KR100390870B1 - 경피투여용 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 제제 - Google Patents

경피투여용 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구토 치료 및 예방을 위한 경피투여용 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 제제에 관한 것으로서, 구체적으로는 (1) 친수성 유기용매 20 내지 80 중량%, (2) 지방산 또는 이의 유도체, 지방산알콜 및 이의 유도체, 아마이드 화합물, 테르펜 화합물, 계면활성제 및 이들의 혼합물에서 이루어진 군에서 선택된 피부투과촉진제 1 내지 50 중량% 및 (3) 물 15 내지 80 중량%를 포함하는 경피투여용 기제와; 상기한 기제 100 중량%에 대해 트로피세트론, 온단세트론, 그라니세트론 및 이들의 유효한 염으로 이루어진 군에서 선택된 항구토제 약물을 1 내지 15 중량%의 양으로 포함되어 있어 효과적인 속도로 피부를 통과하여 약 하루 이상 유효혈중농도로 유지되면서 피부자극이 없는 구토 치료 및 예방을 위한 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 경피투여 제제에 관한 것이다.

Description

경피투여용 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 제제{A transdermal composition an antivomiting agent and a preparation containing same}
본 발명은 경피투여용 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 제제에 관한 것으로서, 구체적으로는 방사선요법 실시, 항암제 투여 또는 외과수술에 수반되는 오심과 구토의 치료 및 예방을 위해 경피투여된 항구토제가 피부자극이 없이 효과적인 속도로 피부를 통과하여 하루이상 유효혈중농도로 유지되도록 하는 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 경피투여 제제에 관한 것이다
구토는 여러가지 원인에 의해 발생되는데 그 요인으로는 첫째, 뇌손상과 같은 병리적요인 둘째, 임신이나 부자연스런 움직임과 같은 생리적요인 셋째, 화학요법제, 수술시 사용하는 마취제나 자극제의 복용및 방사선 요법과 같은 치료적 요인에 의해 나타나며 특히 시스플라틴과 같은 항암제의 투여는 심한 구토를 유발한다.
항암제로 인한 오심 및 구토는 말초 및 중추 신경계를 통한 신경전달물질의 복합적인 상호작용에 의해서 일어난다. 뇌 수질에 위치한 구토중추(Vomiting or Emetic center)는 구토작용의 고위중추로서 구토의 모든 과정을 총괄한다. 구토중추와 위장관 및 다른 장기 내에 있는 감각 수용체의 구심성 수용체는 직접 연결되어 있어 이로부터 자극을 받으면 구토를 일으킨다. 또한, 대뇌피질, 혈액, 전정기관 등의 다른 기관에서 발생한 자극에도 구토중추가 반응하는데 소위 이런 중추자극은 케모리셉터트리거존(chemoreceptor trigger zone: CTZ)으로 보내지면 다시 자극을 구토중추로 보내 구토를 일으킨다. 이처럼 중추신경계와 말초에서 유도되는 구토 반사에는 세로토닌(5-하이드록시트립타민 서브타입 3, 5-HT3),아세틸콜린, 도파민, 히스타민, 수용체가 관련된다.
항구토제로 널리 사용되는 세로토닌 차단제로는 트로피세트론, 온단세트론, 그라니세트론 그리고 돌라세트론 등이 있다. 경구와 정맥내 주사로 투여 되고 있는 트로피세트론과 온단세트론은 시스플라틴에 의해 유발되는 급성 구토에 효과적이며 만발성 운동이상, 급성 근 장력부전, 정좌불능, 진전 등과 같은 심각한 추체외로계 부작용을 나타내지 않는다.
경구투여의 경우 구토가 심한 경우 약의 복용에 어려움이 있고, 정맥주사나 점적주사는 환자에게 고통을 가중시키게 되며, 가정에서 투여하기도 어려워 사용에 많은 제한이 따른다. 따라서 보다 개선된 항구토제의 투여법의 개발이 필요하게 되었다.
약물방출조절 시스템(controlled release system)의 하나인 경피투여시스템은 한번의 패취 부착으로 장시간 유효혈중농도를 유지시킬 수 있는 시스템으로서 투여방법이 간단하고 장기간 약효를 발현함으로써 환자의 복약 순응도를 극대화 할 수 있고, 경구투여시 흡수 및 대사과정을 통해 나타나는 심한 농도 편차를 줄일 수 있으며, 반감기가 짧은 약물의 혈중농도를 원하는 시간동안으로 일정하게 유지할 수 있고, 간초회통과를 피함으로써 약의 유효성을 증가시키며, 투여 중지해야 할 경우 손쉽게 제거할 수 있다는 장점이 있다.
따라서 피부를 통한 투여 방법이 적용될 수 있다면 항구토제의 제형으로써가장 적합하다고 할 수 있다. 그럼에도 불구하고 트로피세트론, 온단세트론, 그라니세트론 등의 항구토제 약물의 경피투여용 제형은 아직까지 개발되지 못하고 있는데, 그 이유는 약물이 충분한 피부 투과량으로 유효혈중농도를 유지할 수 있는 피부투과촉진제를 포함하는 조성물을 고안하기 어렵기 때문이다.
본 발명에서는 경피투여용 항구토 패취 개발을 위해 트로피세트론, 온단세트론, 그라니세트론을 선택하여 적절한 피부투과촉진제를 사용함으로써 피부투과의 강력한 장벽으로 작용하는 각질층의 기능을 약화시키고 원하는 피부투과도를 얻도록 설계하였다. 이를 통해 유효혈중농도를 유지할 수 있으며, 홍반이나 부종, 발진 등의 피부 부작용을 최소화한 피부투과촉진제들을 포함하는 경피투여용 항구토제 조성물을 설계하였다.
본 발명의 목적은 적어도 24시간 동안 항구토제가 적절한 피부투과속도로 투여되어 유효혈중농도로 유지되며 피부부작용이 없는 경피투여용 항구토제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 경피투여용 제제를 제공하는데 있다.
도1은 본 발명에 따른 레저보어 패취의 모식도이다.
도2은 본 발명에 따른 또 다른 레저보어 패취의 모식도이다
도3은 본 발명에 따른 단층형 매트릭스 패취의 모식도이다.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>
11: 비투과성 약물보호막 12: 약물투과막
13: 점착제층 14: 박리지
15: 약물저장층 16: 박리용 디스크
21: 비투과성 약물보호막 22: 약물투과막
23: 점착제층 24: 박리지
25: 약물저장층
31: 비투과성 약물보호막 33: 점착제층
34: 박리지 35: 약물저장층
본 발명은 (1) 친수성 유기용매 20 내지 80 중량%, (2) 지방산 및 이의 유도체, 지방산 알콜 및 이의 유도체, 아마이드 화합물, 테르펜 화합물, 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 피부투과촉진제 1 내지 50 중량% 및 (3) 물 15 내지 80 중량%를 포함하는 경피투여용 기제와; 상기한 경피투여용 기제 100 중량%에 대해 트로피세트론, 온단세트론 및 그라니세트론으로 이루어진 군에서 선택된 항구토제 약물을 1 내지 15 중량%의 양으로 포함하는 경피투여용 항구토제 조성물을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기한 항구토제 조성물을 포함하는 경피투여 제제에 또다른 특징이 있다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 조성물은 친수성 유기용매와 피부투과촉진제 및 물을 포함하는 경피투여용 기제에 항구토제 약물을 첨가한 것이다.
본 발명에서 항구토제 약물은 트로피세트론, 온단세트론, 그라니세트론 또는 그 혼합물로서 유리염기(free base) 형태 및 약학적으로 유효한 염의 형태를 포함한다. 항구토제 약물은 기제 100 중량%에 대해 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 3 내지 10 중량%를 포함한다.
항구토제 약물이 피부를 통해서 유효한 양 만큼 전달하기 위해서는 경피투여용 조성물은 높은 피부투과속도를 나타내어야 한다. 약물동력학적 파라미터[Drugs 46(5), 925∼943(1993);J. Pharm. Sci.,80, 868∼871(1991)]와 시험관내 피부투과속도로부터 다음 수학식을 이용하여 생체내 투여시 적절한 용량, 투여속도 및 유효면적을 결정하여 경피투여용 기제를 설계하였다.
상기 수학식에서 : Dt는 경피투여 용량을 나타내고; DO는 약물의 1일 경구용량을 나타내고; E는 약물의 추출비(extraction ratio)를 나타내고; DSS는 일정시간 동안 경피투여제형(유효면적 A)으로부터 투과된 약물의 양을 나타내며; A는 약물이 투과되는 피부면적을 나타내고; t는 약물의 피부투과시간을 나타내고; JS는 평형상태에서의 약물의 피부투과속도를 나타내며; KO는 약물의 주입률(infusion rate)을 나타내고; ClT는 전신 클리어런스(total body clearance)를 나타내고; CSS는 평형상태에서 약물의 혈중 농도를 나타낸다.
상기 수학식 5와 약물동력학적 파라미터에 따르면, 항구토제 약물인 트로피세트론이 유효혈중농도 3 ng/㎖ 내지 10 ng/㎖를 유지하기 위해서는 200 내지 600㎍/hr의 피부투과속도를 나타내어야 한다. 온단세트론이 10 ng/㎖ 내지 30 ng/㎖ 의 혈중농도를 나타내기 위해서는 600 내지 800 ㎍/hr의 피부투과속도를 나타내어야 한다. 환자의 사용 편의성을 고려할 때 40 ㎠ 이하의 면적으로 설계하기 위해서는 20 ㎍/㎠/hr 이상의 피부투과속도가 필요하며, 투과도가 높을 수록 패취의 유효면적을 보다 작게 설계할 수 있어 더욱 효과적인 피부투과 조성물이 될 것이다.
그러나, 실제로 항구토제 약물은 피부 각질층의 투과 저항으로 인해 피부투과 속도가 매우 낮다. 피부의 최외측인 각질층은 25 ∼ 50 ㎛ 두께를 갖는 매우 얇은 층이나 피부투과의 가장 큰 장벽이 되며 친유성이 매우 높은 것으로 알려져 있다. 따라서 본 발명에서는 특정 피부투과촉진제를 일정 함량비로 사용하여 항구토제 약물의 피부투과속도를 높였다. 피부투과촉진제는 약물에 대한 확산저항(diffusional resistance)을 감소시키고 피부 각질층의 물리화학적 성질을 바꾸어 친유성 부분으로의 분배를 촉진한다.
본 발명에서 사용되는 피부투과촉진제로는 지방산 및 그의 유도체, 지방산 알코올 및 그의 유도체, 아마이드, 테르펜, 계면활성제가 있으며, 이들은 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 특히, 피부촉진제로서 지방산과 지방산 알코올은 각질층의 이중층 구조를 깨트려 세포간 유동성을 증가시킴으로써 항구토제 약물의 피부투과속도를 증가시킨다.
본 발명이 피부촉진제로서 사용하는 상기 지방산은 카프린산, 라우린산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀레인산, 리놀레닌산 등 C10∼ C18의 포화 또는 불포화지방산을 포함하며, 이중 라우린산 및 올레인산이 바람직하고, 올레인산이 더욱 바람직하다.
피부촉진제로서 지방산 유도체는 지방산 에스테르를 포함하며, 구체적으로는글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 트리올레이트, 글리세롤 트리카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 메틸 라우레이트, 메틸 카프레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 올레이트 또는 올레일 올레이트 등을 포함하며, 이중 글리세롤 모노라우레이트 및 프로필렌글리콜 모노라우레이트가 바람직하고, 글리세롤 모노라우레이트가 더욱 바람직하다.
피부촉진제로서 지방산 알코올은 n-옥탄올, n-노난올, 데칸올, 라우릴알코올(도데칸올), 올레일알코올, 리놀레일 알콜 등 C8∼ C18의 알코올을 포함하며, 이중 n-노난올 및 라우릴 알코올을 포함하는 것이 바람직하다.
피부촉진제로서 지방산 알코올 유도체로는 지방산 알코올 에테르를 포함하며, 구체적으로는 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴에테르 또는 폴리옥시에틸렌 올레일에테르를 포함한다.
피부촉진제로서 아마이드 화합물은 구체적으로 n,n-디에틸-m-톨루아마이드,라우라마이드 디에탄올아민, 우레아, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드 등을 포함하며, 이중 n,n-디에틸-m-톨루아마이드, 라우라마이드 디에탄올아민 및 우레아가 바람직하며, n,n-디에틸-m-톨루아마이드가 더욱 바람직하다. 아마이드 화합물은 피부 각질층에서의 약물 용해도를 높이고 피부로의 분배를 촉진한다. 특히 n,n-디에틸-m-톨루아마이드가 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 양으로 글리세롤모노라우레이트와 병용 사용 되는 경우 피부투과도의 강력한 상승효과를 가진다.
피부촉진제로서 테르펜 화합물은 구체적으로 l-멘톨, 멘톤, d-리모넨, 1,8-시네올, 네로리돌, 카베올, 캄파 등을 포함하며, 이중 l-멘톨, d-리모넨 및 네로리돌이 바람직하고, l-멘톨이 더욱 바람직하다. 테르펜 화합물은 에탄올과 병용 사용될 경우 각질층으로 분배가 촉진되어 상승작용을 보인다.
피부촉진제로서 사용하는 계면활성제는 비이온성 계면활성제이고, 구체적으로는 폴리옥시에틸렌-9-노닐페닐에테르, 폴리에틸렌글리콜-40-하이드로게네이티드 캐스터오일, 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터오일, 옥토시놀-11, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리라우릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 팔미틸 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 스테아릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 올레일 에스테르(TWEEN, ICI사 제품), 솔비탄 모노라우릴 에스테르, 솔비탄 모노팔미틸 에스테르, 솔비탄 모노스테아릴 에스테르(SPAN, ICI사 제품) 등을 들 수 있다. 이중 폴리옥시에틸렌(n=10)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌-9-노닐페닐에테르, 폴리에틸렌글리콜-40-하이드로게네이티드 캐스터오일RH40및 옥토시놀-11가 바람직하고, 폴리옥시에틸렌(n=10)올레일에테르 및 폴리에틸렌글리콜-40-하이드로게네이티드 캐스터오일 RH40이 더욱 바람직하다. 비이온성 계면활성제는 이온성 계면활성제의 경우보다 약물의 피부투과 촉진시 피부에 손상이 적다고 보고되고 있다[K. A. Water, Penetration enhancers and their use in transdermal therapeutic system,Transdermal Drug Delivery, pp212∼224, Dekker,(1989); Eagle et al.,J. Toxicol. cut and Ocular toxicol,11, 77∼92(1992)].
상기한 바와 같은 피부투과촉진제는 본 발명의 경피투여용 기제중에 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 양으로 함유시킬 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 조성물에 경피투여용 기제중에 함유되는 친수성 유기용매는 구체적으로 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린, 분자량 600 이하의 저분자량 폴리에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 트리아세틴, N-메틸피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 다이옥산 또는 락톤을 포함하며, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이중 에탄올과 프로피렌글리콜이 바람직하고, 에탄올과 프로필렌글리콜을 혼합 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
친수성 유기용매의 양은 본 발명의 기제중에 20 내지 80 중량%, 바람직하게는 20 내지 50 중량%의 양으로 함유시킬 수 있다. 특히, 친수성 유기용매로서 에탄올을 사용하는 경우 기제중에 10 내지 30 중량%의 함유시키는 것이 바람직하고, 친수성 유기용매로서 프로필렌글리콜을 사용하는 경우 기제중에 10 내지 50 중량%의 양으로 함유시키는 것이 바람직하며, 그리고 친수성 유기용매로서 에탄올과 프로필렌글리콜을 상기 양으로 혼합하여 사용함이 더욱 바람직하다.
친수성 유기용매로서 사용된 에탄올은 각질층의 극성 지방을 추출하여 피부의 구조를 가역적으로 변화시킴으로써 피부투과를 촉진하며, 약물과 수용성 기제에 대한 용해도가 낮은 피부투과촉진제들을 용해시키는 작용을 한다. 또한, 친수성 유기용매로서 사용된 프로필렌글리콜은 피부투과촉진제중 지방산 또는 테르펜류와 병용 사용될 경우 항구토제 약물의 피부투과시 상승작용을 보인다.
한편, 본 발명에 따른 조성물중에 경피투여용 기제중에 함유되는 물은 기제중에 15 내지 80 중량% 포함되며, 상기 물은 증류수 또는 pH 완충용액을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 경피투여용 기제로서 상기한 친수성 유기용매, 피부투과촉진제 및 물 이외에도 점증제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 점증제는 구체적으로 폴리비닐 피롤리돈, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 폴리비닐 알콜, 소디움 카복시메틸셀룰로우즈, 하이드록시에틸 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로우즈, 카보폴, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 블록 코폴리머(POLOXAMER , BASF사 제품)를 포함하며, 하이드록시프로필 셀룰로오스가 바람직하다. 기제 혼합용액 100 중량% 중에 상기한 점증제는 10 중량% 이하의 양으로 함유될 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 조성물은 경피투여용 제제 즉 패취의 형태로 제제화 될 수 있다. 다음에서는 상기한 조성물을 포함하는 경피투여용 제제에 대하여 상세히 설명하고자 한다. 또한, 본 발명의 경피투여용 제제는 레저보어 패취 및 단층형 매트릭스 패취를 포함한다.
일반적으로 경피투여용 패취는 형태에 따라 대표적으로 약물과 피부투과촉진제가 점착층내에 포함된 점착매트릭스 패취(drug in adhesive matrix patch), 레저보어 패취(reservoir patch), 단층형 매트릭스패취(monolithic matrix patch)로 구분된다. 이중 약물과 피부투과촉진제가 점착층내에 함께 들어 있는 점착매트릭스의 경우 점착층이 패취를 피부에 붙여주는 역할과 함께 약물과 피부투과촉진제의 저장고 역할을 하는데, 긴 사슬의 탄화수소로 구성되어 친유성이 높은 점착제들은 수용성의 약물이나 피부투과촉진제를 포함하는데 제한이 있다. 또한 이 패취의 제조과정중 가열을 통해 점착제 고분자의 용매를 증발시키므로 끓는점이 100 ℃이하인 친수성 유기용매의 사용이 불가능하다.
따라서 본 발명에서 사용될 수 있는 패취 형태로는 항구토제 약물과 수용성 피부투과촉진제들을 제한없이 함유할 수 있는 레저보어 패취 및 단층형 매트릭스 패취가 바람직하다.
본 발명의 레저보어 패취는 비투과성의 약물보호막, 약물저장층, 약물투과막, 점착층, 박리용 디스크(peelable disc)를 선택적으로 포함할 수 있는 박리지로 구성된다. 약물저장층은 비투과성 약물보호막과 약물투과막 사이에 위치하며 점착제는 약물투과막 하부 전면 또는 가장자리부를 둘러싸고 있고 약물투과막의 중앙부는 선택적으로 박리용 디스크와 접촉할 수 있다. 점착제의 다른 면은 박리지와 부착된다.
본 발명에 따른 레저보어 패취의 한 예로서, 첨부도면 도 1에 도시된 바와 같이, 비투과성의 약물보호막(11)과 약물투과막(12) 사이에 약물저장층(15)이 있고, 여기에 점착제층(13)이 한면은 약물 저장층의 가장자리부에서 약물투과막(12)과, 그 중앙부는 박리용 디스크(16)와 접촉하고, 다른 한면은 박리지(14)와 점착되어 있는 형태를 들 수 있다.
본 발명에 따른 레저보아 패취의 다른 예로서, 첨부도면 도 2에 도시된 바와 같이, 비투과성의 약물보호막(21)과 약물투과막(22) 사이에 약물저장층(25)이 있고, 여기에 점착제층(23)이 한면은 약물투과막 하부의 전면과 접촉하면서 또 다른 한면은 박리지(24)가 점착되어 있는 형태를 들 수 있다.
상기 비투과성 약물보호막은 휘발성 화합물이 패취로 부터 소실되지 않도록 하는 밀봉효과를 가지며, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 소재를 사용할 수 있다. 약물저장층의 물리적 지지체로서 약물투과막은 다공성 속도조절막 또는 다공성 구조를 가지지 않는 치밀한 구조의 고분자 필름을 사용할 수 있는데, 상기 다공성 속도조절막으로는 폴리에틸렌과 폴리프로필렌을 사용할 수 있고, 상기 고분자 필름으로는 에틸렌비닐아세테이트, 실리콘 러버, 폴리올레핀 등으로 만들어지는 치밀한 구조의 고분자 필름을 사용할 수 있으며, 레저보어 구성 성분중 특정화합물의 투과를 조절 또는 제한할 필요에 따라 선택할 수 있다.
상기 약물보호막과 약물투과막은 약물저장층의 가장자리부에서 열봉합되며, 약물저장층의 가장자리부 또는 약물투과막 하부의 전면에 점착제를 사용하여 피부에 부착시킨다. 점착제로는 통상적으로 사용되고 있는 폴리이소부틸렌, 아크릴레이트, 실리콘을 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 단층형 매트릭스 패취는 첨부도면 도 3에 도시된 바와 같이, 비투과성 약물보호막(31), 약물저장층(35), 점착제층(33) 및 박리지(34)로 구성되며, 약물저장층(35)은 고분자에 약물과 피부투과촉진제가 분산되어 있는 형태이다. 피부투과촉진제 조성물을 안정하게 함유할 수 있는 약물저장층으로서 하이드로겔을 들 수 있는데, 이 하이드로겔은 물 30 내지 60 중량%, 물을 제외한 피부투과촉진제 조성물을 25 내지 50 중량%, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 하이드록시에틸셀루로우즈 등의 고분자를 5 내지 20 중량% 포함한다.
본 발명에 따른 조성물 및 제제는 유효면적이 10 내지 30 ㎠로 피부에 적용될 경우 항구토제 약물을 1회의 투여만으로도 약물의 유효혈중농도가 24 내지 72 시간의 장시간 동안 지속된다.
이하 본 발명을 다음 실시예에 의해 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정 되는 것은 아니다.
참고예 : 피부투과속도의 측정
약물의 피부투과속도를 프란즈 디퓨젼 셀(Crown glass Co. Model FDC-400, 미국)을 이용하여 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
피부(카데버스킨)를, 각질층이 도너 구획쪽으로 향하도록 도너와 리셉터 구획 사이에 끼우며, 이때 리셉터 용액과 접촉하여 직접 약물 투과에 이용되는 피부의 유효면적은 0.636 ㎠ 이었다. 리셉터 용액으로는 증류수 5 ㎖를 사용하였으며, 마그네틱 바를 이용하여 600 rpm 속도로 일정하게 교반하였고, 리셉터 용액의 온도를 항온순환펌프를 이용하여 32 ±0.5 ℃로 유지하였다. 기포를 제거한 후 경피투여용 조성물 및 경피투여제형을 도너 구획에 올려 놓고, 약물 용액이 휘발하지 않도록 밀봉한 후 시료채취 부위로부터 4, 8, 12, 21, 24 시간에 리셉터 용액을 각각 채취하였으며, 실험 동안 신크 컨디션이 계속 유지되도록 하였다.
피부투과속도는 단위시간당 단위면적의 피부를 투과한 약물의 양으로서, 다음 수학식 6으로부터 계산하였다.
상기 수학식에서 : JS및 A는 각각 상기에서 정의한 바와 같고; (dQ/dt)SS는 평형상태에서 단위시간당 피부를 투과한 약물의 양(㎍/hr)이다.
실시예 1
약전용 무수에탄올 30 중량%, 프로필렌글리콜 27 중량%, 올레인산 3 중량%, 물 40 중량%를 포함하는 기제 혼합용액 100 중량%에 온단세트론 염산염을 3 중량%로 가하고 용해시켜 상기 참고예에서와 동일한 방법으로 사람의 카데버스킨을 이용하여 피부투과속도를 측정하였다.
그 결과, 평형상태에서의 피부투과속도(JS)는 71.4 ㎍/㎠/hr 이었다.
비교예 1 ∼ 6
다음 표 1의 조성에 따라 온단세트론의 경피투여용 조성물을 제조한 후, 상기 참고예에서와 동일한 방법으로 피부투과속도를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 1과 같다.
상기 실시예 1과 표 1(비교예 1 ∼ 6)에서 보듯이, 항구토제 약물의 수용액 또는 에탄올 용액의 경우에는 피부투과속도가 매우 저조한데 반하여, 약물을 피부투과촉진제와 함께 에탄올, 프로필렌글리콜 수용액에 녹인 경우에는 피부투과속도가 현저하게 증가하였다. 다시말하면, 항구토제 약물을 피부투과촉진제로서 지방산, 지방산 알코올을 사용하고, 친수성 유기용매로 에탄올, 프로필렌 글리콜을 사용하는 경우 항구토제 약물의 피부투과시 상승효과를 가진다.
실시예 2
약전용 무수에탄올 20 중량%, 프로필렌글리콜 15 중량%, 글리세롤모노올레이트 3 중량%, 폴리옥시에틸렌(n=10) 올레일 에테르 2 중량% 및 물 60 중량%를 포함하는 기제 혼합용액 100 중량%에 트로피세트론 염산염을 5 중량%로 가하고 용해시켜 트로피세트론 조성물을 제조한 후, 상기 참고예에서와 동일한 방법으로 피부투과속도를 측정하였다. 그 결과 평형상태에서의 피부투과속도(JS)는 30.8 ㎍/㎠/hr 이었다.
실시예 3 ∼ 42
다음 표 2a, 2b, 2c 및 2d의 조성에 따라 트로피세트론 또는 온단세트론의 경피투여용 조성물을 제조한 후, 상기 참고예에서와 동일한 방법으로 피부투과속도를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 2a, 2b, 2c 및 2d와 같다.
제제예 1 : 레저보어 패취의 제조
아크릴레이트 점착제(Durotak 87-2196, National Starch)를 폴리에스터 필름(Scotchpak 1022, 3M사)에 500 ㎛ 두께로 캐스팅하고 실온에서 30분 건조한 후 100℃에서 15분간 더 건조 하고, 그 위에 박리용 디스크를 적층하여 점착제 필름을 제조하였다.
한편, 에탄올 20 중량%, 프로필렌글리콜 15 중량%, 글리세롤모노올레이트 1 중량%, N,N-디에틸-m-톨루아마이드 2 중량% 및 물 62 중량%를 포함하는 기제 혼합용액 100 중량%에 하이드록시프로필셀룰로우즈 4.5 중량%를 가한 혼합 용액에 트로피세트론 6 중량%를 녹인 겔 을 약물보호필름(Scotchpak 1012, polyester film, 3M사) 위에 150 ㎎/㎠의 양으로 가하고 약물방출속도조절막(Cotran, microporous polyethylene film, 3M사)을 덮은 다음, 약물층 주변부를 열봉합하였다. 이 약물층 주변부에 박리용디스크와 박리지가 적층되어 있는 점착제를 부착하고 절단하여 레저보어 패취를 제조하였다.
제조된 레저보아 패취의 피부투과속도(JS)를 상기 참고예에서와 동일한 방법으로 측정한 결과, 47.2 ㎍/㎠/hr 이었다.
제제예 2 : 단층형 매트릭스 패취의 제조
에탄올 20 중량%, 폴리프로필렌글리콜 15 중량%, 올레인산 2 중량%, 옥탄올 3 중량%, 옥토시놀 5 중량% 및 물 55 중량%를 포함하는 기제 혼합용액 100 중량%에, 8 중량%의 폴리비닐피롤리돈을 가하고 균일하게 용해시킨 후, 미리 필요량의 정제수에 녹여 놓은 4 중량%의 폴리비닐알콜(중합도 2500)을 가하고 균일하게 혼합될 때까지 강력하게 교반하였다. 여기에 4 중량%의 하이드록시에틸셀룰로우즈를 가하고 균일하게 혼합한 후 2 mm의 몰더로 성형하여 냉장고에서 하루 방치하여 겔이 완전히 되도록 하였다. 이 하이드로겔을 아크릴레이트 점착제가 코팅되어 있는 비투과성 약물보호막 위에 적층하여 약물층을 제조한 후, 실리콘 코팅된 박리지를 부착하였다.
제조된 단층형 매트릭스의 피부투과속도(JS)를 상기 참고예에서와 동일한 방법으로 측정한 결과, 21.3 ㎍/㎠/hr 이었다.
시험예
상기 제제예 1에서 제조한 레저보어 패취를 10명의 건강한 성인에게 24 시간동안 부착한 후 피부에 생긴 홍반, 부종, 가려움 및 통증 등의 피부자극을 정도에 따라 0(자극없음) 내지 4(심한자극)의 수치로 환산하여 검사한 결과, 평균 홍반 0.3, 부종 0.2, 가려움 0 및 통증 0.1로 자극이 경미한 것으로 나타났다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 경피투여용 항구토제 조성물과 이를 포함하는 경피투여 제제는 우수한 피부투과속도를 가지므로, 한번의 경피투여로 적어도 24 시간 동안 항구토제가 유효혈중농도로 유지되며 피부 부작용이 없는 현저한 효과를 가진다.

Claims (22)

  1. 용매로 친수성 유기용매 20 내지 80 중량%와 물 15 내지 80 중량%가 포함되고, 피부투과촉진제로 지방산 유도체 1 내지 5 중량%와 아마이드 화합물 1 내지 5 중량%가 포함되는 경피투여용 기제; 및 상기 경피투여용 기제 100 중량%에 대해 항구토제 약물이 1 내지 15 중량% 포함되어 있으며,
    상기 친수성 유기용매로는 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 프로필렌글리콜,글리세린, 분자량 600 이하의 저분자량 폴리에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, N-메틸피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드, 다이옥산 및 락톤 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상이 함유되고,
    상기 지방산 유도체로는 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 트리올레이트, 글리세롤트리카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 메틸라우레이트, 메틸카프레이트, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 올레이트 및 올레일 올레이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상이 함유되고,
    상기 아마이드 화합물으로는 N,N-디에틸-m-톨루아마이드, 라우라마이드 디에탄올아민, 우레아, 디메틸포름아마이드 및 디메틸아세트아마이드 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상이 함유되고,
    상기 항구토제 약물으로는 트로피세트론, 온단세트론 및 그라니세트론으로 이루어진 군에서 선택되어 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 항구토제 약물이 유리 염기 형태 또는 약학적으로 유효한 염의 형태인 것임을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 유기용매가 에탄올, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 에탄올은 경피투여용 기제 100 중량% 중에 10 내지 30 중량% 함유되고, 상기 프로필렌글리콜은 경피투여용 기제 100 중량% 중에 10 내지 50 중량% 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 지방산 유도체가 글리세롤 모노라우레이트인 것임을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 아마이드 화합물이 N,N-디에틸-m-톨루아마이드이며, N,N-디에틸-m-톨루아마이드인 것임을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 물이 증류수 또는 완충용액인 것임을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 경피투여용 기제에는 추가로 점증제가 10 중량% 이하의 양으로 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 점증제가 폴리비닐 피롤리돈, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 폴리비닐 알콜, 소디움 카복시메틸셀룰로우즈, 하이드록시에틸 셀룰로우즈, 하이드록시 프로필 셀룰로우즈, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로우즈, 카보폴 또는 폴록사머인 것임을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
  19. 상기 제 1 항의 경피투여용 항구토제 조성물을 포함하는 것임을 특징으로 하는 경피투여용 제제.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 제제가 레저보어 패취인 것임을 특징으로 하는 경피투여용 제제.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 레저보어 패취는 상기 제 1 항의 항구토제 조성물을 포함하는 약물저장층(25)이 비투과성 약물보호막(21)과 약물투과막(22) 사이에 있고, 상기한 약물투과막(22)의 하부 전면 또는 가장자리부에 점착제층(23)이 부착되어 있는 것임을 특징으로 하는 경피투여용 제제.
  22. 삭제
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101365321B1 (ko) * 2012-05-22 2014-02-20 제일약품주식회사 매트릭스내 비스테로이드성 소염진통제의 농도구배를 이용하여 경피투과도를 향상시킨 패취제

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0682942A1 (en) * 1993-01-21 1995-11-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel, percutaneously absorbable preparation
WO1997029735A1 (en) * 1996-02-19 1997-08-21 Monash University Dermal penetration enhancers and drug delivery systems involving same
WO1998030244A1 (en) * 1997-01-09 1998-07-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
WO2000047208A1 (en) * 1999-02-09 2000-08-17 Samyang Corporation A transdermal composition of an antivomiting agent and a preparation containing the same
KR20010043191A (ko) * 1998-05-01 2001-05-25 스프레이그 로버트 월터 접착제 미소구체 약물 전달 조성물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0682942A1 (en) * 1993-01-21 1995-11-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel, percutaneously absorbable preparation
WO1997029735A1 (en) * 1996-02-19 1997-08-21 Monash University Dermal penetration enhancers and drug delivery systems involving same
WO1998030244A1 (en) * 1997-01-09 1998-07-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
KR20010043191A (ko) * 1998-05-01 2001-05-25 스프레이그 로버트 월터 접착제 미소구체 약물 전달 조성물
WO2000047208A1 (en) * 1999-02-09 2000-08-17 Samyang Corporation A transdermal composition of an antivomiting agent and a preparation containing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101010411B1 (ko) 2008-07-31 2011-01-21 김종국 온단세트론의 직장내 투여를 위한 온도 감응성 액상좌제조성물

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