DK168585B1 - Farmaceutisk komposition til transdermal applikation samt forbinding eller pude omfattende samme - Google Patents

Description

i DK 168585 B1

Der tilvejebringes en farmaceutisk komposition til transdermal applikation af, som aktiv bestanddel, et lægemiddel med stor indre specifik aktivitet og en forbinding eller pude omfattende kompositionen. Det transdermale afgivelsessystem kan anvendes til flere 5 forskellige medikamenter, idet de foretrukne er cholinergiske og anticholinergiske midler. Medikamentafgivelsessystemet er særligt egnet til styret transdermal afgivelse af aktive basiske medikamenter til behandlingen af centrale og/eller peripherale cholinergiske sygdomme.

10 Et antal sygdomstilstande har vist sig at være forbundet med en cholinergisk utilstrækkelighed eller subsidiært med en hyperfunktion (tabel I). Disse omfatter centrale såvel som perifere sygdomme. Nylige undersøgelser har indiceret, at central cholinergisk hypo-funktion kan være involveret i patologien ved alderdomssløvsind af 15 Alzheimer's type (SDAT; eng: senile dementi a of Alzheimer's type) og ved andre neurologiske og psykiatriske sygdomme, der er anført i tabel I, [A.Fisher og I.Hanin, Life Sci. 27, 1615 (1980); R.Bartus et al, Science 212, 408 (1982)].

Medens der er blevet udviklet mange medikamenter til behandling 20 af perifere cholinergiske sygdomme, er udviklingen af medikamenter til centrale cholinergiske sygdomme, især dem, hvori der er involveret en cholinergisk hypoaktivitet, stadig i sin vorden. Da SDAT synes at være en primær cholinergisk hypofunktion, er der blevet udført forsøg, ved hvilke ACh-precursore (cholin- eller lecithin), 25 acetylcholinesteraseinhibitorer (AChE-inhibitorer) (physostigmin eller tetrahydroaminoacridin) eller direkte virkende agonister (arecolin) er blevet indgivet SDAT-patienter, da disse midler har en evne til at hæve den cholinergiske aktivitet i hjernen. Skønt resultaterne ikke har været éntydige med hensyn til effektiviten af be-30 handlingen med de ovennævnte midler, er der blevet opnået visse opmuntrende resultater med AChE-inhibitorer og direkte virkende agonister.

Uheldigvis udviser nogle af disse medikamenter, såsom physostigmin, en kort halveringstid på grund af en hurtig metaboli sering 35 efter en systemisk indgivelse. Yderligere har physostigmin og visse andre cholinergiske medikamenter et snævert terapeutisk vindue (dvs. forholdet mellem den gennemsnitlige toksiske dosis og den gennemsnitlige effektive dosis) og forårsager bivirkninger, som begrænser deres systematiske anvendelse. Nogle af de nævnte sygdomme kræver DK 168585 B1 2 vedvarende behandling og forekomst af bivirkninger er således kritisk.

Tabel I

Forskellige sygdomme, hvori det cholinerae nervesystem er involveret 5 —:-

Cholinergisk

Hypofunktion Hyperfunktion

Alderdomssløvsind af Alzheimer's type Parkinsons sygdom 10 (SDAT) (1) Pseudo-parkinsons sygdom

Pick's sygdom Torticollis spastica (eng: Spasmodic Torticollis) 15 Gerstmann-Stråusslers syndrom Depression

Down's syndrom Bevægelsessyge

Huntington's chorea (1)

Friedrich's ataxia (1) 20 Tardiv dyskinesia (1)

Gilles de la Tourette syndromet (1)

Barndomsschi zofreni

Anticholinergisk forgiftning Anticholinesterasefor- 25 giftning

Tri cyklisk antidepressiv forgiftning

Myasthenia gravis

Eaton-Lambert's syndrom 30 G1aucom

Mave- og tarmkanal sygdomme Mave- og tarmkanal syg domme

Uri nblæredysfunktion 35

Supranukleær paralyse

For nylig er physostigmin blevet formuleret i tabletter til oral dosering. Det næsten uundgåelige resultat af oral indgivelse af medikamenter er, at niveauet for medikamentet i cirkulation stiger DK 168585 B1 3 til et højdepunkt* hver gang medikamentet indgives, og følges af et jævnt fald i koncentrationen i blod og legeme.

En afbildning af medikamentkoncentrationen i blodet efter dosering ifølge et skema med flere tabletter om dagen fremviser en række 5 toppe, som kan overstige den toksiske tærskel, og minima, som kan være under den effektive dosis. Til opnåelse af den ønskede terapeutiske virkning er det nødvendigt at etablere et doseringsregimen med flere dosisenheder over en 24 timers periode. Dette regimen byder på et særligt problem, når man har med demente patienter, 10 såsom SDAT-patienter, at gøre.

Indgivelse af cholinergiske medikamenter ad andre veje, såsom ved injektion, er besværlig, smertefuld og som følge af medikamenternes korte halveringstid i legemet ikke praktiske, specielt når der er behov for gentagne injektioner.

15 En måde at undgå de ovenfor nævnte problemer på er at indgive systemisk aktive medikamenter gennem huden. Den perkutane vej har egenskaber, som er bedre end andre måder til systemisk medikamentindgivelse: 1) Den tillader en kontinuerlig indgivelse af medikamentet til 20 cirkulation over et langt tidsrum, 2) den tilvejebringer et i alt væsentligt stabilt medikamentniveau i blodet, således at bivirkninger, der skyldes overdosering, og mangel på virkning som følge af underdosering begrænses 25 3) den tillader anvendelsen af farmakologisk aktive midler med en kort biologisk halveringstid, og 4) den forenkler medicineringsregimen.

På trods af disse fordele er den transdermale indgivelsesmåde ikke blevet anvendt særligt meget. For nylig er der dog blevet 30 udviklet nogle få transdermale afgivelsessystemer. Disse omfatter de transdermale afgivelsessystemer for scopolamin og for nitroglycerin (Chemical Week, 26. september 1984, s. 42).

Fra beskrivelsen til FR offentliggørelsesskrift nr. 2.427.100 kendes farmaceutiske kompositioner med forbedrede resorptionsegen-35 skaber, hvilke kompositioner er ejendommelige ved, at de udover en eller flere farmaceutiske forbindelser indeholder mindst en fed syre med middelmolekyllængde. Disse kompositioner er velegnede til basiske lægemiddelstoffer. Kompositionerne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra de kendte kompositioner ved, at de DK 168585 B1 4 opretholder en langvarig terapeutisk virkning på et forudbestemt systemisk niveau. I FR offentliggørelsesskriftet er der ikke omtalt farmaceutiske kompositioner til transdermal applikation af physo-stigmin, tetrahydroaminoacridin, arecolin, oxotremorin, pilocarpin, 5 acceclidin, scopolamin, atropin, benztropin, aprophen, artan, trihexyphenidyl og benactyzin i kombination med en fed syre med fra 2 til 10 carbonatomer, som det er tilfældet med kompositionerne ifølge den foreliggende opfindelse.

Den transdermale afgivelse af systemisk aktive medikamenter 10 gennem huden har visse begrænsninger, som begrænser dens bredere anvendelse. Den væsentligste er behovet for meget kraftigt virkende medikamenter, eftersom huden udgør en partiel barriere mod mange stoffers passage. De mest egnede medikamenter til styret indgivelse via denne rute er således de, der er aktive i en parenteral dosis på 15 nogle få milligram per dag eller mindre.

Mange cholinergiske og anticholinergiske medikamenter er effektive i dette doseringsomfang.

Der tilvejebringes således med den foreliggende opfindelse en farmaceutisk komposition til transdermal applikation af, som aktiv 20 bestanddel, et lægemiddel med stor indre specifik aktivitet, hvilken komposition er ejendommelig ved, at den omfatter en kombination af den aktive bestanddel og en lavmolekylvægtig fed syre med fra 2 til 10 carbonatomer, hvor den aktive bestanddel er et cholinergisk eller anticholinergisk medikament udvalgt blandt: physostigmin, tetra-25 hydroaminoacridin, arecolin, oxotremorin, pilocarpin, acceclidin, scopolamin, atropin, benztropin, aprophen, artan, trihexyphenidyl og benactyzin.

De hidtil ukendte kompositioner er indrettet til opretholdelse af en langvarig terapeutisk virkning på et forudbestemt systemisk 30 niveau inden for et bestemt ønsket område.

Opfindelsen angår endvidere en forbinding eller pude omfattende den farmaceutiske komposition ifølge opfindelsen.

Afgivelsessystemerne ifølge opfindelsen nedsætter bivirkningerne sammenlignet med parenterale applikationer. Kompositionerne 35 ifølge opfindelsen omfatter en kombination af en lavmolekylvægtig fed syre og det effektive ingrediens. Den fede syre eller en kombination af syrer tjener som solvent for det basiske medikament og som effektiv transportvehikel under den transdermale indgivelse af medikamentet, som ellers ikke ville kunne trænge gennem DK 168585 Bl 5 hudbarrieren.

Det er med disse afgivelsessystemer muligt at opretholde et i alt væsentligt konstant terapeutisk niveau af medikamenterne over et forudfastlagt tidsrum. Patientens indgriben kræves kun til påbegyn-5 del se og afslutning. Det perkutane afgivelsessystem (PDS: percutaneous delivery system) ifølge opfindelsen kan anvendes til et bredt udsnit af farmaceutisk aktive stoffer, både til anvendelse i human og veterinær medicin.

Det aktive ingrediens eller de aktive ingredienser anvendes i 10 en vehikel, såsom lavere fede syrer, som tjener både som solvent og transdermalt applikationsmiddel. Blandt fede syrer kan nævnes: alle lavere alkansyrer med fra 2 til 10 carbonatomer og specielt syrer som propionsyre "valproic-syre" eller en kombination af hvilke som helst af disse.

15 Opfindelsen kan også anvendes til afgivelse af antimuscarinin- medikamenter, såsom scopolamin, benztropin, artan, aprophen, tri-hexylphenidyl, benactyzin, som kan anvendes til de i tabel 1 angivne hjernesygdomme ved hvilke der optræder en cholinergisk hyperaktivitet, og til behandling af tilstande, ved hvilke den centrale dopami-20 nergiske aktivitet er patologisk reduceret.

Physostigmin selv eller i kombination med andre medikamenter kan også anvendes til manipulation af acetylcholinesterasens aktivitet under forhold, ved hvilke der ønskes en forbigående partiel aktivitet.

25

Kort beskrivelse af tegningen

Fig. 1 viser varigheden af perkutan afgivelse af physostigmin versus intramuskulær injektion i grise, og fig. 2 viser varigheden af perkutan applikation af physostigmin 30 versus applikation ved injektion i marsvin.

Følgende eksempler har til formål at illustere nærværende opfindelse.

35 Eksempel 1: phvsostiqminapplikationssvstem.

Til 1 g ren physostigminbase blev der sat 1 ml ren propionsyre. Blandingen omrørtes, indtil der opnåedes en fuldstændig klar opløsning. Den resulterende opløsning forårsagede ikke irritation, som det blev bestemt ved marsvineundersøgelse.

DK 168585 B1 6

Eksempel 2: Polvfarmaceutisk fremgangsmåde: f.eks. phvsostiamin:arecQlin:Dropionsvre

Til 1 g physostigminbase blev der sat 1 ml ren propionsyre og 1 g arecolinbase. Basen blev fremstillet ud fra arecolinhybromid. Den 5 resulterende opløsning blev anvendt til perkutan medikamentappi i kation.

På lignende måde blev andre cholinergiske og anticholinergiske forbindelser opløst i propionsyre, butansyre, "valproic-syre" og andre lavmolekylvægtige organiske syrer.

10 Et typisk eksperiment blev udført som følger:

De i denne undersøgelse anvendte laboratoriedyrearter bestod af albinomarsvin af begge køn af en lokal stamme, (Dunkin-Hadley-oprindelse) med en vægt på mellem 300-400 g og sogrise af den store "White og Lundrace"-stamme 8-12 uger gamle og med en vægt på 8-14 15 kg.

30 Minutter før den dermale applikation af prøveopløsningerne blev håret på afprøvningsområderne tæt af klippet. Kun dyr, hvis hud på afprøvningsområderne med det blotte øje så ud til at være normal og fri for bid, rifter og blå mærker, blev udvalgt til undersøgel-20 sen.

Behandlingsopløsninger til dermal applikation blev frisk fremstillet og påført et forudfastlagt areal af en kommercielt opnåelig pude (mikropudeforbinding 3M nr. 1610, U.S. patent nr. 3.285.245), som derpå blev fastgjort på afprøvningsområder på ryggen med en 25 klæbende bandage, der på samme tid tjente som en tillukkende forbinding. Blodprøver til bestemmelse af acetylcholinesterase blev taget på specificerede tidspunkter ved cardial punktur af marsvinene og ved venepunktur fra vena cava superior i grisene. Intervallet mellem blodudtagningerne var 2 timer for marsvinene og 30 minutter 30 for grisene. Total tvolumenet af udtaget blod ved hver Modtagning oversteg ikke 0,5 ml i marsvinene og 3 ml i grisene.

Cholinesterasebestemmelser

Cholinesteraseaktiviteten i fuldblod blev bestemt ved frem-35 gangsmåden af Ellman (6.L.Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 83 (1961)) eller ved den, der er beskrevet af Johnson og Russell, (C.D.Johnson og R.L.Russell, Anal.Biochem. 64, 229 (1975)). Data, der er opnået på forsøgsdyrene, (marsvin og grise) viser en bemærkelsesværdig længere virkning af det dermalt påførte medikament end DK 168585 Bl 7 ved den systemiske indgivelse af samme. Der blev således opretholdt en stabil koncentration af medikamentet i blodet i adskillige dage, når physostigmin i propionsyre (50% vægt:volumen) blev påført huden af marsvin og grise.

5 Virkningen efter en intramuskulær injektion varede i 2-3 timer (fig.l, 2).

Hastigheden for penetrering af physostigmin i propionsyre (50% 2 vægt:vol umen), der dermalt blev påført grise (5-6 cm /kg), ind i blodet var 30-40 mg/kg*time.

10 Under disse eksperimentelle betingelser blev der opnået ca. 50% inhibering af cholinesterasen i blodet.

Infusion af physostigmin i SDAT-patienter, hvad der frembragte bedring af hukommelsesforstyrrelser, blev opnået efter intravenøs infusion med en infusionshastighed på 3,4-14 mg/kg»time.

15 Acetylcholinesteraseaktiviteten i SDAT-patienter er nedsat i bestemte hjerneområder, såsom især cortex og hippocampus. CPD Skulle derfor hovedsagelig påvirke disse hjerneområder og lade andre regioner forblive relativt upåvirkede, eftersom der kun afgives små mængder af medikamentet på ethvert tidspunkt af behandlingen.

20 Ved udøvelse af opfindelsen kan man benytte ethvert systemisk aktivt basisk cholinergisk eller anticholinergisk medikament, som vil blive absorberet gennem huden, når det først er blevet opløst i propionsyre eller en anden lavmolekylvægtig fed syre (med eller uden additiver).

25 Mængden af et aktivt medikament, der penetrerer huden i en given tid, afhænger af applikationsarealet, af koncentrationen af det aktive medikament i vehiklen og af naturen af vehiklen og forbindingssystemet.

Et specifikt forbindingssystem blev designet af opfinderen, og 30 bestod af en beholder med det aktive medikament/medikamenter i vehiklen, en beskyttende impermeabel barrierefilm og en diffusionsregulerende membran. Den beskyttende film var lavet af Parylene (Union Carbide, US patenterne nr. 3.288.728 og 3.342.754). Det ydre lag var lavet af en fleksibel polymer, såsom polypropylen eller 35 polyethylen, som er impermeabel for det anvendte medikament og hindrer dets udslip. Beholderens inderlag er en diffusionsregulerende membran, som styrer hastigheden for afgivelse af medikamentet til huden. Denne membran er igen belagt med den beskyttende film, der fjernes før anvendelse.

Claims (5)

1. Farmaceutisk komposition til transdermal applikation af, som aktiv bestanddel, et lægemiddel med stor indre specifik aktivitet, 5 kendetegnet ved, at den omfatter en kombination af den aktive bestanddel og en lavmolekylvægtig fed syre med fra 2 til 10 carbonatomer, hvor den aktive bestanddel er et cholinergisk eller anticholinergisk medikament udvalgt blandt: physostigmin, tetra-hydroaminoacridin, arecolin, oxotremorin, pilocarpin, acceclidin, 10 scopolamin, atropin, benztropin, aprophen, artan, trihexyphenidyl og benactyzin.

2. Forbinding eller pude, kendetegnet ved, at den omfatter en komposition ifølge krav 1, hvori den fede syre er udvalgt blandt lavere alkansyrer med 2 til 10 carbonatomer.

3. Forbinding eller pude omfattende en komposition ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det aktive ingrediens udgør fra ca. 10 vægt% til ca. 70 vægt%.

4. Forbinding eller pude omfattende en komposition ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindingen eller puden omfatter 20 et reservoirinder!ag og en beskyttende impermeabel beskyttelsesbarrierefilm.

5. Forbinding eller pude ifølge krav 4, kendetegnet ved, at der mellem reservoiret og huden er tilvejebragt en diffusionsstyrende membran og en impermeabel membran, som kan fjernes. 25 30 35 I ----