JP3483148B2 - 経皮投与基剤組成物およびその薬剤組成物 - Google Patents
経皮投与基剤組成物およびその薬剤組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は薬剤の経皮吸収性を高め、かつ皮膚に対して
低刺激性の経皮投与基剤組成物およびその薬剤組成物に
関するものである。
低刺激性の経皮投与基剤組成物およびその薬剤組成物に
関するものである。
［背景技術］
薬剤（薬物）の投与方法としては従来から経口投与、
直腸投与、皮内投与、静脈投与等の方法が知られてお
り、なかでも経口投与が広く採用されている。しかしな
がら、経口投与の場合、薬剤の吸収後、肝臓において一
次代謝を受け易いことや、投与後一時的に必要以上の高
濃度の薬剤濃度が認められる等の欠点があった。また経
口投与においては胃腸管障害、嘔吐感、食欲不振等の副
作用も多く報告されている。
直腸投与、皮内投与、静脈投与等の方法が知られてお
り、なかでも経口投与が広く採用されている。しかしな
がら、経口投与の場合、薬剤の吸収後、肝臓において一
次代謝を受け易いことや、投与後一時的に必要以上の高
濃度の薬剤濃度が認められる等の欠点があった。また経
口投与においては胃腸管障害、嘔吐感、食欲不振等の副
作用も多く報告されている。
そこで、近年ではこのような経口投与の欠点を解消す
ることを目的として、安全に、かつ持続的に薬剤を吸収
させることが期待できるものとして経皮投与による方法
が注目されており、そのための外用剤の開発が積極的に
進められ、既にその製品も市販されている。
ることを目的として、安全に、かつ持続的に薬剤を吸収
させることが期待できるものとして経皮投与による方法
が注目されており、そのための外用剤の開発が積極的に
進められ、既にその製品も市販されている。
しかしながら、かかる経皮投与製剤における薬剤の経
皮吸収性はいまだ不十分な場合も多く、その目的を十分
に達成し得ているとは言い難いのが実情である。すなわ
ち、正常皮膚は本来異物の体内への浸入を防ぐバリヤー
機能を持っているため、通常の経皮投与製剤に用いられ
る基剤単独では、配合された薬剤の十分な経皮吸収は得
難い場合が多い。そのため、皮膚の角質層を通しての薬
剤の透過性を制御し、薬剤の経皮吸収性を高める工夫が
必要とされている。
皮吸収性はいまだ不十分な場合も多く、その目的を十分
に達成し得ているとは言い難いのが実情である。すなわ
ち、正常皮膚は本来異物の体内への浸入を防ぐバリヤー
機能を持っているため、通常の経皮投与製剤に用いられ
る基剤単独では、配合された薬剤の十分な経皮吸収は得
難い場合が多い。そのため、皮膚の角質層を通しての薬
剤の透過性を制御し、薬剤の経皮吸収性を高める工夫が
必要とされている。
このため、いわゆる経皮吸収促進剤を基剤に配合する
ことが一般的に試みられている。例えば低級アルキルア
ミドと組み合わせた吸収促進剤としてジメチルアセトア
ミドとエチルアルコール、イソプロピルアルコール、イ
ソプロピルパルミテート等（米国特許第3,472,931号公
報）や、２−ピロリドンと適当なオイル、直鎖脂肪酸と
のアルコールのエステルと組み合わせた例（米国特許第
4,017,641号公報）、また低級アルコールと炭素数７〜2
0のアルコール、炭素数５〜30の脂肪酸炭化水素、炭素
数19〜26の脂肪酸カルボン酸のアルコールエステル、炭
素数10〜24のモノまたはジエーテル、炭素数11〜15のケ
トンと水の組み合わせた例（特開昭61−249934号公報）
等が既に提案されている。
ことが一般的に試みられている。例えば低級アルキルア
ミドと組み合わせた吸収促進剤としてジメチルアセトア
ミドとエチルアルコール、イソプロピルアルコール、イ
ソプロピルパルミテート等（米国特許第3,472,931号公
報）や、２−ピロリドンと適当なオイル、直鎖脂肪酸と
のアルコールのエステルと組み合わせた例（米国特許第
4,017,641号公報）、また低級アルコールと炭素数７〜2
0のアルコール、炭素数５〜30の脂肪酸炭化水素、炭素
数19〜26の脂肪酸カルボン酸のアルコールエステル、炭
素数10〜24のモノまたはジエーテル、炭素数11〜15のケ
トンと水の組み合わせた例（特開昭61−249934号公報）
等が既に提案されている。
しかしながら、これら従来の吸収促進剤および吸収促
進組成物は皮膚に対する安全性においていまだ十分であ
るとは言い難い。また、有機酸を含有させ塩基性薬剤の
皮膚透過性を向上させる方法も試みられているものの、
治療に十分な効果をもたらすに至っていない。また低刺
激性の吸収促進組成物として特開平２−115131号公報に
記載があるものの、このものはアルコールに対して感受
性が高い被検者に対してはいまだに投与部位の皮膚にお
いて刺激性が認められるのが実情である。
進組成物は皮膚に対する安全性においていまだ十分であ
るとは言い難い。また、有機酸を含有させ塩基性薬剤の
皮膚透過性を向上させる方法も試みられているものの、
治療に十分な効果をもたらすに至っていない。また低刺
激性の吸収促進組成物として特開平２−115131号公報に
記載があるものの、このものはアルコールに対して感受
性が高い被検者に対してはいまだに投与部位の皮膚にお
いて刺激性が認められるのが実情である。
［発明の開示］
本発明は上述した従来技術の課題を解決するためにな
されたものであって、薬剤の経皮吸収性を高め、かつ投
与部位である皮膚に対して刺激性の著しく低い経皮投与
基剤組成物と、これを用いた安全性に優れた経皮投与薬
剤組成物を提供することを目的とする。
されたものであって、薬剤の経皮吸収性を高め、かつ投
与部位である皮膚に対して刺激性の著しく低い経皮投与
基剤組成物と、これを用いた安全性に優れた経皮投与薬
剤組成物を提供することを目的とする。
かかる課題を解決するものとして、本発明は、吸収促
進剤、保湿剤、水、刺激低減剤、低級アルコールおよび
有機酸とを含有する経皮投与基材組成物、並びに該基材
組成物に薬剤を含有してなる経皮投与薬剤組成物にあ
る。
進剤、保湿剤、水、刺激低減剤、低級アルコールおよび
有機酸とを含有する経皮投与基材組成物、並びに該基材
組成物に薬剤を含有してなる経皮投与薬剤組成物にあ
る。
このような本発明の経皮投与基剤組成物によって薬剤
の皮膚透過性、皮膚刺激性、または基剤の物理的安定性
に優れた基剤成分を得ることができる。また、本発明の
経皮投与薬剤組成物によって薬剤の皮膚透過性、皮膚刺
激性および薬剤の物理的安定性等において優れた製剤を
得ることができる。
の皮膚透過性、皮膚刺激性、または基剤の物理的安定性
に優れた基剤成分を得ることができる。また、本発明の
経皮投与薬剤組成物によって薬剤の皮膚透過性、皮膚刺
激性および薬剤の物理的安定性等において優れた製剤を
得ることができる。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明で使用される吸収促進剤としては、中鎖または
長鎖の脂肪酸、脂肪アルコールまたは脂肪酸エステルが
好ましく、炭素数７〜20までのものが良好に用いられ
る。特にラウリルアルコールおよびミリスチルアルコー
ルが薬剤の高い吸収促進性を示し、かつ比較的皮膚に対
して刺激性の少ないことが見い出された。
長鎖の脂肪酸、脂肪アルコールまたは脂肪酸エステルが
好ましく、炭素数７〜20までのものが良好に用いられ
る。特にラウリルアルコールおよびミリスチルアルコー
ルが薬剤の高い吸収促進性を示し、かつ比較的皮膚に対
して刺激性の少ないことが見い出された。
また、保湿剤としては脂肪族多価アルコールまたは糖
アルコール等が使用される。これらの例としては、ソル
ビトール、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、プ
ロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレ
ングリコール、ソディウムピロリドンカルボキシレー
ト、エチルカルビトール、Ｄ−キシリトール、グリセリ
ン、ヒアルロン酸が好ましく、その中で特にグリセリン
またはポリエチレングリコールが望ましい。
アルコール等が使用される。これらの例としては、ソル
ビトール、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、プ
ロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレ
ングリコール、ソディウムピロリドンカルボキシレー
ト、エチルカルビトール、Ｄ−キシリトール、グリセリ
ン、ヒアルロン酸が好ましく、その中で特にグリセリン
またはポリエチレングリコールが望ましい。
水成分については精製水または緩衝液が使用され、し
かもpH5〜７に調整された精製水または緩衝液が望まし
い。なお、緩衝液としては、人体に適応可能なpH5〜７
の緩衝液であればいずれでも良く、例えばマレイン酸緩
衝液、マレイン酸−トリス緩衝液、酢酸−酢酸ナトリウ
ム緩衝液、トリス緩衝液、リン酸緩衝液、リン酸−クエ
ン酸緩衝液、イミダゾール緩衝液、Ｓ−コリジン緩衝
液、トリエタノールアミン緩衝液、ピロリン酸緩衝液で
あり、特にリン酸−クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液が好
適に用いられる。また、本発明における緩衝液は、上記
のものに限定されるものではなく、人体適応可能な酸と
塩基の組み合わせによりでき得るpH5〜７の緩衝液を示
すものである。
かもpH5〜７に調整された精製水または緩衝液が望まし
い。なお、緩衝液としては、人体に適応可能なpH5〜７
の緩衝液であればいずれでも良く、例えばマレイン酸緩
衝液、マレイン酸−トリス緩衝液、酢酸−酢酸ナトリウ
ム緩衝液、トリス緩衝液、リン酸緩衝液、リン酸−クエ
ン酸緩衝液、イミダゾール緩衝液、Ｓ−コリジン緩衝
液、トリエタノールアミン緩衝液、ピロリン酸緩衝液で
あり、特にリン酸−クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液が好
適に用いられる。また、本発明における緩衝液は、上記
のものに限定されるものではなく、人体適応可能な酸と
塩基の組み合わせによりでき得るpH5〜７の緩衝液を示
すものである。
刺激低減剤としては、中鎖または長鎖の脂肪酸エステ
ルまたはソルビトール脂肪酸エステルもしくはその混合
物が刺激低減効果に優れたものとして使用されるが、特
にグリセリンモノオレエート、グリセリンモノラウレー
トまたはソルビタンモノラウレートもしくはそれらの混
合物が皮膚に対する強い刺激低減効果を示すものとして
好ましい。
ルまたはソルビトール脂肪酸エステルもしくはその混合
物が刺激低減効果に優れたものとして使用されるが、特
にグリセリンモノオレエート、グリセリンモノラウレー
トまたはソルビタンモノラウレートもしくはそれらの混
合物が皮膚に対する強い刺激低減効果を示すものとして
好ましい。
低級アルコールとしては特にエタノールまたはイソプ
ロパノールが好ましい。
ロパノールが好ましい。
有機酸としては、
酢酸、乳酸、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−
Ｎ′−２−エタンスルホン酸（以下、HEPESと略記す
る）、デヒドロコール酸またはそれらの塩を挙げること
ができる。また、有機酸として、有機酸の水溶性の無機
塩類、特に酢酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウ
ム、乳酸ナトリウムを挙げることができる。本発明では
最適濃度の有機酸を含有させることにより、皮膚に対す
る皮膚刺激性を増強させることなく、皮膚に対する薬剤
の透過量を著しく増大させることができる。また、好適
な含有割合において、特にその傾向が見られる。
Ｎ′−２−エタンスルホン酸（以下、HEPESと略記す
る）、デヒドロコール酸またはそれらの塩を挙げること
ができる。また、有機酸として、有機酸の水溶性の無機
塩類、特に酢酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウ
ム、乳酸ナトリウムを挙げることができる。本発明では
最適濃度の有機酸を含有させることにより、皮膚に対す
る皮膚刺激性を増強させることなく、皮膚に対する薬剤
の透過量を著しく増大させることができる。また、好適
な含有割合において、特にその傾向が見られる。
本発明の経皮投与基剤組成物の好ましい含有割合は、
吸収促進剤0.1〜10重量％、保湿剤15〜40重量％、水20
〜70重量％、刺激低減剤0.5〜10重量％、低級アルコー
ル10〜40重量％および上記した有機酸0.1〜10重量％で
ある。
吸収促進剤0.1〜10重量％、保湿剤15〜40重量％、水20
〜70重量％、刺激低減剤0.5〜10重量％、低級アルコー
ル10〜40重量％および上記した有機酸0.1〜10重量％で
ある。
ここにおいて、吸収促進剤の含有割合が0.1重量％未
満では薬剤の皮膚透過性が認められず、また10重量％を
超えるとでは皮膚刺激が認められる。保湿剤の含有割合
が15重量％未満では皮膚刺激感が認められ、また40重量
％を超えると薬剤の皮膚透過性が著しく低下する傾向に
ある。水の含有割合が20重量％未満では皮膚刺激が認め
られ、また70重量％を超えると薬剤の皮膚透過性が著し
く低下する傾向にある、刺激低減剤の含有割合が0.5重
量％未満ではその刺激低減効果は認められず、また10重
量％を超えると逆に皮膚刺激が認められ好ましくない。
低級アルコールの含有割合が10重量％未満では薬剤の皮
膚透過性が著しく低下し、また40重量％を超えると皮膚
刺激が増大する傾向にあり好ましくない。上記ひした有
機酸の含有量が0.1重量％未満では薬剤の皮膚透過性が
著しく低下し、また10重量％を超えると上記と同様に薬
剤の皮膚透過性が減少すると共に、皮膚刺激性の点で好
ましくない。
満では薬剤の皮膚透過性が認められず、また10重量％を
超えるとでは皮膚刺激が認められる。保湿剤の含有割合
が15重量％未満では皮膚刺激感が認められ、また40重量
％を超えると薬剤の皮膚透過性が著しく低下する傾向に
ある。水の含有割合が20重量％未満では皮膚刺激が認め
られ、また70重量％を超えると薬剤の皮膚透過性が著し
く低下する傾向にある、刺激低減剤の含有割合が0.5重
量％未満ではその刺激低減効果は認められず、また10重
量％を超えると逆に皮膚刺激が認められ好ましくない。
低級アルコールの含有割合が10重量％未満では薬剤の皮
膚透過性が著しく低下し、また40重量％を超えると皮膚
刺激が増大する傾向にあり好ましくない。上記ひした有
機酸の含有量が0.1重量％未満では薬剤の皮膚透過性が
著しく低下し、また10重量％を超えると上記と同様に薬
剤の皮膚透過性が減少すると共に、皮膚刺激性の点で好
ましくない。
本発明の経皮投与基剤組成物において、各基材成分の
好適な含有割合は次の通りである。吸収促進剤は好まし
くは0.1〜10重量％、より好ましくは0.3〜８重量％、最
も好ましくは0.5〜３重量％含有される。保湿剤は好ま
しくは15〜40重量％、より好ましくは20〜38重量％、最
も好ましくは25〜35重量％含有される。水は好ましくは
20〜70重量％、より好ましくは25〜60重量％、最も好ま
しくは30〜50重量％含有される。刺激低減剤は好ましく
は0.5〜10重量％、より好ましくは１〜７重量％、最も
好ましくは１〜５重量％含有される。低級アルコールは
好ましくは10〜40重量％、より好ましくは15〜30重量
％、最も好ましくは20〜25重量％含有される。上記した
有機酸は好ましくは0.1〜10重量％、より好ましくは0.3
〜８重量％、最も好ましくは0.5〜５重量％含有され
る。以上述べた各基剤成分の含有割合は、より好ましい
含有割合、さらには最も好ましい含有割合の処方にする
ことにより、特に優れた経皮投与基剤組成物となすこと
ができる。
好適な含有割合は次の通りである。吸収促進剤は好まし
くは0.1〜10重量％、より好ましくは0.3〜８重量％、最
も好ましくは0.5〜３重量％含有される。保湿剤は好ま
しくは15〜40重量％、より好ましくは20〜38重量％、最
も好ましくは25〜35重量％含有される。水は好ましくは
20〜70重量％、より好ましくは25〜60重量％、最も好ま
しくは30〜50重量％含有される。刺激低減剤は好ましく
は0.5〜10重量％、より好ましくは１〜７重量％、最も
好ましくは１〜５重量％含有される。低級アルコールは
好ましくは10〜40重量％、より好ましくは15〜30重量
％、最も好ましくは20〜25重量％含有される。上記した
有機酸は好ましくは0.1〜10重量％、より好ましくは0.3
〜８重量％、最も好ましくは0.5〜５重量％含有され
る。以上述べた各基剤成分の含有割合は、より好ましい
含有割合、さらには最も好ましい含有割合の処方にする
ことにより、特に優れた経皮投与基剤組成物となすこと
ができる。
本発明の経皮投与用組成物に含有される薬剤として
は、経皮吸収される薬剤であれば特にその種に限定はな
いが、例えば催眠・鎮静剤（ニトラゼパム、バルビター
ル等）、解熱消炎鎮痛剤（ケトプロフェン、インドメタ
シン、酒石酸ブトルファノール、ペンタゾシン、ロキソ
プロフェン、ジクロフェナック、フェルビナク等）、興
奮・覚醒剤（メタンフェタミン、ベメグリド等）、精神
神経用剤（メプロバメート、イミプラミン等）、局所麻
酔剤（リドカイン、プロカイン等）、高尿酸血症剤（ア
ロプリノール、ベンズブロマロン等）、排尿障害剤（オ
キシブチニン等）、骨格筋弛緩剤（例えば塩酸チザニジ
ン、塩酸エペリゾン、ダントロレン等）、自律神経用剤
（カルプロニウム、ネオスチグミン等）、抗パーキンソ
ン剤、抗ヒスタミン剤（メキタジン、ジフェンヒドラミ
ン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、クロモグ
リク酸ナトリウム等）、強心剤（ジゴキシン、アミノフ
ィリン等）、血管拡張剤（ニトログリセリン、硝酸イソ
ソルバイト、ニフェジピン等）、抹消血管拡張剤（ニカ
メタート、シクランデート等）、循環器官用剤（フルナ
リジン、イブジラスト等）、不整脈用剤（アテノロー
ル、塩酸アルプレノロール等）、抗アレルギー剤（トラ
ニラスト、フマル酸ケトチフェン、メキタジン等）、抗
めまい剤（ベタヒスチン、ジフェニドール等）、麻薬系
の鎮痛剤（モルヒネ、クエン酸フェンタニール等）、副
腎皮質ホルモン剤（プレドニゾロン、ベタメタゾン
等）、男性ホルモン剤（テストステロン等）、卵胞黄体
ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール等）、
外皮用殺菌消毒剤、創傷保護剤、化膿性疾患外用剤（カ
ナマイシン等）、寄生性皮膚疾患剤（ミコナゾール等）
が挙げられる。これらの薬剤は単独で用いても２種類以
上併用してもよく、また、通常公知の無機塩あるいは有
機塩の形態の薬剤も当然含まれる。なお、これらの薬剤
は通常、経皮投与薬剤組成物中に0.001〜20重量％程度
の範囲内で含有される。
は、経皮吸収される薬剤であれば特にその種に限定はな
いが、例えば催眠・鎮静剤（ニトラゼパム、バルビター
ル等）、解熱消炎鎮痛剤（ケトプロフェン、インドメタ
シン、酒石酸ブトルファノール、ペンタゾシン、ロキソ
プロフェン、ジクロフェナック、フェルビナク等）、興
奮・覚醒剤（メタンフェタミン、ベメグリド等）、精神
神経用剤（メプロバメート、イミプラミン等）、局所麻
酔剤（リドカイン、プロカイン等）、高尿酸血症剤（ア
ロプリノール、ベンズブロマロン等）、排尿障害剤（オ
キシブチニン等）、骨格筋弛緩剤（例えば塩酸チザニジ
ン、塩酸エペリゾン、ダントロレン等）、自律神経用剤
（カルプロニウム、ネオスチグミン等）、抗パーキンソ
ン剤、抗ヒスタミン剤（メキタジン、ジフェンヒドラミ
ン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、クロモグ
リク酸ナトリウム等）、強心剤（ジゴキシン、アミノフ
ィリン等）、血管拡張剤（ニトログリセリン、硝酸イソ
ソルバイト、ニフェジピン等）、抹消血管拡張剤（ニカ
メタート、シクランデート等）、循環器官用剤（フルナ
リジン、イブジラスト等）、不整脈用剤（アテノロー
ル、塩酸アルプレノロール等）、抗アレルギー剤（トラ
ニラスト、フマル酸ケトチフェン、メキタジン等）、抗
めまい剤（ベタヒスチン、ジフェニドール等）、麻薬系
の鎮痛剤（モルヒネ、クエン酸フェンタニール等）、副
腎皮質ホルモン剤（プレドニゾロン、ベタメタゾン
等）、男性ホルモン剤（テストステロン等）、卵胞黄体
ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール等）、
外皮用殺菌消毒剤、創傷保護剤、化膿性疾患外用剤（カ
ナマイシン等）、寄生性皮膚疾患剤（ミコナゾール等）
が挙げられる。これらの薬剤は単独で用いても２種類以
上併用してもよく、また、通常公知の無機塩あるいは有
機塩の形態の薬剤も当然含まれる。なお、これらの薬剤
は通常、経皮投与薬剤組成物中に0.001〜20重量％程度
の範囲内で含有される。
本発明の経皮投与薬剤組成物の投与の際、可能な剤型
としてはゲル剤、クリーム剤、リニメント剤、リザーバ
ー型貼付剤、パップ剤等が挙げられ、必要に応じてゲル
化剤（増粘剤）を加えてもよい。例えばゲル化剤として
はカルボキシビニル重合体、ポリアクリル酸ソーダ、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースおよびこれらの塩等が適宜なゲル化剤として例
示される。
としてはゲル剤、クリーム剤、リニメント剤、リザーバ
ー型貼付剤、パップ剤等が挙げられ、必要に応じてゲル
化剤（増粘剤）を加えてもよい。例えばゲル化剤として
はカルボキシビニル重合体、ポリアクリル酸ソーダ、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースおよびこれらの塩等が適宜なゲル化剤として例
示される。
さらに、必要に応じて紫外線吸収剤、抗酸化剤、防腐
剤等の添加剤を加えてもよい。例えば紫外線吸収剤とし
ては、公知のｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル
酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ
酸誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、テトラゾール誘
導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキ
サン誘導体、フラン誘導体、ピロン誘導体、カンファー
誘導体、核酸誘導体、アラントイン誘導体、ニコチン酸
誘導体、シコニンあるいはビタミン６誘導体等が例示さ
れ、特に２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン
誘導体等のベンゾフェノン誘導体が好適に用いられる。
剤等の添加剤を加えてもよい。例えば紫外線吸収剤とし
ては、公知のｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル
酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ
酸誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、テトラゾール誘
導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキ
サン誘導体、フラン誘導体、ピロン誘導体、カンファー
誘導体、核酸誘導体、アラントイン誘導体、ニコチン酸
誘導体、シコニンあるいはビタミン６誘導体等が例示さ
れ、特に２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン
誘導体等のベンゾフェノン誘導体が好適に用いられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ステアリン
酸エステル、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロー
ル（α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−ト
コフェロール、δ−トコフェロール等のｄ体、ｌ体、dl
体）およびこれらのエステル誘導体、ノルジヒドログア
セレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒド
ロキシアンニソール、tert−ブチルヒドロキシノン没食
子酸エステル（エチル、プロピル、イソアミル等のエス
テル）、１−オキソ−３−メチル−４−イソプロピルベ
ンゼン等の適宜な抗酸化剤が例示される。
酸エステル、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロー
ル（α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−ト
コフェロール、δ−トコフェロール等のｄ体、ｌ体、dl
体）およびこれらのエステル誘導体、ノルジヒドログア
セレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒド
ロキシアンニソール、tert−ブチルヒドロキシノン没食
子酸エステル（エチル、プロピル、イソアミル等のエス
テル）、１−オキソ−３−メチル−４−イソプロピルベ
ンゼン等の適宜な抗酸化剤が例示される。
また防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウ
ム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が用いられる。
ム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が用いられる。
［発明を実施するための最良形態］
以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明す
る。なお、実施例および比較例中、％とあるものは重量
％を意味する。また薬剤の重量％は経皮投与薬剤組成物
総量に対する重量％を意味する。
る。なお、実施例および比較例中、％とあるものは重量
％を意味する。また薬剤の重量％は経皮投与薬剤組成物
総量に対する重量％を意味する。
実施例１
エタノール 24％
精製水 42.5％
グリセリン 25％
ラウリルアルコール 0.5％
グリセリンモノオレエート ３％
ソルビタンモノラウレート １％
酢酸ナトリウム 0.5％ カルボキシメチルセルロースナトリウム 3.5％
全量 100％
これに塩酸ツロブテロール３％を添加混合し、経皮投
与薬剤組成物を得た。
与薬剤組成物を得た。
実施例２
エタノール 24％
緩衝液（pH6.8、リン酸−クエン酸緩衝液） 34％
ポリエチレングリコール300 25％
ラウリルアルコール ３％
ソルビタンモノラウレート ２％
グリセリンモノオレエート ８％
酢酸ナトリウム ２％ ヒドロキシプロピルメチルセルロール4000 ２％
全量 100％
これにクエン酸フェンタニール２％を添加混合し、経
皮投与薬剤組成物を得た。
皮投与薬剤組成物を得た。
実施例３
エタノール 24％
精製水 24％
ポリエチレングリコール400 25％
ラウリルアルコール 10％
グリセリンモノラウレート ８％
ソルビタンモノラウレート ２％
乳酸ナトリウム ５％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース4000 ２％
全量 100％
これに塩酸アルプレノロール５％を添加混合し、経皮
投与薬剤組成物を得た。
投与薬剤組成物を得た。
実施例４
エタノール 15％
緩衝液（pH6.8、リン酸緩衝液） 28％
ポリエチレングリコール300 30％
ミリスチルアルコール ５％
グリセリンモノオレエート ５％
HEPES 15％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース4000 ２％
全量 100％
これにイブジラストを５％添加混合し、経皮投与薬剤
組成物を得た。
組成物を得た。
実施例５
エタノール 24％
精製水 44％
ポリエチレングリコール300 25％
ミリスチルアルコール ２％
ソルビタンモノラウレート ２％
酢酸 １％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース4000 ２％
全量 100％
これにアテノロール５％を添加混合し、経皮投与薬剤
組成物を得た。
組成物を得た。
実施例６
イソプロパノール 20％
精製水 39％
ポリエチレングリコール400 35％
ミリスチルアルコール １％
ソルビタンモノラウレート １％
酢酸 0.5％
酢酸ナトリウム １％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース4000 2.5％
全量 100％
これに塩酸オキシブチニン３％を添加混合し、経皮投
与薬剤組成物を得た。
与薬剤組成物を得た。
実施例７
エタノール 24％
緩衝液（pH5、酢酸緩衝液） 44％
ポリエチレングリコール300 25％
ラウリルアルコール 0.5％
グリセリンモノオレエート ３％
ソルビタンモノラウレート １％
酢酸ナトリウム 0.5％ ヒドロキシプロピルメチルセルロール4000 ２％
全量 100％
これに塩酸チザニジン３％を添加混合し、経皮投与薬
剤組成物を得た。
剤組成物を得た。
比較例１（有機酸無配合）
エタノール 24％
緩衝液（pH7、リン酸緩衝液） 43％ グリセリン
25％
ラウリルアルコール 0.5％
グリセリンモノオレエート ３％
ソルビタンモノラウレート １％ カルボキシメチルセルロールナトリウム 3.5％
全量 100％
これに塩酸ツロブテロール３％を混合し、経皮投与薬
剤組成物を得た。
剤組成物を得た。
比較例２（有機酸無配合）
イソプロパノール 20％
緩衝液（pH6、クエン酸緩衝液） 26％
ポリエチレングリコール400 35％
ミリスチルアルコール 15％
ソルビタンモノラウレート ２％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース4000 ２％
全量 100％
これに塩酸オキシブチリン３％を混合し、経皮投与薬
剤組成物を得た。
剤組成物を得た。
比較例３（特開昭61−249934号公報の記載に準拠）（有
機酸無配合） エタノール 49％ 精製水 47％ ラウリルアルコール １％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３％ 全量 100％ これにクエン酸フェンタニールを５％添加混合し、経
皮投与薬剤組成物を得た。
機酸無配合） エタノール 49％ 精製水 47％ ラウリルアルコール １％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３％ 全量 100％ これにクエン酸フェンタニールを５％添加混合し、経
皮投与薬剤組成物を得た。
比較例４（有機酸無配合）
エタノール 20％
精製水 37％
ポリエチレングリコール400 25％
ソルビタンモノラウレート 15％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３％
全量 100％
これに塩酸アルプレノロールを５％添加混合し、経皮
投与薬剤組成物を得た。
投与薬剤組成物を得た。
比較例５（刺激低減剤無配合）
エタノノール 20％
精製水 37％
ミリスチルアルコール ５％
グリセリン 15％
酢酸 20％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３％
全量 100％
これに塩酸ツロブテロールを３％添加混合し、経皮投
与薬剤組成物を得た。
与薬剤組成物を得た。
比較例６（吸収促進剤、刺激低減剤無配合）
エタノール 30％
緩衝水溶液（pH7、リン酸緩衝液） 59％ クエン酸 11％
全量 100％
これにアテノロールを５％添加混合し、経皮投与薬剤
組成物を得た。
組成物を得た。
試験例
上記実施例１〜７および比較例１〜６にて得られた経
皮投与薬剤組成物を用い、ヘアレスマウスの摘出皮膚を
用いたin vitroでの薬剤の皮膚透過性試験の結果および
経皮投与薬剤組成物の皮膚刺激試験法による結果を表１
に示した。なお、皮膚刺激試験については、表２の判定
法を用いて下記式によって皮膚刺激指数を求めた。
皮投与薬剤組成物を用い、ヘアレスマウスの摘出皮膚を
用いたin vitroでの薬剤の皮膚透過性試験の結果および
経皮投与薬剤組成物の皮膚刺激試験法による結果を表１
に示した。なお、皮膚刺激試験については、表２の判定
法を用いて下記式によって皮膚刺激指数を求めた。
皮膚刺激指数＝（各々の剥離直後と24時間後で
刺激の高い方の値の和／被験者数）×100
［産業上の利用性］
本発明の経皮投与薬剤組成物は、上記の通りの組成か
らなるものであり、含有する薬剤が皮膚を経由して効率
よく直接循環血中に持続的に吸収されるものである。ま
た投与部位である皮膚における刺激性はきわめて低いも
のである。
らなるものであり、含有する薬剤が皮膚を経由して効率
よく直接循環血中に持続的に吸収されるものである。ま
た投与部位である皮膚における刺激性はきわめて低いも
のである。
そして、経口投与時に見られる肝臓での初回通過効果
による薬剤の代謝を受けることなく、持続的に有効血中
濃度が得ることができる。また経口投与で起こる急激な
血中濃度の上昇に伴い起こり得る副作用の回避も期待さ
れる。このように、本発明の経皮投与薬剤組成物は経皮
適用を目的とする外用製剤として特に有用である。
による薬剤の代謝を受けることなく、持続的に有効血中
濃度が得ることができる。また経口投与で起こる急激な
血中濃度の上昇に伴い起こり得る副作用の回避も期待さ
れる。このように、本発明の経皮投与薬剤組成物は経皮
適用を目的とする外用製剤として特に有用である。
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 9/00 - 9/113
A61K 9/70
A61K 47/06 - 47/14
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】吸収促進剤、保湿剤、水、刺激低減剤、低
級アルコール、およびＮ−２−ヒドロキシエチルピペリ
ジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸またはその塩を含有
する経皮投与基剤組成物。 - 【請求項２】前記吸収促進剤がラウリルアルコールまた
はミリスチルアルコール、前記保湿剤がグリセリンまた
はポリエチレングリコール、前記水が精製水または緩衝
液、前記刺激低減剤がグリセリンモノオレエート、グリ
セリンモノラウレートまたはソルビタンモノラウレー
ト、前記低級アルコールがエタノールまたはイソプロパ
ノールである請求項１に記載の経皮投与基剤組成物。 - 【請求項３】前記吸収促進剤0.1〜10重量％、保湿剤15
〜40重量％、水20〜70重量％、刺激低減剤0.5〜10重量
％、低級アルコール10〜40重量％およびＮ−２−ヒドロ
キシエチルピペリジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸ま
たはその塩0.1〜10重量％を含有する請求項１または２
に記載の経皮投与基剤組成物。 - 【請求項４】前記吸収促進剤0.3〜８重量％、保湿剤20
〜38重量％、水25〜60重量％、刺激低減剤１〜７重量
％、低級アルコール15〜30重量％およびＮ−２−ヒドロ
キシエチルピペリジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸ま
たはその塩0.3〜８重量％を含有する請求項３に記載の
経皮投与基剤組成物。 - 【請求項５】前記吸収促進剤0.5〜３重量％、保湿剤25
〜35重量％、水30〜50重量％、刺激低減剤１〜５重量
％、低級アルコール20〜25重量％およびＮ−２−ヒドロ
キシエチルピペリジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸ま
たはその塩0.5〜５重量％を含有する請求項４に記載の
経皮投与基剤組成物。 - 【請求項６】前記水として精製水または緩衝液が用いら
れ、そのpHが５〜７である請求項１、２、３、４または
５に記載の経皮投与基剤組成物。 - 【請求項７】請求項１〜６のいずれか１つに記載の基剤
組成物に薬剤を含有してなる経皮投与薬剤組成物。
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| JP6-107584 | 1994-04-21 | ||
| PCT/JP1995/000774 WO1995028914A1 (fr) | 1994-04-21 | 1995-04-19 | Composition de base administree par voie percutanee et composition medicamenteuse administree par voie percutanee obtenue a partir de cette derniere |
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|---|---|---|---|---|
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| DE69332378T2 (de) * | 1992-07-23 | 2003-07-10 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Perkutan verabreichbare basiszusammensetzung und daraus hergestellte zusammensetzung |
-
1995
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- 1995-04-19 DE DE69528165T patent/DE69528165T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-19 EP EP95916015A patent/EP0757910B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 JP JP52752195A patent/JP3483148B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-19 WO PCT/JP1995/000774 patent/WO1995028914A1/ja active IP Right Grant
- 1995-04-19 AU AU22669/95A patent/AU2266995A/en not_active Abandoned
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