CH667393A5

CH667393A5 - Pharmazeutische zusammensetzung zur transdermalen verabreichung von basis-arzneimitteln von hoher eigenen spezifischen aktivitaet sowie mittel zu deren verabreichung.

Info

Publication number: CH667393A5
Application number: CH3404/85A
Authority: CH
Inventors: Abraham Fisher; Drora Levy; Michael Y Spiegelstein; Jacob Yaacov Grunwald; Aharon Levy; Moshe Kushnir
Original assignee: Israel State
Priority date: 1984-08-14
Filing date: 1985-08-08
Publication date: 1988-10-14
Also published as: US4788063A; GB8519530D0; SE462895B; NO173486B; SE8503664L; IT1221024B; FR2569112B1; DE3528979A1; NO853195L; DK168585B1; IT8521922A0; JPS61186317A; GB2163347A; DK354985D0; NO173486C; SE8503664D0; GB2163347B; IL72684A0; DK354985A; IL72684A

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung von Basis-Arznei-mitteln von hoher eigenen spezifischen Aktivität sowie ein Mittel zu deren Verabreichung.

Die Erfindung schafft somit ein System zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln von hoher Wirksamkeit, wenn eine längere systemische Aktivität erforderlich ist. Das System zur transdermalen Verabreichung ist auf eine Vielzahl von Arzneimitteln anwendbar, von denen die bevorzugten cholinergische oder anticholinergische Agentien sind. Das System zur transdermalen Verabreichung eignet sich besonders zur gesteuerten transdermalen Verabreichung von aktiven Basis-Arzneimitteln zur Behandlung von zentralen und/oder peripheren cholinergischen Störungen.

Eine Anzahl von krankhaften Zuständen wurden identifiziert als mit einem cholinergischen Mangel oder dann mit einer Hyperfunktion assoziiert (vgl. Tabelle I). Diese Zustände umfassen sowohl zentrale als periphere Störungen. Neuere Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass zentrale cholinergische Hypofunktion an der Pathologie der Dementia Senilis vom Alzheimer-Typus (SDAT) an anderen neurologischen und psychiatrischen Störungen, wie die in Tabelle I angegebenen, beteiligt sein kann [A. Fisher und I. Hanin, Life Sei. 27 (1980) 1615; R. Bartus et al, Science 217 (1980) 408],

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Cholinergische

Hyperfunktion

Parkinsonsche Krankheit Pseudo-Parkinsonsche

Krankheit Spasmodischer steifer Hals

Depression Bewegungs-Übelkeit

Anticholinesterase-Vergiftung

Störungen des gastro-intestinalen Traktes

Dementia Senilis vom Alzheimer-Typus (SDAT) (1)

Picksche Krankheit Gerstmann-Sträussler-

Syndrom Downsches Syndrom Huntingtonsche Chorea (1) Friedrichsche Ataxie (1) Späte Dyskinesie (1)

Gilles de la Tourette-

Syndrom (1) Kindheits-Schizophrenie Anticholinergische

Intoxikation Intoxikation durch trizyklische Antidepressiva Myasthenia Gravis Eaton-Lambret-Syndrom Glaukom

Störungen des gastro-intestinalen Trakts Urinäre Disfunktion der Blase

Supranukleare Lähmung

Während mehrere Arzneimittel entwickelt wurden, um periphere cholinergische Störungen zu behandeln, ist die Entwicklung von Arzneimitteln gegen zentrale cholinergische Störungen erst in den Anfängen, insbesondere wenn eine cholinergische Hypoaktivität beteiligt ist. Da SDAT offenbar eine primäre cholinergische Hypofunktion ist, wurden Versuche durchgeführt, in denen Acetylcholin-Vorstu-fen (Cholin oder Lecithin), Acetylcholinesterase-Inhibitoren (Physostigmin oder Tetrahydroaminoacridin) oder direkt wirkende Agonisten (Arecolin) aufgrund der Fähigkeit dieser Agentien, die cholinergische Aktivität im Gehirn zu erhöhen, SDAT-Patienten verabreicht wurden. Obwohl die Resultate in bezug auf die Wirksamkeit der Behandlung mit den oben erwähnten Agentien nicht schlüssig waren, wurden mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren und direkt wirkenden Agonisten einige ermutigende Resultate erreicht.

Leider weisen einige dieser Arzneimittel wie beispielsweise Physostigmin eine kurze Halbwertszeit auf, was auf einen schnellen Metabolismus nach der systemischen Verabreichung zurückzuführen ist. Zudem weisen Physostigmin und einige andere cholinergische Arzneimittel ein enges therapeutisches Fenster (d.h. ein kleines Verhältnis zwischen der mittleren toxischen Dosis und der mittleren wirksamen Dosis) aüf, und sie bewirken Nebeneffekte, die ihre systematische Anwendung beschränken. Einige der erwähnten Störungen erfordern eine chronische Behandlung, somit ist die Erzeugung von Nebenwirkungen kritisch.

Neuerlich wurde Physostigmin zur oralen Verabreichung in Tabletten formuliert. Das fast unabwendbare Resultat der oralen Verabreichung von Arzneimitteln ist, dass der Spiegel des zirkulierenden Arzneimittels nach jeder Verabreichung desselben auf einen Höchstwert ansteigt und danach ein allmählicher Rückgang der Konzentration im Blut und im Körper stattfindet.

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Eine graphische Darstellung der Konzentration des Arzneimittels im Blut nach einem Verabreichungsplan von mehreren Tabletten pro Tag lässt eine Reihe von Höchstwerten, welche den Grenzwert der Toxizität überschreiten können, und von Tiefstwerten, welche unterhalb der wirksamen Dosis liegen können, erscheinen. Um das gewünschte therapeutische Resultat zu erreichen, ist es nötig, über eine 24-Stun-den-Periode einen Verabreichungsplan von vielen Einheitsdosen aufzustellen. Eine solche Kur wirft besondere Probleme auf, wenn es sich um schwachsinnige Patienten wie SDAT-Patienten handelt.

Die Verabreichung von cholinergischen Arzneimitteln auf anderen Wegen wie durch Injektion ist unbequem, schmerzhaft und wegen deren kurzen Verweilzeit im Körper unpraktisch, insbesondere wenn wiederholte Injektionen benötigt werden.

Ein Weg, die erwähnten Probleme zu umgehen, besteht darin, systemisch aktive Arzneimittel durch die Haut hindurch zu verabreichen. Der perkutane Weg weist Eigenschaften auf, die denjenigen von anderen Verabreichungswegen für systemische Arzneimittel überlegen sind:

(1) Er ermöglicht eine kontunuierliche Verabreichung des Arzneimittels in die Zirkulation über eine längere Zeitdauer;

(2) Er führt zu einem im wesentlichen stabilen Spiegel des Arzneimittels im Blut, was die von einer Überdosierung verursachten Nebenwirkungen beschränkt, und er führt zu keiner von einer Überdosierung verursachten Hauptwirkung;

(3) Er ermöglicht die Verwendung von pharmakologisch aktiven Agenzien von kurzer biologischer Halbwertszeit;

(4) Er vereinfacht die medizinische Kur.

Trotz dieser Vorteile hat der transdermale Verabreichungsweg keine weitgehende Verbreitung gefunden. Neuerlich wurden jedoch einige Systeme zur transdermalen Verabreichung entwickelt. Diese umfassen die Systeme zur transdermalen Verabreichung für Scopolamin und für Nitroglycerin (Chemical Week, 26. September 1984, Seite 42).

Die transdermale Verabreichung von systemisch aktiven Arzneimitteln durch die Haut hindurch weist gewisse Randbedingungen auf, die ihre breitere Anwendung einschränken. Die hauptsächliche Randbedingung ist, dass Arzneimittel von hoher Wirksamkeit erforderlich sind, da die Haut eine Teilsperre gegen den Durchgang von vielen Substanzen darstellt. Daher sind die zur gesteuerten Verabreichung auf diesem Weg am meisten geeigneten Arzneimittel diejenige, die bereits bei einer parenteralen Dosis von wenigen mg pro Tag oder noch weniger wirksam sind.

Viele cholinergische und anticholinergische Arzneimittel sind in diesem Dosisbereich wirksam.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zusammensetzung zur allmählichen gesteuerten transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln von hoher Wirksamkeit zu schaffen, insbesondere wenn eine längere systemische Aktivität erforderlich ist. Zur Lösung dieser Aufgabe ist die Zusammensetzung gekennzeichnet durch die im Anspruch 1 angegebene Kombination von Merkmalen. Vorteilhafte Weiterbildungen der Zusammensetzung sowie ein Mittel zu ihrer Verabreichung und dessen Weiterbildungen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen bzw. dem Nebenanspruch 6.

Durch die erfindungsgemässe Zusammensetzung wird die Aufrechterhaltung einer längeren therapeutischen Wirkung auf einem vorbestimmten systemischen Spiegel innerhalb eines erwünschten Bereichs herbeigeführt und gewährleistet. Das erfindungsgemässe System von Zusammensetzung und Verabreichungsmittel vermindert Nebenwirkungen im Vergleich zu parenteralen Verabreichungen. Bei der erfindungsgemässen Zusammensetzung dient die Fettsäure oder die Kombination von Fettsäuren als Lösungsmittel für das Basis-Arzneimittel sowie als wirksames Transportmittel zur transdermalen Verabreichung des Arzneimittels, das die Sperre der Haut sonst nicht durchqueren würde.

Solche Verabreichungssysteme ermöglichen somit, einen im wesentlichen konstanten therapeutischen Spiegel der Arzneimittel über eine vorbestimmte Zeitdauer aufrechtzuerhalten. Die Intervention des Patienten ist nur für den Beginn und für das Ende erforderlich. Das erfindungsgemässe perkutane System von Zusammensetzung und Verabreichungsmittel ist auf eine breite Vielfalt von pharmazeutisch aktiven Substanzen sowohl in der humanen als auch in der Veterinären Medizin anwendbar.

Unter den verabreichbaren cholinergischen Agenzien können erwähnt werden: Physostigmin, Tetrahydroaminoacridin, Arecolin, Oxotremorin, Pilocarpin, 3-Acetoxychinu-clidin oder eine Kombination dieser Substanzen.

Unter den anticholinergischen Agenzien können erwähnt werden: Scopolamin, Atropin, Benztropin, Aprophen, Tri-hexyphenidyl-Hydrochlorid, Trihexyphenidyl und Benacty-zin.

Der aktive Bestandteil oder die Bestandteile werden in einem Transportmittel, nämlich niedere Fettsäuren, verwendet, die zugleich als Lösungsmittel und als transdermales Verabreichungsagens wirken. Unter den Fettsäuren können erwähnt werden: alle niederen Fettsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und insbesondere Propionsäure, Isovalerian-säure, 2-Propylvaleriansäure oder eine Kombination derselben.

Anwendbar ist die Erfindung auch zur Verabreichung von antimuscarinischen Arzneimitteln wie Scopolamin, Benztropin, Trihexyphenidyl-Hydrochlorid, Aprophen, Trihexyphenidyl und Benactyzin, die verwendbar sind bei den in Tabelle I aufgeführten Gehirnstörungen, an denen eine cholinergische Hyperaktivität beteiligt ist, und für die Behandlung von Zuständen, in denen die zentrale dopamin-ergische Aktivität pathologisch vermindert ist.

Physostigmin kann allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, um die Aktivität von Acetylcholinesterase unter solchen Bedingungen zu steuern, bei denen vorübergehend eine partielle Aktivität erwünscht ist.

Im nachstehenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher beschrieben. Es zeigen:

Fig. 1 die Dauer der perkutanen Verabreichung von Physostigmin im Vergleich zur intramuskulären Injektion bei Schweinen; und

Fig. 2 die Dauer der perkutanen Verabreichung von Physostigmin im Vergleich zur Injektion bei Meerschweinchen.

Die nachstehenden Beispiele sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen und schränken diese in keiner Weise ein.

Beispiel 1

Zusammensetzung zur Verabreichung von Physostigmin

Zu 1 g reiner Physostigmin-Base wurde 1 ml reiner Propionsäure beigegeben. Die Mischung wurde bis zum Erhalt einer vollständig klaren Lösung gerührt. In einem Test auf Meerschweinchen verursachte die resultierende Lösung keinen Reiz.

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Beispiel 2

Polypharmazeutische Untersuchung am Beispiel Physostigmine : Arecolin : Propionsäure Zu 1 g Physostigmin-Base wurden 1 ml reiner Propionsäure und 1 g Arecolin-Base beigegeben. Aus Arecolin-Hydrobromid wurde eine Base hergestellt. Die resultierende Lösung wurde zur perkutanen Arzneimittelverabreichung verwendet.

Auf ähnliche Weise wurden andere cholinergische und anticholinergische Verbindungen in Propionsäure, Buttersäure. 2-Propylvaleriansäure oder andere niederemolekulare organische Säuren gelöst.

Ein typisches Experiment wurde wie folgt durchgeführt: Die in dieser Untersuchung durchwegs verwendete Art von Versuchstieren bestand aus Albinos-Meerschweinchen beiden Geschlechts aus einem lokalen Stamm (Ursprung Dunkin-Hadley) mit einem Gewicht zwischen 300 und 400 g, und aus weiblichen Schweinen der grossen White- und Lun-drace-Art im Alter von 8 bis 12 Wochen und mit einem Gewicht von 8 bis 14 Kg.

Zum Zeitpunkt von 30 Minuten vor der dermalen Verabreichung der Testlösungen wurde das Haar auf den Teststellen kahlgeschoren. Für die Untersuchung wurden nur Tiere ausgewählt, bei denen die Haut an der Teststelle grob betrachtet normal und frei von Bissen, Kratzern oder Blutergüssen schien.

Die Behandlungslösungen für die merkmale Verabreichung wurden frisch zubereitet und auf eine vorbestimmten Fläche eines im Handel erhältlichen Pflasters (Micropad-Verband von 3M nach US-Patent Nr. 3 285 245) aufgetragen. das seinerseits mittels eines Heftpflasters, das zugleich als Deckpflaster diente, auf Teststellen am Rücken befestigt wurde. Blutproben für die Bestimmung von Acetylcholin-esterase wurden zu vorbestimmten Zeitpunkten entnommen, bei Meerschweinchen durch Herzstich, bei Schweinen durch Venenstich in der Vena Cava Superior. Die Zeitintervalle zwischen den Blutentnahmen betrugen 2 Stunden bei Meerschweinchen und 30 Minuten bei Schweinen. Das Gesamtvolumen an bei jeder Entnahme entnommenen Blut überschritt nicht 0.5 ml bei Meerschweinchen und 3 ml bei Schweinen.

Bestimmung der Cholinesterase Die gesamte Aktivität der Cholinesterase im Blut wurde nach der Methode von Ellmann [G.L. Ellman et al, Bio-chem. Pharmacol. 7 (1961) 83] oder nach der von Johnson und Russell beschriebenen Methode [C.D. Johnson und R. L. Russell. Anal. Biochem. 64 (1975) 229] bestimmt. Die mit den Versuchstieren (Meerschweinchen und Schweinen) erhaltenen Daten zeigen eine bemerkenswerte Verlängerung der Wirkungsdauer des dermal verabreichten Arzneimittels im Vergleich zur systemischen Verabreichung. So wurde z.B.

bei einer Verabreichung von Physostigmin in Propionsäure (50% Gew./Vol.) auf die Haut von Meerschweinchen und Schweinen eine stetige Konzentration des Arzneimittels im Blut während mehreren Tagen aufrechterhalten.

Die Zeitdauer der Wirkung nach der intramuskulären Injektion betrug 2 bis 3 Stunden (vgl. Fig. 1 und 2).

Die Geschwindigkeit des Eindringens von Physostigmin in Propionsäure (50% Gew./Vol.) in das Blut betrug 30 bis 40 (ig Kg.h, wenn auf Schweinen dermal verabreicht (5 bis 6 cm2/Kg).

Unter diesen experimentellen Bedingungen wurde eine etwa 50%-ige Inhibition der Cholinesterase im Blut erreicht.

Bei SDAT-Patienten wurde mit einer Infusion von Physostigmin eine Besserung von Gedächtnisstörungen erreicht, und zwar bei einer intravenösen Infusionsrate von 3,4 bis 14 (ig/Kg.h.

Bei SDAT-Patienten ist die Aktivität von Acetylcholin-esterase in gewissen Bereichen des Gehirns vermindert, insbesondere im Cortex und im Hippocampus. Daher dürfte die Behandlung hauptsächlich diese Bereiche des Gehirns beeinflussen und andere Bereiche vergleichsweise wenig beeinflussen, weil ja während der Behandlung zu jedem Zeitpunkt nur geringe Mengen des Arzneimittels verabreicht werden.

Bei der Anwendung der Erfindung kann man jedes systemisch aktive cholinergische oder anticholinergische Basis-Arzneimittel verwenden, das durch die Haut hindurch absorbiert wird, wenn es einmal (mit oder ohne Zusatzstoffen) in Propionsäure oder einer anderen Fettsäure von niederem Molekulargewicht gelöst ist.

Die Menge des aktiven Arzneimittels, das zu einem gegebenen Zeitpunkt in die Haut eindringt, ist von der Auftrag-fläche, von der Konzentration des aktiven Arzneimittels im Transportmittel und von der Art des Transportmittels und des Verbandsystems abhängig.

Beschreibung des Verbandsystems zur Verabreichung der erfindungsgemässen Zusammensetzung

Ein erfindungsgemässes Mittel zur Verabreichung der Zusammensetzung bestand aus einem Speicher für das oder die im Transportmittel enthaltenen aktiven Arzneimittel, einer undurchlässigen Folie als Schutz und Sperre und einer Membran zur Steuerung der Diffusion. Die Schutzfolie besteht aus Parylen (Warenzeichen der Union Carbide, vgl. US-Patente Nr. 3 288 728 und 3 342 754). Die äussere Schicht besteht aus flexiblem Polymer wie Polypropylen oder Polyethylen, das gegenüber dem verwendeten Arzneimittel undurchlässig ist und dessen Auslaufen verhindert. Die innere Schicht des Speichers ist eine Membran zur Steuerung der Diffusion, welche die Geschwindigkeit der Verabreichung des Arzneimittels zur Haut steuert. Diese Membran ist ihrerseits mit einer Schutzfolie bedeckt, die vor der Verwendung zu entfernen ist.

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1 Blatt Zeichnungen

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PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung von Basis-Arzneimitteln von hoher eigenen spezifischen Aktivität, enthaltend in Kombination den aktiven Bestandteil und eine Fettsäure von niederem Molekulargewicht.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Fettsäure eine C2- bis Cio-Niederalkylsäu-re, insbesondere Propionsäure, Isovaleriansäure oder 2-Pro-pylvaleriansäure ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil 10 bis 70 Gew.-% ausmacht.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das aktive Arzneimittel ein cholinergisches oder anticholinergisches Agens ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das aktive Arzneimittel aus der von Physostig-min, Tetrahydroaminoacridin, Arecolin, Oxotremorin, Pilocarpin, 3-Acetoxychinuclidin oder einer Kombination dieser Substanzen gebildeten Gruppe oder aus der von Scopola-min, Atropin, Benztropin, Aprophen, Trihexyphenidyl-Hydrochlorid, Trihexyphenidyl und Benactyzin gebildeten Gruppe ausgewählt ist.
6. Mittel zur Verabreichung der Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zur topischen Verabreichung auf einer geeigneten Binde oder einem geeigneten Pflaster aufgetragen sind.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Binde oder das Pflaster eine innere Speicherschicht und eine undurchlässige Schutz- und Sperrfolie umfasst.
8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Speicher und der Haut eine die Diffusion steuernde Membran und eine entfernbare undurchlässige Membran vorgesehen sind.

Tabelle I

Beteiligung des cholinergischen Nervensystems an verschiedenen krankhaften Zuständen

Hypofunktion

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