DE69528165T2

DE69528165T2 - Transdermal verabreichbare grundlage und daraus hergestelltes transdermal verabreichbares arzneimittel

Info

Publication number: DE69528165T2
Application number: DE69528165T
Authority: DE
Inventors: Naruhito Higo; Ken-Ichi Komori
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1994-04-21
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 2003-05-15
Anticipated expiration: 2015-04-20
Also published as: US5733900A; JP3483148B2; DE69528165D1; EP0757910A4; EP0757910B1; EP0757910A1; WO1995028914A1; AU2266995A

Description

Technisches Feld

Diese Erfindung betrifft eine perkutane Verabreichungsbasiszusammensetzung (oder perkutan verabreichbare Basiszusammensetzung) welche ein Medikament in seiner perkutanen Absorbabilität verstärkt und welche für die Haut in geringem Umfang reizend ist, und betrifft ebenfalls eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung worin ein Medikament in der besagten Basiszusammensetzung enthalten ist.

Stand der Technik

Verfahren zur Verabreichung einer Medizin (oder Arzneistoffes) welche bislang bekannt sind umfassen jene der peroralen, rektalen, hypodermischen und intravenösen Verabreichungen, unter welchen die perorale Verabreichung am meisten verbreitet ist. Jedoch ist die perorale Verabreichung einer Arznei insofern nachteilig, dass beispielsweise die Arznei nach ihrer Absorption einer primären Verstoffwechselung in der Leber unterworfen ist, und dass nach ihrer Verabreichung eine ungünstig hohe Konzentration der Arznei kurzzeitig erkennbar ist. Weiterhin wurde oft berichtet, dass Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Störungen des Gastrointestinaltraktes, Übelkeit und Appetitlosigkeit auftreten, wenn eine Arznei peroral verabreicht wird.
Die perkutane Verabreichung einer Arznei wurde kürzlich bemerkt bei Versuchen diese Nachteile der peroralen Verabreichung zu vermeiden, und um den Erfordernisse einer sicheren und fortgesetzten Absorption der Arznei zu genügen. Unter Berücksichtigung des oben gesagten wurde die Entwicklung von Arzneiarten zur externen Anwendung positiv gefördert und die so entwickelten Arzneien sind bereits auf dem Markt.
Solche perkutanen Verabreichungszubereitungen sind jedoch oft immer noch unzureichend hinsichtlich der perkutanen Absorption der Arznei und daher kann eigentlich nicht gesagt werden, dass das Ziel, eine solche gewünschte Zubereitung bereitzustellen, bereits voll erreicht ist. Genauer gesagt, da die normale Haut ursprünglich eine Grenzfunktion besitzt, um fremde Materialien daran zu hindern, in den Körper einzudringen, wird die Basis, die als solches bei einer normalen perkutanen Verabreichungszubereitung allein gebraucht wird, die darin verwendete Arznei, vollständig perkutan absorbieren lassen. Es ist somit erforderlich, dass die Permeabilität der Arznei durch die Hornschicht der Haut gesteuert wird, um die Arznei in ihrer perkutanen Absorbabilität zu verstärken.
Zu diesen Zweck wird es üblicherweise versucht, dass ein sogenannter perkutaner Absorptionsverstärker zu der Basis zugesetzt wird. Die Absorptionsverstärker welche bereits vorgeschlagen wurden, umfassen eine Kombination von Dimethylacetamid mit Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Isopropylpalmitat (U.S. Patent Nr. 3,472,931); eine Kombination von 2-Pyrrolidon mit einem geeigneten Öl oder mit einem Ester eines geradkettigen Fettsäure und einem Alkohol (US Patent Nr. 4,017,641); und eine Kombination aus einem niederen Alkohol mit einem Alkohol mit 7-20 Kohlenstoffatomen, einem aliphatischem Kohlenwasserstoff mit 5-30 Kohlenstoffatomen, einem Ester einer aliphatischen Carbonsäure mit einem Alkohol, ein mono- oder Diether mit 10-24 Kohlenstoffatomen und ein Keton mit 11-15 Kohlenstoffatomen und auch mit Wasser (Japanische Patentanmeldung Laid-Open Gazette Nr. Sho 61-249934).
Es kann jedoch noch nicht gesagt werden, dass die obigen konventionellen Absorptionsverstärker und absorptionsverstärkenden Zusammensetzungen für die Haut ausreichend sicher sind. Weiterhin wird versucht eine basische Arznei hinsichtlich ihrer perkutanen Permeabilität zu verbessern, indem eine organische Säure in einer Zubereitung eingebracht wird, die die basische Arznei enthält, jedoch zeigte ein solcher Versuch bislang keine ausreichende Abhilfe.
Weiterhin wird eine gering reizende absorptionsverstärkende Zusammensetzung in der Japanischen Patentanmeldung Laid-Open Gazette Nr. Hei 2-115131 beschrieben; diese Zusammensetzung ist jedoch weiterhin erkennbar hautreizend für die Stelle wo sie verabreicht wird, in dem Fall wenn sie bei Menschen eingesetzt wird, welche gegen Alkohol stark empfindlich reagieren.

Offenlegung der Erfindung

Diese Erfindung wurde gemacht um jene Probleme der oben erwähnten konventionellen Techniken zu lösen, und zielt darauf ab, eine perkutane Verabreichungsbasiszusammensetzung bereitzustellen, welche die perkutane Absorbabilität einer Arznei verstärkt, wenn die Arznei in der Basiszusammensetzung enthalten ist und welche bemerkenswert wenig hautreizend ist, an der Stelle wo eine Arzneizusammensetzung verabreicht wird, und welche ebenfalls eine ausgezeichnet sichere perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung liefert, welche die besagte Basiszusammensetzung und eine Arznei umfaßt.
Diese Erfindung liegt nicht nur in einer perkutanen Verabreichungsbasiszusammensetzung, welche einen Absorptionsbeschleuniger (Absorberis), einen feuchtigkeitszurückhaltenden Wirkstoff (Netzmittel), Wasser, einen reizungsvermindernden Wirkstoff, einen niederen Alkohl und eine organische Säure umfaßt, um die obigen Probleme zu lösen, sondern auch in einer perkutanen Verabreichungsarzneizusammensetzung, worin eine Arznei in der besagten Basiszusammensetzung enthalten ist.
Die perkutane Verabreichungsbasiszusammensetzung gemäß dieser Erfindung wird die perkutane Permeabilität einer Arznei verbessern, wenn die Arznei darin enthalten ist, ist weniger hautreizend und überragt hinsichtlich der physikalischen Stabilität der Basiszusammensetzung. Zusätzlich erlaubt die perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung gemäß dieser Erfindung, daß die darin enthaltene Arznei hinsichtlich ihrer perkutanen Permeabilität, ihrer physikalischen Stabilität und ihrer geringen Hautreizung überragend ist.
Diese Erfindung wird hiernach in größeren Detaills erklärt. Die Absorptionsförderer, die in dieser Erfindung anwendbar sind, sind vorzugsweise mittel- oder langkettige Fettsäuren, aliphatische Alkohole oder Fettsäureester, wobei jene mit 7-20 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt werden. Es wurde herausgefunden, dass insbesondere Laurylalkohol und Myristylalkohol eine große Absorptionsförderungsfähigkeit oder Beschleunigungsfähigkeit für Arzneien haben, und relativ wenig hautreizend sind.
Die feuchtigkeitszurückhaltenden Wirkstoffe, die in dieser Erfindung verwendet werden, umfassen vorzugsweise aliphatische polyhydrierte Alkohole und Zuckeralkohole. Diese Alkohole umfassen Sorbitol, Polyethylenglycol, Diglycerin, Propylenglycol, Butylenglycol, Dipropylenglycol, Natriumpyrrolidoncarboxylat, Ethylcarbitol, D-Xylytol, Glycerin und Hyaluronsäure, unter welchen Glycerin und Polyethylenglycol besonders bevorzugt sind.
Die in dieser Erfindung verwendete Wasserkomponente kann gereinigtes Wasser oder ein Puffer sein, und es wird bevorzugt, dass dieses Wasser und einen Puffer auf einen pH von 5-7 eingestellt werden. Zusätzlich kann der Puffer ein beliebiger sein, sofern er einen pH von 5-7 hat und auf menschliche Körper anwendbar ist, wie beispielhaft verwirktlicht durch einen Maleinsäurepuffer, einen Maleinsäure-Trispuffer, einen Essigsäure-Natriumacetatpuffer, einen Trispuffer, einen Phosphorsäurepuffer, einen Phosphorsäure-Zitronensäurepuffer, einen Imidazolpuffer, einen S-Collidinpuffer, einen Triethanolaminpuffer oder einen Pyrophosphorsäurepuffer, wobei der Phosphorsäure-Zitronensäurepuffer und der Phosphorsäurepuffer besonders bevorzugt sind. Darüber hinaus sind die Puffer, die in dieser Erfindung anwendbar sind, nicht auf die oben beschriebenen beschränkt, sondern sie können ein beliebiger sein, welcher einen pH-Wert von 5-7 besitzt, welcher auf menschlichen Körper anwendbar ist, und welcher erhalten werden kann durch die Kombination mit Säure mit einer Base.
Die bevorzugten reizungsvermindernden Wirkstoffe, die in dieser Erfindung verwendet werden, umfassen mittel- oder langkettige Fettsäureester, Sorbitol-Fettsäureester und Mischungen davon, wobei Glycerinmonooleat, Glycerinmonolaurat, Sorbitan-Monolaurat und Mischungen davon besonders bevorzugt werden, da sie bemerkenswerte hautirritationsvermindernde Wirkungen zeigen.
Die besonders bevorzugten niederen Alkohole, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind Ethanol und Isopropanol.
Die organischen Säuren, die in dieser Erfindung verwendet werden, umfassen Essigsäure, Milchsäure und Salze davon, N-2-Hydroxyethylpiperidin-N'-2-ethansulfonsäure, welche hiernach als HEPES abgekürzt wird und Dehydrocholsäure.
Weiterhin umfassen die hierin anwendbaren organischen Säuren ebenfalls wasserlösliche anorganische Salze organischer Säuren, wobei Natriumacetat, Natriumdehydrocholat und Natriumlactat besonders herausgestellt werden. Gemäß dieser Erfindung gestattet die Anwesenheit der organischen Säure in der optimalen Konzentration, dass die Menge eines Arzneimittels, das durch die Haut hindurchgeleitet wird, bemerkenswert erhöht wird, ohne eine zunehmende Hautreizung aufgrund des Arzneimittels. Diese Tendenz ist besonders auffällig, wenn die organische Säure in einem geeigneten Anteil enthalten ist.
Die perkutane Verabreichungsbasiszusammensetzung dieser Erfindung ist in Anspruch 1 offengelegt.
In Fällen, in denen die Gehalte der Bestandteile, die in einer solchen Basiszusammensetzung wie oben enthalten sind, in Bereichen liegen, die in Bezug auf die genannten gemäß dieser Erfindung außerhalb (dieser Bereiche) liegen, wird ein Arzneimittel, das in besagter Zusammensetzung enthalten ist, und die besagte Zusammensetzung selber die folgenden Nachteile zeigen, wenn sie auf die Haut angewendet wird.
Falls der Gehalt des Absorptionsförderers geringer als 0,1% des Gewichts in einer Basiszusammensetzung ist, wird eine darin enthaltene Arznei vermutlich keine perkutane Permeabilität zeigen; darüber hinaus wird, wenn der Gehalt davon 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung überschreitet, angenommen, dass die Zusammensetzung eine Hautreizung verursacht. Falls der Gehalt des feuchtigkeitszurückhaltenden Wirkstoffes geringer ist als 15 Gewichtsprozent der Zusammensetzung ist, wird die Zusammensetzung eine Hautreizung verursachen; auf der anderen Seite wird, falls der Gehalt davon 40 Gewichtsprozent davon überschreitet, der Arzneistoff, der in der Zusammensetzung enthalten ist, dazu neigen eine wesentlich geringere perkutane Permeabilität aufzuweisen. Falls der Wassergehalt geringer als 20 Gewichtsprozent ist wird die Zusammensetzung Hautreizung verursachen; andererseits wird, falls dieser Gehalt 70% überschreitet, die perkutane Permeabilität des Arzneistoffs da neigen, wesentlich schlechter zu sein. Falls der Gehalt des hautreizungsvermindernden Wirkstoffes geringer als 0,5 Gewichtsprozent ist, werden keine hautreizungsverminderenden Wirkungen der Zusammensetzung ersichtlicht; darüber hinaus ist es nicht wünschenswert, den Gehalt davon auf über 10 Gewichtsprozent zu steigern, da die Zusammensetzung dann im Gegenteil eine Hautreizung zeigen wird. Falls der Gehalt von Ethanol oder Isopropanol weniger als 10 Gewichtsprozent ist, wird die perkutane Permeabilität des Arzneimittels, das in der Zusammensetzung enthalten ist, bemerkenswert vermindert; auf der anderen Seite ist ein Anteil davon, der 40 Gewichtsprozent überschreitet nicht wünschenswert, da die Zusammensetzung dann dazu neigt, die Hautreizung zu verstärken. Falls der Gehalt der organischen Säure weniger als 0,1 Gewichtsprozent dieser Zusammensetzung ist, wird die perkutane Permeabilität des darin enthaltenen Arzneistoffs sichtlich vermindert; zusätzlich wird falls der Gehalt 10 Gewichtsprozent davon überschreitet, die perkutane Permeabilität des Arzneimittels sichtbar vermindern, ähnlich zu dem oben beschriebenen Fall und darüber hinaus wird die Zusammensetzung unerwünschte Hautreizungen verursachen.
Die perkutane Verabreichungsbasiszusammensetzung dieser Erfindung enthält ungefähr jeden Basisbestandteil in einer solchen Menge, wie hierin unterhalb spezifiziert. Genauer liegt der Gehalt des Absorptionsförderers zwischen 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,3 bis 8 Gewichtsprozent und am stärksten bevorzugt von 0,5 bis 3 Gewichtsprozent. Der Gehalt des feuchtigkeitszurückhaltenden Wirkstoffes liegt von 15 bis 40 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 20 bis 38 Gewichtsprozent und am stärksten bevorzugt von 25 bis 35 Gewichtsprozent. Der Wassergehalt liegt zwischen 20 bis 70 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 25 bis 60 Gewichtsprozent und am stärksten bevorzugt von 30 bis 50 Gewichtsprozent. Der Gehalt des irritationsvermindernden Wirkstoffes liegt zwischen 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 1 bis 7 Gewichtsprozent und am stärksten bevorzugt von 1 bis 5 Gewichtsprozent. Der Gehalt von Ethanol oder Isopropanol liegt zwischen 10 bis 40 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 15 bis 30 Gewichtsprozent und am stärksten bevorzugt von 20 bis 25 Gewichtsprozent. Der Gehalt der oben beschriebenen organischen Säure liegt zwischen 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,3 bis 8 Gewichtsprozent und am stärksten bevorzugt 0,5 bis 5 Gewichtsprozent. Wie zuvor erwähnt ist die Summe sämtlicher Prozentsätze für die Basisbestandteile der Basiszusammensetzung 100 Prozent. Eine besonders überragende perkutane Verabreichungsbasiszusammensetzung kann durch die Auswahl der Gehalte der Basisbestandteile erzielt werden, so daß die Gehalte, die gewählt werden, ein stärker bevorzugtes oder das am meisten bevorzugte Gewichtsverhältnis unter ihnen bilden.
Die Arzneien, welche in den perkutanen Verabreichungsbasiszusammensetzungen dieser Erfindung enthalten sein können, sind nicht besonders eingeschränkt, sofern sie perkutan absorbierbar sind. Sie umfassen Hypnotika/Sedativa (Nitrazepam, Barbital, usw.), Antipyretika, entzündungshemmende, analgetische Wirkstoffe (Ketoprofen, Indomethacin, Butorphanoltartrat, Pentazocin, Loxoprofen, Diclofenac, Felbinac usw.), Stimulantien/analeptische Wirkstoffe (Methamphetamin, Bemegrid, usw.), psychoneurotische Wirkstoffe (Meprobamat, Imipramin, usw.), Lokalanestetika (Lidocain, Procain, usw.) Arzneistoffe für Hyperuricämie (Allopurinol, Benzbromaron, usw.), Arzneistoffe für Beschwerden beim Urinieren (Oxybutynin, usw.), Skelettmuskelrelaxantien (Tizanidinhydrochlorid, Eperisonhydrochlorid, Dantrolen, usw.), autonom wirksame Arzneistoffe (Carpronium, Neostigmin, usw.), Arzneistoffe gegen Parkinson, Antihistaminika (Mequitazin, Diphenhydramin, usw.), Bronchodilatatoren (Tulobuterolhydrochlorid, Natriumcromoglycat), kardiotone Wirkstoffe, (Digoxin, Aminophyllin, usw.), Vasodilatantien (Nitroglycerin, Isosorbidnitrat, Nifedipin usw.), periphere Vasodilatatoren (Nicametat, Cyclandelat, usw.), Arzneistoffe für Kreislauforgane (Flunarizin, Ibudilast, usw.), Antiarrhythmika (Atenolol, Alprenololhydrochlorid usw.), antiallergische Wirkstoffe (Tranilast, Ketotifenfurmarat, Mequitazin, usw.), Wirkstoffe gegen Schindel (Betahistin, Diphenidol, usw.), narkotische Analgetika (Morphin, Fentanylzitrat, usw.), Nebennierenrindenhormone (Prednisolon, Betamethason, usw.), männliche Hormonwirkstoffe (Testosteron, usw.), Corpusluteumfollikelhormonwirkstoffe (Estradiol, Estriol, usw.), dermatologische sterilisierende Wirkstoffe, Wundschutzstoffe, externe Zubereitungen für eitrige Erkrankungen (Kanamycin, usw.) und Arzneistoffe für parasitäre Erkrankungen der Haut (Miconazol, usw.). Ein einzelner dieser Arzneistoffe oder eine Kombination von zwei oder mehreren können angewendet werden. Es ist unnötig zu sagen, daß Arzneien in der Form von allgemein bekannten anorganischen oder organischen Salzen ebenfalls unter jenen sind, die in der Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung enthalten sein können. Die oben erwähnten Arzneien können jeweils üblicherweise in der perkutanen Verabreichungsarzneizusammensetzung in einer Menge von 0,001 bis 20 Gewichtsprozent davon enthalten sein.
Die perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung gemäß dieser Erfindung kann auch in der Vorm von Gelen, Cremes, Einreibemitteln, Pflastern mit einem Reservoir, Kataplasmen, usw. verabreicht werden. Falls benötigt, kann ein gelierender Wirkstoff (Andickungsmittel) zu der Zusammensetzung hinzugefügt werden. Die geeigneten gelierenden Wirkstoffe umfassen Carboxyvinylpolymere, Polynatriumacrylat, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Salze davon.
Falls nötig können zu der Zusammensetzung Zusätze wie zum Beispiel Ultraviolettabsorber, Antioxidantien und Konservierungsstoffe zugesetzt werden. Die geeigneten Ultraviolettabsorber umfassen allgemein bekannte p- Aminobenzosäurederivate, Anthranilinsäurederivate, Salicylsäurederivate, Coumalinsäurederivate, Aminosäurederivate, Benzotriazolderivate, Tetrazolderivate, Imidazolinderivate, Pyrimidinderivate, Dioxanderivate, Furanderivate, Pyronderivate, Camphorderivate, Nukelinsäurederivate, Allantoinderivate, Nikotinsäurederivate, Shikonin- und Vitamin 6 Derivate.
Insbesondere können Benzophenonderivate wie zum Beispiel 2- Hydroxy-4-methoxybenzophenonderivate als Ultraviolettabsorber geeignet verwendet werden.
Die Antioxidantien umfassen Ascorbinsäure, Stearinsäureester, Natriumascorbat, Toxopherol (d-, 1- und dl- Isomere von α-Toxopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ- Tocopherol, usw.) und Esterderivate davon, Nordihydroguairetinsäure, Dibutylhydroxytoluen, Butylhydroxyanisol, tert-Butylhydroxynongallussäureester (Ethylester, Propylester, Isoamylester, usw.) und 1-oxo-3- Methyl-4-isopropylbenzen.
Die Konservierungsstoffe umfassen Benzoesäure, Natriumbenzoat, Ethyl p-Hydroxybenzoat, Propyl p-Hydroxybenzoat und Butyl p-Hydroxybenzoat.

Bester Weg zur Durchführung der Erfindung

Um die Erfindung weiter in genauerem Ausmaß darzustellen, werden die folgenden Beispiele angegeben. In diesen Beispielen und Vergleichsbeispielen sind sämtliche Prozentsätze pro Gewicht angegeben und der Gehalt (% pro Gewicht) eines Medikaments bezeichnet ein Verhältnis davon zu der gesamten perkutanen Verabreichungsarzneizusammensetzung.

Beispiel 1

Ethanol 24%
gereinigtes Wasser 412,5%
Glycerol 25%
Laurylalkohol 0,5%
Glycerolmonooleat 3%
Sorbitanmonolaurat 1%
Natriumacetat 0,5%
Carboxymethylcellulose Natrium 3,5%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurde 3% Tolubuterolhydrochlorid zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Beispiel 2

Ethanol 24%
Puffer (pH 6,8, Phosphorsäure-Zitronensäurepuffer) 34%
Polyethylenglycol 300 25%
Laurylalkohol 3%
Sorbitanmonolaurat 2%
Glycerolmonooleat 8%
Natriumacetat 2%
Hydroxypropylmethylcellulose 4000 2%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 2% Fentanylcitrat zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Beispiel 3

Ethanol 24%
gereinigtes Wasser 24%
Polyethylenglycol 400 25%
Laurylalkohol 10%
Glycerolmonolaurat 8%
Sorbitanmonolaurat 2%
Natriumlactat 5%
Hydroxypropylmethylcellulose 4000 2%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 5% Alprenololhydrochlorid zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Beispiel 4

Ethanol 15%
Puffer (pH 6,8, Phosphorsäurepuffer) 28%
Polyethylenglycol 300 30%
Myristylalkohol 5%
Glycerolmonooleat 5%
HEPES 15%
Hydroxyprogylmethylcellulose 4000 2%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 5% Ibudilast zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Beispiel 5

Ethanol 24%
gereinigtes Wasser 44%
Polyethylenglycol 300 25%
Myristylalkohol 2%
Sorbitanmonolaurat 2%
Essigsäure 1%
Hydroxypropylmethylcellulose 4000 2%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 5% Atenolol zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Beispiel 6

Isopropanol 20%
gereinigtes Wasser 39%
Polyethylenglycol 400 35%
Myristylalkohol 1%
Sorbitanmonolaurat 1%
Essigsäure 0,5%
Natriumacetat 1%
Hydroxypropylmethylcellulose 4000 2,5%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 3% Oxybutyninhydrochlorid zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Beispiel 7

Ethanol 24%
Puffer (pH 5, Essigsäurepuffer) 44%
Polyethylenglycol 300 25%
Laurylalkohol 0,5%
Glycerolmonooleat 3%
Sorbitanmonolaurat 1%
Natriumacetat 0,5%
Hydroxypropylmethylcellulose 4000 2%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 3% Tizanidinhydrochlorid zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Verpleichsbeispiel 1 (keine organische Säure enthaltend)

Ethanol 24%
Puffer (pH 7, Phosphorsäurepuffer) 43%
Glycerol 25%
Laurylalkohol 0,5%
Glycerolmonooleat 200
Sorbitanmonolaurat 1.%
Carboxymethylcellulose Natrium, 5%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 3% Tulobuterolhydrochlorid zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Verpleichsbeispiel 2 (keine organische Säure enthaltend)

Isopropanol 20%
Puffer (pH 6, Citronensäurepuffer) 26%
Polyethylenglycol 400 35%
Myristylalkohol 1.5%
Sorbitanmonolaurat 20
Hydroxypropylmethylcellulose 4000 2%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 3% Oxybutyninhydrochlorid zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Vergleichsbeispiel 3 (gemäß der Japanischen Patentanmeldung Laid-Open Gazette Nr. Sho 61-249934) (keine organische Säure enthaltend)

Ethanol 49%
gereinigtes Wasser 47%
Laurylalkohol
Carboxymethylcellulose Natrium 3%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 5% Fentanylcitrat zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Vergleichsbeispiel 4 (keine organische Säure enthaltend)

Ethanol 20%
gereinigtes Wasser 37%
Polyethylenglycol 400 25%
Sorbitanmonolaurat 15%
Carboxymethylcellulose Natrium 3%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 5% Alprenololhydrochlorid zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Verpleichsbeispiel 5 (keinen irritationsvermindernden Wirkstoff enthaltend)

Ethanol 20%
gereinigtes Wasser 37%
Myristylalkohol 5%
Glycerol 15%
Essigsäure 20%
Carboxymethylcellulose Natrium 3%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 3% Tulobuterolhydrochlorid zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Verpleichsbeispiel 6 (weder einen Absorptionsförderer noch einen hautreizungsvermindernden Wirkstoff enthaltend)

Ethanol 30%
Puffer (pH 7, Phosphorsäurepuffer) 59%
Zitronensäure 11%
Gesamt 100%
Zu einer Mischung der obigen Bestandteile wurden 5% Atenolol zugesetzt, um somit eine perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung zu ergeben.

Testbeispiel

Die perkutanen Verabreichungsarzneizusammensetzung, die in den obigen Beispielen 1 bis 7 und in der Vergleichsbeispielen 1 bis 6 erzielt wurden, wurden jeweils getestet hinsichtlich der perkutanen Permeation des Medikaments n vitro unter Verwendung entnommener Haut von haarlosen Mäusen. Ebenfalls wurden die perkutanen Verabreichungsarzneizusammensetzung einem Hautreizungstest unterworfen. Dieser Test wurde wie folgt durchgeführt. Die Zusammensetzungen wurden jeweils auf die Haut von jedem einzelnen von menschlichen Testobjekten aufgetragen. Die Zusammensetzungen, die so aufgebracht wurden, wurden von der Haut der Testobjekte 24 Stunden nach ihrer Anwendung auf die Haut abgezogen. Ein Hautreizungstest wurde durchgeführt für Beurteilungsergebnisse bei jedem Testobjekt an der Hautstelle (von der die aufgetragene Zusammensetzung abgezogen wurde) an zwei Zeitpunkten, d. h. direkt danach und 24 Stunden nach dem Abziehen der aufgebrachten Zusammensetzung, um zwei Beurteilungspunktzahlen zu ermitteln, welche gemäß Tabelle 2 festgestellt wurden. Die höhere der beiden Punktzahlen, die so ermittelt wurde, wurde als Reizungswert für ein bestimmtes Testobjekt genommen, und die höheren Punktzahlen für die einzelnen Objekte wurden aufsummiert und dann wurde die Summe durch die Anzahl der Testobjekte dividiert, um somit einen Hautreizungswert (SI Wert) zu erzielen. Tabelle 1 faßt die Ergebnisse zusammen.
SI Wert = Summe des höheren von zwei Werten, erzielt für einzelne Testobjekte sofort nach dem Abziehen der aufgebrachten Zusammensetzung und 24 Stunden nach dem Abziehen/Anzahl von Testobjekten · 100 Tabelle 1 Tabelle 2

Industrielle Anwendbarkeit

Bei der perkutanen Verabreichungsarzneizusammensetzung, die die Bestandteile wie oben beschrieben umfaßt, kann die darin enthaltenen Arznei effizient und kontinuierlich perkutan direkt in den Blutkreislauf absorbiert werden. Darüber hinaus ist die Zusammensetzung dieser Erfindung bemerkenswert wenig hautreizend an der Stelle wo sie verabreicht wird.
Darüber hinaus macht es die perkutane Verabreichungsbasiszusammensetzung möglich, die wirksame Konzentration der Arznei in dem Blut zu erhalten, ohne dass die Arznei der primären Metabolisierung der Leber aufgrund des first past Effektes unterworfen ist, wie dies im Falle einer peroralen Verabreichung beobachtet wird. Es wird weiterhin erwartet, dass die perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung frei ist von jeglichen Nebenwirkungen, welche verursacht werden durch einen raschen Anstieg der Konzentration eines Medikaments im Blut, wie bei der peroralen Verabreichung beobachtet wird. Demzufolge ist die perkutane Verabreichungsarzneizusammensetzung dieser Erfindung nützlich insbesondere als eine externe Zubereitung zur perkutanen Verabreichung.

Claims

1. Eine perkutan verabreichbare Basiszusammensetzung, die 0,1-10 Gew.% eines Absorptionspromoters, 15-40 Gew.% eines Feuchtigkeits-zurückhaltenden Mittels, 20-70 Gew.% Wasser, 0,5-10 Gew.% eines irritationsvermindernden Mittels, 10-40 Gew.% Ethanol oder Isopropanol und 0,1-10 Gew.% einer organischen Säure umfaßt, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure und Salzen davon, Milchsäure und Salzen davon, N-2- Hydroxyethylpiperidin-N'-2-ethansulfonsäure, Dehydrocholsäure und Natriumdehydrocholat, wobei alle Prozentgehalte zusammengezählt 100% ergeben.

2. Eine perkutan verabreichbare Basiszusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der Absorptionspromoter Laurylalkohol oder Myristylalkohol ist, das Feuchtigkeits-zurückhaltende Mittel Glycerin oder Polyethylenglykol ist, das Wasser gereinigtes Wasser oder ein Puffer ist und das irritationsvermindernde Mittel Glycerinmonooleat, Glycerinmonolaurat oder Sorbitanmonolaurat ist.

3. Eine perkutan verabreichbare Basiszusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, die 0,3-8 Gew.% des Absörptionspromoters, 20-38 Gew.% des Feuchtigkeits-zurückhaltenden Mittels, 25-60 Gew.% des Wassers, 1-7 Gew.% des irritationsvermindernden Mittels, 15-30 Gew.% Ethanol oder Isopropanol und 0,3-8 Gew.% der organischen Säure umfaßt, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure und Salzen davon, Milchsäure und Salzen davon, N-2- Hydroxyethylpiperidin-N'-2-ethansulfonsäure, Dehydrocholsäure und Natriumdehydrocholat.

4. Eine perkutan verabreichbare Basiszusammensetzung gemäß Anspruch 3, die 0,5-3 Gew.% des Absorptionspromoters, 25-35 Gew.% des Feuchtigkeits-zurückhaltenden Mittels, 30-50 Gew.% des Wassers, 1-5 Gew.% des irritationsvermindernden Mittels, 20-25 Gew.% Ethanol oder Isopropanol und 0,5-5 Gew.% der organischen Säure umfaßt, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure und Salzen davon, Milchsäure und Salzen davon, N-2- Hydroxyethylpiperidin-N'-2-ethansulfonsäure, Dehydrocholsäure und Natriumdehydrocholat.

5. Eine perkutan verabreichbare Basiszusammensetzung gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin das Wasser gereinigtes Wasser oder ein Puffer mit jeweils einem pH-Wert von 5-7 ist.

6. Eine perkutan verabreichbare medizinische Zusammensetzung, wobei in der perkutan verabreichbaren Basiszusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-5 ein Arzneimittel enthalten ist.