甲基醚(DMI)、二甘醇单乙醚(Transcutol)中的一种或多种，优选己二酸二异丙酯(DIPA)。
2.根据权利要求1所述的外用剂组合物，其中所述稳定剂与S-氟比洛芬或其可药用盐的重量比为0.1-10，优选0.5-10，更优选0.5-5。
3.根据权利要求1或2所述的外用剂组合物，其还包含薄荷油，优选薄荷油的含量为基于组合物总重量的0.1％-10％，更优选0.5-5％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的外用剂组合物，其还包含压敏胶基质，所述压敏胶基质选自聚异丁烯、硅酮、天然的和合成的聚异戊二烯、聚丁烯和聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、丙烯酸酯、天然橡胶中的一种或几种，优选苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)和/或聚异丁烯，更优选压敏胶基质的含量为基于组合物总重量的10％-50％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的外用剂组合物，其还包含增粘剂，所述增粘剂选自氢化松香酯树脂、聚萜烯树脂、萜烯酚醛树脂、石油树脂中的一种或多种，优选氢化松香酯树脂，更优选增粘剂的含量为基于组合物总重量的10％-50％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的外用剂组合物，其还包含软化剂，所述软化剂选自凡士林、羊毛脂、液体石蜡、植物油、硅油中的一种或多种，优选液体石蜡，更优选软化剂的含量为基于组合物总重量的5％-50％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的外用剂组合物，其还包含抗氧化剂，所述抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑中的一种或多种，优选二丁基羟基甲苯，更优选抗氧化剂的含量为基于组合物总重量的0.1％-1％。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的外用剂组合物，其为非水系组合物。
9.根据权利要求1-8任一项所述的外用剂组合物，其为贴剂。
10.一种透皮贴剂，包括以组合物处方总重量计的：
1)0.5％-5％的S-氟比洛芬或其可药用盐；
2)1％-10％的己二酸二异丙酯；
3)10％-50％的压敏胶基质；
4)5％-50％的增粘剂；
5)5％-50％的软化剂；
6)0.1％-1％的抗氧化剂；
7)任选0.5％-5％的薄荷油。
所述压敏胶基质选自聚异丁烯、硅酮、天然的和合成的聚异戊二烯、聚丁烯和聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、丙烯酸酯、天然橡胶中的一种或几种，优选苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)和/或聚异丁烯；所述增粘剂选自氢化松香酯树脂、聚萜烯树脂、萜烯酚醛树脂、石油树脂中的一种或多种，优选氢化松香酯树脂；所述软化剂选自凡士林、羊毛脂、液体石蜡、植物油、硅油中的一种或多种，优选液体石蜡；所述抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑中的一种或多种，优选二丁基羟基甲苯。
11.权利要求1-9任一项所述的外用剂组合物或权利要求10所述的透皮贴剂在用于制备镇痛或消炎药物中的用途。
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