DE3528979A1

DE3528979A1 - Arzneimittelfreigabesystem

Info

Publication number: DE3528979A1
Application number: DE19853528979
Authority: DE
Inventors: Abraham Holon Fisher; Jacob Grunwald (Yaacov), Rehovot; Moshe Nir Zevi Kushnir; Aharon Moshav Beith Hanan Levy; Drora Herzeliya B Levy; Michael Y. Spiegelstein
Original assignee: State of Israel
Current assignee: State of Israel
Priority date: 1984-08-14
Filing date: 1985-08-13
Publication date: 1986-02-27
Also published as: NO173486B; SE8503664D0; IL72684A0; SE462895B; DK354985D0; DK168585B1; CH667393A5; DK354985A; NO853195L; CA1260829A; FR2569112A1; IL72684A; JPS61186317A; IT8521922A0; FR2569112B1; NO173486C; GB2163347A; US4788063A; GB2163347B; DE3528979C2

Description

Beanspruchte Priorität: 14.August 1984, Israel,

;· Patentanmeldung No.72684

Anmelder: State of Israel,

Represented by Prime Minister's Office Israel Institute for Biological Research P. 0. Box 19, Ness-Ziona, Israel

Arzneimittelfreigabesystem

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittelfreigabesystem, und zwar ein System zur Freigabe eines Arzneimittels durch die Haut für Arzneimittel mit hoher Wirksamkeit, das dann anwendbar ist, wenn systemische Aktivität über eine längere Zeitdauer oder retardierte systemische Aktivität erforderlich ist. Das perkutane Freigabesystem ist auf eine Vielzahl von Arzneimitteln an-

wendbar, wobei die bevorzugten Mittel cholinergische und anticholinergische Mittel sind. Das Arzneimittelfreigabesystem ist insbesondere für die gesteuerte perkutane Freigabe von aktiven Basis-ArzneimitteIn für die Behandlung von zentralen und/oder peripheren cholinergischen Krankheiten geeignet.

Es ist eine Anzahl von Krankheitszuständen als mit einem Mangel an Cholin oder alternativ einer Überfunktion von Cholin verbunden identifiziert worden (Tabelle I). Diese Krankheiten umfassen sowohl zentrale als auch periphere Krankheiten. Letzthin haben Untersuchungen angezeigt, daß zentrale cholinergische Unterfunktion bei der Pathologie von seniler Dementia vom Alzheimer-Typ (SDAT) und bei anderen neurologischen und psychiatrischen Krankheiten eine Rolle spielen kann, die in Tabelle I zusammengestellt sind (A. Fisher und I.Hanin, Life Sei. 27, 1615 (1980); R. Bartus et al, Science 217, 408 (1982)).

_BAD

-JS-

Tabelle I

Beteiligung des cholinergischen Nervensystems an verschiedenen Krankheitszuständen.

Unterfunktion

Cholinergisch Überfunktion

Senile Dementia vom Alzheimerschen Typ

(SDAT) (1) Pick'sehe Krankheit Gerstmann-Sträussler-Syndrom Downsches-Syndrom

Huntingtonsche Chorea (1) Friedrichsche Ataxie (1) Tardive Dyskinesie (1) Gilles de la Tourette-Syndrom (1)

Kindhei ts schi zophrenie Anticholinergische Intoxication

Trizyklische Antidrepressionsmi tte1-Intoxication Myasthenia Gravis Eaton Lambret-Syndrom Glaucom

Krankheiten des Gastro-Intestinal-Traktes

Harnblasen-Dysfunktion Supranucleare Lähmung Parkinsonsche Krankheit

Pseudo-Parkinsonsche Krankheit

Krampfhafte Torticollis

Depression

Bewegungsschwäche

Antxcholxnesterase-Vergiftung

Krankheit des Gastro-Intestinal-Traktes

BAD ORIGINAL

Obgleich viele Arzneimittel zur Behandlung von peripheren cholinergischen Krankheiten entwickelt worden sind, steckt die Arzneimittelentwicklung für zentrale cholinergische Krankheiten, insbesondere wenn eine cholinergische Unteraktivität damit verbunden ist, noch in den Kinderschuhen. Da SDAT eine primäre cholinergische Unterfunktion zu sein scheint, sind Versuche durchgeführt worden, bei denen ACh-Vorläufer (Cholin- oder Lecithin), Acetylcholinesterase (AChE)-Inhibitoren (Physostigmin oder Tetrahydroaminoacridin) oder direkt wirkende Agonisten (Arekolin) an SDAT-Patienten wegen der Fähigkeit dieser Mittel, cholinergische Aktivität in dem Gehirn zu erhöhen, verabreicht worden sind. Obgleich die Ergebnisse in Bezug auf die Wirksamkeit der Behandlung mit den vorstehend beschriebenen Mitteln nicht schlüssig waren, wurden doch einige ermutigende Ergebnisse mit AChE-Inhibitoren und direkt wirkenden Agonisten (engL:agonists) erhalten.

Unglücklicherweise besitzen einige dieser Arzneimittel wie z.B. Physostigmin, eine kurze Halbwertszeit, was auf den schnellen Metabolismus zurückzuführen ist, der auf die systemische Verabreichung folgt. Weiterhin haben Physostigmin und einige andere cholinergische Arzneimittel ein schmales therapeutisches Fenster (d.h. Anteil zwischen der mittleren toxischen Dosis und der mittleren wirksamen Dosis) und verursachen Nebenwirkungen, die ihre systematische Anwendung einschränken. Einige der erwähnten Krankheiten erfordern chronische Behandlung, und aus diesem Grund ist das Auftreten von Nebenwirkungen kritisch.

BAD

In jüngster Zeit wurde Physostigmin für orale Dosierungen in Tabletten formuliert. Das fast unvermeidbare Ergebnis von oraler Verabreichung von Arzneimitteln ist, daß das Niveau des Arzneimittels im Kreislauf stark hochschnellt jedesmal, wenn das Arzneimittel verabreicht wird, woraufhin ein allmähliches Abklingen der Konzentration in dem Blut und im Körper folgt.

Eine graphische Kurvendarstellung der Arzneimittelkonzentration im Blut, die auf einen Dosierungszeitplan von einigen Tabletten pro Tag folgt, enthält das Auftreten einer Reihe von Spitzen oder Peaks, die den toxischen Schwellenwert überschreiten können, und das Auftreten von Minima, die unterhalb der wirksamen Dosis liegen können. Um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten, ist es notwendig, ein Dosierungsverfahren anzuwenden, bei dem mehrmals bestimmte Dosiseinheiten über eine 24-Stunden Periode verabreicht werden. Dieses Dosierungsverfahren ist jedoch ein besonderes Problem, wenn geistesgestörte Patienten, wie SDAT-Patienten, behandelt werden sollen.

Die Verabreichung von cholinergischen Arzneimitteln über andere Wege, z.B. durch Injektion, ist unbequem , schmerzhaft und aufgrund der jeweiligen kurzen Lebensdauer in dem Körper praktisch nicht anwendbar, insbesondere wenn eine Notwendigkeit für wiederholte Injektionen besteht.

Ein Weg, um die beschriebenen Probleme zu vermeiden, ist, aktive Arzneimittel systemisch durch die Haut zu verabreichen. Dieser perkutane Weg hat Vorteile, die anderen Arten der systemischen Arzneimittelverabreichung

überlegen sind:

1) er gestattet eine kontinuierliche Verabreichung des Arzneimittels an den Kreislauf über eine längere Zeit dauer;

2) er liefert ein im wesentlichen stabiles Arzneimittel-, niveau in dem Blut, wodurch somit Nebenwirkungen durch Uberdosierung und mangelnde Wirkung aufgrund von Unterdosierung vermieden werden;

3) er gestattet die Verwendung von pharmakologisch aktiven Mitteln mit einer kurzen biologischen Halbwertszeit;

4) er vereinfacht das medizinische Behandlungsverfahren.

■ ' Trotz dieser Vorteile ist die perkutane Art der Verabreichung noch nicht im weiten Maße angewendet worden. In jüngster Zelt wurden jedoch einige perkutane Prei-, gabesysteme entwickelt. Diese umfassen auch die perkutanen Freigabesysteme für Scopolamin und für Nitroglycerin (Chemical Week, 26.September 1984, S.42).

Die perkutane Freigabe von systemisch aktiven Arzneimitteln durch die Haut besitzt gewisse Einschränkungen, die ihre breitere Anwendung einschränken. Die Haupteinschränkung ist die Notwendigkeit von stark wirkenden Arzneimitteln, da die Haut eine Teilbarriere für den Durchgang von vielen Substanzen darstellt. Deshalb sind die am meisten geeigneten Arzneimittel für gesteuerte Verabreichung auf diesem Weg solche, die bei einer parenteralen Dosis von einigen Milligramm pro Tag oder weniger wirksam sind.

Viele cholinergische und anticholinergische Arzneimittel sind in diesem Dosisbereich wirksam.

Durch die Erfindung wird eine perkutan anwendbare pharmazeutische Zusammensetzung für allmähliche gesteuerte Freigabe von stark wirksamen Arzneimitteln geschaffen.

Besonders geeignete Arzneimittel für die Verwendung in diesem System sind cholinergische und anticholinergische Basis-Arzneimittel. Die neuen Zusammensetzungen sind so angepaßt, daß sie einen Retardierungseffekt ausüben, d.h. eine verlängerte therapeutische Wirkung bei einem vorbestimmten systemischen Niveau innerhalb eines gewissen gewünschten Bereiches aufrecht halten. Die Freigabesysterne gemäß der Erfindung drücken Nebenwirkungen im Vergleich zu parenteralen Applikationen. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen in Kombination eine Fettsäure mit niedrigem Molekulargewicht und den wirksamen Bestandteil. Die Fettsäure oder eine Kombination von Säuren dient als Lösungsmittel für das Basis-Arzneimittel und als ein wirksames Transportvehikel für die Verabreichung des Arzneimittels durch die Haut, das sonst nicht durch die Hautbarriere hindurchtreten könnte.

Es ist möglich, ein besonders konstantes therapeutisches Niveau der Arzneimittel über eine vorherbestimmte Zeitperiode mit solchen Freigabesystemen aufrecht zu erhalten. Eine Zusammenarbeit mit dem Patienten bzw. dessen Mithilfe ist nur bei Beginn und am Ende notwendig. Das perkutane Freigabesystem (PDS von englisch: percutaneous delivery system) gemäß der Erfindung ist auf eine breite Vielfalt von pharmazeutisch aktiven Substanzen anwendbar, und zwar sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin.

Von den cholinergischen Mitteln/ die verabreicht werden können, können genannt werden:

Physostigmin, Tetrahydroaminoacridin, Arekolin, Oxo-

2) 3)

tremorin, Pilocarpin, Acceclidin oder beliebige Kombinationen derselben.

Von den anticholinergischen Mitteln können genannt werden;

Scopolamin, Atropin, Benztropin, Aprophen, Artane , Trihexyphenidyl und Benactysin.

Der aktive Bestandteil oder die aktiven Bestandteile
werden in einem Vehikel verwendet, z.B. in niederen
. , ' Fettsäuren, das sowohl als Lösungsmittel als auch als

Preigabemittel durch die Haut dient. Von den Fettsäu-

¹I'"'

ren können als Beispiele genannt werden: alle niederen Alkan-

carbonsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und vor-

. , zugsweise Säuren wie Propionsäure, Valproinsäure oder eine Kombination derselben.

Die Erfindung ist auch anwendbar auf die Freigabe von Antimuscarin-Arzneimittel wie z.B. Scopolamin, Benztropin, Artan, Aprophen, Trihexyphenidyl, Benactysin, die bei Gehirnkrankheiten, die in Tabelle I aufgezählt sind und bei denen eine cho1inergisehe Überaktivität
beteiligt ist, und zur Behandlung von Bedingungen angewendet werden, bei denen zentrale dopaminergische
Aktivität pathologisch reduziert ist.

Physostigmin kann auch selbst oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, um die Aktivität von Acetylcholinesterase unter Bedingungen zu manipulieren, bei denen eine vorübergehende Teilaktivität

1) Wz.,Trihexylphenidyl-hydrochlorid

2), 3) und 4) heißen in englisch: oxotremorine, acceclidine

bzw. valproic acid

gewünscht wird.

Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung durch Ausführungsbeispiele, unter anderem anhand von Zeichnungen, beschrieben. Diese folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, sie aber nicht einschränken.

In den Zeichnungen zeigen:

Figur 1 die Dauer der perkutanen Freigabe von Physostigmin im Vergleich zu intramuskulärer Injektion bei Schweinen und

Figur 2 die Dauer der perkutanen Anwendung von Physostigmin im Vergleich zu der Anwendung durch Injektion bei Meerschweinchen.

Beispiel 1:Physostigmin-Freigabesystem

Zu 1'g reiner Physostigmin-Base wurde 1 ml reine Propionsäure hinzugegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis eine vollständig klare Lösung erhalten worden war. Die entstandene Lösung verursachte keine Reizung, wie durch den Meerschweinchen-Test gefunden wurde.

Beispiel 2: Polypharmazeutischer Versuch:

z.B. Physostigmin: Arekolin: Propionsäure

Zu 1 g Physostigmin-Base wurden 1 ml reine Propionsäure und 1 g Arekolin-Base hinzugegeben. Es wurde eine Base von Arekolinhydrobromid hergestellt. Die entstandene Lösung wurde für perkutane Arzneimittelfreigabe verwendet.

AD

-VO-

Auf ähnliche Weise wurden andere cho1inergisehe und anticholinergische Verbindungen in Propionsäure, Buttersäure, Valproinsäure oder in anderen organischen Säuren mit niedrigem Molekulargewicht gelöst.

Ein typisches Experiment wurde folgendermaßen durchgeführt:

Labortierarten, die während dieser gesamten Untersuchung verwendet wurden, bestanden aus Albino-Meerschweinchen beiderlei Geschlechts von einem lokalen Stamm (Dunkin-Hadley-Ursprung), die 300 bis 400 g wogen, und weiblichen Schweinen des großon Weißen und Lundrasse-Stammes (large White und Lundrace strain), die 8 bis 12 Wochen alt waren und 8 bis 14 kg wogen.

30 Minuten vor dem Aufbringen der Testlösungen auf

TsSt^-*

die Haut wurde das Haar an den/stellen vollständig abgeschnitten. Es wurden nur Tiere für die Untersuchung ausgewählt, bei denen die Haut an den Teststellen vollständig normal erschien und frei von Biß- oder Stichwunden, Kratzwunden oder Quetsch- oder Stoßwunden war.

Die Behandlungslösungen für das Aufbringen auf die Haut wurden frisch zubereitet und auf einen vorherbestimmten Bereich eines kommerziell erhältlichen Kissens oder einer Kompresse (micropad dressing 3M No. 1610, U.S.-" Patent No. 3,285,245) aufgebracht, welches wiederum an RückenteststeIlen mit einer Klebbandage befestigt wurde, die gleichzeitig als abschließender Verband diente. Es wurden Blutproben für Acetylcholinesterase-Messungen zu speziellen Zeiten entnommen, und zwar durch

Herzpunktur bei Meerschweinchen und durch Venenpunktur von dem oberen Venenbereich (Venacava) bei Schweinen. Intervalle zwischen Blutentnahmen waren 2 Stunden bei Meerschweinchen und 30 Minuten bei Schweinen. Das gesamte Volumen des Blutes, das bei jeder einzelnen Blutentnahme abgezogen wurde, überschritt nicht 0,5 ml bei Meerschweinchen und 3 ml bei Schweinen.

Cholinesterase-Bestimmungen: Die gesamte Blut-Cholinesterase-Aktivität wurde nach dem Verfahren von Ellman (G.L. Ellman et al, Biochem. Pharmacol. 7, 83, 1961) oder nach dem von Johnson und Russell beschriebenen Verfahren (CD. Johnson und R.L. Russell, Anal.Biochem. 64, 229, 1975) bestimmt. Die bei Versuchstieren (Meerschweinchen und Schweinen) erhaltenen Daten zeigten eine merkliche Verlängerung der Dauer der Wirkung des auf die Haut aufgebrachten Arzneimittels im Vergleich zu systemischer Verabreichung. Wenn deshalb Physostigmin in Propionsäure (50% w/v (Gewicht in Volumenkonzentration von englisch: weight in volume concentration)) auf die Haut von Meerschweinchen und Schweinen aufgebracht wurde, hielt es eine stetige Konzentration des Arzneimittels in dem Blut über mehrere Tage aufrecht.

Die Dauer der Wirkung, die auf intramuskuläre Injektion folgte, betrug 2 bis 3 Stunden (Figur 1 und 2).

Die Eindringung'sgeschwindigkeit von Physostigmin in Propionsäure (50% w/v) in das Blut beim Aufbringen

2 auf die Haut von Schweinen (5-6 cm /kg) betrug 30 bis 40 pg/kg-h.

-Yi-

Unter diesen experimentellen Bedingungen wurde etwa 50% Inhibition bei Blutcholinesterase erreicht.

Infusion von Physostigmin bei SDAT-Patienten, das Verbesserung bei Gedächtniskrankheiten bewirkte, wurde ι als Folge von intravenöser Infusion mit einer Rate von 3,4 bis 14 ug/kg«h erreicht.

Acetylcholinesterase-Aktivität wurde bei SDAT-Patienten in ausgewählten Gehirnbereichen, wie z.B. dem Cortex und Hippocampus, reduziert. Deshalb sollte das CPD hauptsächlich auf diese Gehirnbereiche ein-' wirken und die anderen Bereiche relativ unangegriffen ·, lassen aufgrund der Tatsache, daß nur ganz kleine Men-, gen des Arzneimittels zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung freigegeben werden.

Bei der praktischen Durchführung dieser Erfindung kann man irgendein systemisch aktives cholinergisches oder anticholinergisches Basis-Arzneimittel verwenden, das durch die Haut absorbiert wird, wenn es in Propionsäure oder einer anderen Fettsäure mit niedrigem Molekulargewicht (mit oder ohne Zusatzstoffe) gelöst ist.

Die Menge an aktivem Arzneimittel, das zu einer vorgegebenen Zeit durch die Haut hindurchdringt, hängt von dem Bereich der Applikation, der Konzentration des aktiven Arzneimittels in dem Vehikel oder Träger und von der Natur des Vehikels und dem Verbandstoffoder Bandagensystem ab.

ORIGIN*¹-

Wo

- χα -

Beschreibung des Bandagen-Systems, das für CPD verwendet werden soll:

Ein spezifisches Bandagen-System wurde von dem Erfinder selbst entwickelt, das aus einem Reservoir des aktiven Arzneimittels bzw. der aktiven Arzneimittel in dem Vehikel, einem undurchlässigen Schutzfilm oder einer Sperrfolie und einer Diffusionssteuermembran besteht. Der Schutzfilm ist aus Parylene hergestellt (Union Carbide, US-Patente 32 88,72 8 und 3342,754). Die äußere Schicht ist aus einem biegsamen Polymer wie z.B. Polypropylen oder Polyäthylen hergestellt, das gegen das verwendete Arzneimittel undurchlässig ist und sein Auslecken oder Auslaufen verhindert. Die innere Schicht von dem Reservoir ist eine Diffusionssteuermembran, die die Geschwindigkeit der Freigabe des Arzneimittels an die Haut steuert. Diese Membran ist wiederum mit einem Schutzfilm oder einer Schutzfolie abgedeckt, die vor der Verwendung entfernt werden muß. ■

Claims

. - - (069) 235555 Dr. Horst Schüler 04-16759 mapat d PATENTANWALT 6000 Frankfurt/Main 1 mainpatent frankfurt EUROPEAN PATENTATTORNEY Kaiserstrasse 41 (069) 251615
(CCITT Gruppe 2 und 3) Telefon 225/0389 Deutsche Bank AG Telex 282420-602 Frankfurt/M. 3528979 Telegramm Telekoplerer Bankkonto Postscheckkonto

Ihr Zeichen/Your ref. :

Unser Zeichen/Our ref.: 1/2743.0

Datum/Date : 10.08.1985

Dr.HS/ki

Anmelder: State of Israel/

Represented by Prime Minister's Office Israel Institute for Biological Research P. O. Box 19/ Ness-Ziona, Israel

Patentansprüche

Pharmazeutische Zusammensetzung zur perkutanen Applikation von Basis-ArzneimitteIn mit hoher eigener spezifischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Kombination den aktiven Bestandteil und eine Fettsäure mit niedrigem Molekulargewicht umfaßt.

Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure aus niederen Alkancarbonsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Propionsäure, Isovaleriansäure oder Valproinsäure, äusgewaehlt ist.

Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil etwa 10 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% umfaßt.

Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Arzneimittel ein cholinergisches oder anticholinergisches Mittel ist.

Zusammensetzung nach Anspruch 4 , dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Arzneimittel entweder aus Physostigmin, Tetrahydroaminoacridin, Arekolin, Oxotremorin, Pilocarpin, Acceclidin oder einer Kombination dieser Verbindungen, oder aus Scopolamin, Atropin, Benztropin, Aprophen, Artanfi, Trihexyphenidyl und Benactyzin ausgewählt ist.

Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Arzneimittel und die Fettsäure von einer' geeigneten Bandage, Kompresse oder Einlage für lokale Anwendung getragen werden.

Zusammensetzung nach Anspruch 6 , dadurch gekennzeichnet, daß die Bandage, Kompresse oder Einlage eine Reservoir-Innenschicht und einen undurchlässigen Schutzfilm oder eine undurchlässige Schutzsperrfolie umfaßt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7 ,

dadurch gekennzeichnet, daß zwischen dem Reservoir und der Haut eine DiffusionsSteuermembrane und eine entfernbare undurchlässige Membran vorgesehen sind.