CZ240297A3 - Transdermální přípravek - Google Patents
Transdermální přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ240297A3 CZ240297A3 CZ972402A CZ240297A CZ240297A3 CZ 240297 A3 CZ240297 A3 CZ 240297A3 CZ 972402 A CZ972402 A CZ 972402A CZ 240297 A CZ240297 A CZ 240297A CZ 240297 A3 CZ240297 A3 CZ 240297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- xanomeline
- parts
- weight
- transdermal
- formulation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 98
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N xanomeline Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CCCN(C)C1 JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 229950006755 xanomeline Drugs 0.000 claims abstract description 60
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 claims description 18
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 13
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 13
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- -1 alkyl amides Chemical class 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 9
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 4
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(C)=O CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEKLUUHTZCSIP-UHFFFAOYSA-N Isobornyl acetate Natural products C1CC2(C)C(OC(=O)C)CC1C2(C)C KGEKLUUHTZCSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001940 [(1R,4S,6R)-1,7,7-trimethyl-6-bicyclo[2.2.1]heptanyl] acetate Substances 0.000 description 1
- YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N [N].[P] Chemical compound [N].[P] YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930007050 cineol Natural products 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFIYKNIUNRVRSI-UHFFFAOYSA-N hexadecyl octadecyl sulfate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC UFIYKNIUNRVRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UALFRDIHRIKNPC-UHFFFAOYSA-N octadecaneperoxoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO UALFRDIHRIKNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 1
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000010345 tape casting Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Transdermální přípravek
Oblast techniky
Předložený vynález vytváří novou formulaci s transdermálním působením obsahující farmaceuticky účinnou sloučeninu 3-[4-(hexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-3-ylJ-1,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridin (xanomelin).
Dosavadní stav techniky
Xanomelin, popsaný v US patentu č. 5 043 345, je sloučenina mající muskarinický účinek, která může být užitečná pro léčení Alzheimerovy nemoci. Jak bylo uvedeno v tomto US patentu č. 5 043 345, xanomelin může být připraven v pevné formě pro orální použití, ve formě čípků pro rektální aplikaci nebo ve formě sterilních injikovatelných roztoků pro parenterální podávání. Je uvedeno složení typické tablety, ale patent nenavrhuje, že by bylo možné nebo žádoucí připravit formulaci na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením.
Podstata vynálezu
Původci tohoto vynálezu objevili, že formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením podle tohoto vynálezu vykazuje překvapivý prospěšný účinek. Předmětný vynález předkládá způsob léčení Alzheimerovy nemoci s menšími vedlejšími účinky než jaké bývají běžně spojeny s muskarinickými agonistiky jako je xanomelin.
Formulace s transdermálním působením podle tohoto vynálezu poskytuje konzistentní dávkování účinné složky, dosahuje dlouhodobě stabilní plazmovou koncentraci farmaceuticky účinné substance a povzbuzuje pacientovu ochotu spolupracovat.
Předmětný vynález vytváří formulaci na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, obsahující účinné množství xanomelinu, od 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od 30 do 69,8 dílů hmotnostních ethanolu, 29 až 50 dílů hmotnostních vody, od 0 do 30 dílů hmotnostních propylenglykolu a od 1 do 5 dílů hmotnostních Klucel HF.
Dále se předkládá formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, obsahující účinné množství xanomelinu a od asi 70 do 99,8 % akrylátového adhesiva. Je předložena rovněž náplast s transdermálním působením, u níž je xanomelin rovnoměrně rozptýlen v matrici.
Navíc je předložena formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením zahrnující účinné množství xanomelinu, od 85 do 97 dílů ethanolu a od 2 do 14,9 dílů Klucel HF.
A konečně je předložen způsob léčení Alzheimerovy nemoci zahrnující transdermální aplikaci xanomelinu za použití formulace ve formě náplasti.
Zde použitý xanomelin se týká volné báze, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu. Preferovaná je volná báze. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením podle předmětného vynálezu vykazuje překvapivé prospěšné vlastnosti. Xanomelinová tableta je spojena s nežádoucími parasympatomimetickými
účinky, když se aplikuje u lidí. Původci objevili, že kompozice pro náplasti s transdermálním působením může minimalizovat tyto účinky, přestože poskytuje trvalejší plazmovou hladinu farmaceuticky účinné substance.
Ačkoliv formulace pro náplasti s transdermálním působením zde nárokované jsou výhodné pro transdermální dodávání xanomelinu, mohou být použity i jiné formulace s transdermálním působením. Perkutánní nebo transdermální dodávání farmakologicky účinných substancí se v minulých letech značně usnadnilo především díky jejich nosičům, které umožňují lepší pronikání těchto substancí do povrchu těla, na které jsou aplikovány. Takové substance, které mohou být užitečné pro přípravu formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, zahrnují dimethylsulfoxid (US patent č. 3 551 554), různé 1-substituované azacykloalkan-2-ony, jako je azon (US patenty č. 4 562 075,
405 616, 4 326 893 a 3 989 816), estery cukrů v kombinaci se sulfoxidem nebo fosfinoxidem (US patenty č. 4 130 667,
130 643, 4 046 886, 3 952 099 a 3 896 238), nižší alkylamidy (US patent č. 3 472 931), určité alifatické sulfoxidy (US patent č. 3 903 256), směs obsahující glycerolmonooleát, ethanol a isopropylmyristat (US patent 4 335 115), binární směs l-dodecylazacykloheptan-2-onu a sloučeniny vybrané z diolu nebo sekundárního N-substituovaného azacykloalkyl-2-onu (US patent č. 4 557 934) a polyethylenglykolmonolaurátu (US patent č. 4 568 343), přičemž uvedený výčet není výčtem omezujícím. US patenty č. 3 551 554, 4 562 075, 4 405 616,
326 893, 3 989 816, 4 130 667, 4 130 643, 4 046 886,
952 099, 3 896 238, 3 472 931, 3 903 256, 4 335 115,
557 934 a 4 568 343 jsou zde tímto celé zahrnuty do literárních odkazů.
Předpokládá se, že formulace pro náplasti s transdermálním působením podle tohoto vynálezu najdou použití jak pro lidi, tak pro zvířata, to znamená, že budou mít jak lékařské tak veterinární použití pro zvýšení perkutánní absorpce farmaceuticky účinné substance. Výraz perkutánní se zde používá ve smyslu pronikání takových substancí kůží (běžně neporušenou).
Formulace s transdermálním působením podle předmětného vynálezu mohou být aplikovány za použití různých zařízení, která jsou v oboru popsána. Takovými zařízeními mohou
| například být zařízení popsaná v | US patentech č. | 3 598 122, |
| 3 598 123, 3 710 795, 3 731 683, | 3 742 951, 3 814 | 097, |
| 3 921 636, 3 972 995, 3 993 072, | 3 993 073, 3 996 | 934 , |
| 4 031 894, 4 060 084, 4 069 307, | 4 077 407, 4 201 | 211, |
| 4 230 105, 4 292 299 a 4 292 303 | , které jsou celé | tímto zde |
zahrnuty do literárních odkazů, přičemž tento výčet není omezující. Dávkové formy podle předmětného vynálezu mohou inkorporovat určité farmaceuticky přijatelné ingredience, které jsou v oboru běžně známé. Ty zahrnují gelovací přípravky, krémové a mastové základy a podobně, přičemž tento výčet není výčtem omezujícím.
Xanomelin by měl být přítomen v nárokovaných dávkovačích formách v účinném množství. Výraz účinné množství má představovat množství vypočítané tak, aby se dosáhla a udržovala taková hladina v krvi, která přinese požadovaný prospěšný či terapeutický účinek po celý požadovaný časový interval. Tato množství se budou měnit v závislosti na množství farmakologicky účinné substance požadované k dosažení žádoucího prospěšného nebo terapeutického účinku, na skutečnosti, zda je aplikována jedna náplast nebo více náplastí simultánně, na konkrétní formulaci náplasti, na « · «· «· <1 ·« · · • · · · · · · ·' · ·« · • · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ···«• · · 9 9 9 9 9
9999 9999 99 999 99 9-9 stáří a stavu léčeného pacienta a a podobých okolnostech.
K určení množství přítomného xanomelinu v elementární farmaceutické dávkovači formě pro všechny konkrétní situace lze použít běžných dávkovačích titračních metod, které odborník v oboru ovládá.
Farmakologicky účinný xanomelin se aplikuje známými metodami, jako je umístění náplasti obsahující uvedenou substanci a formulaci s transdermálním působením na povrch těla a udržování tohoto zdroje na povrchu těla v substanci a kompozici ve stavu, kdy dochází k vysílání substance a kompozice do povrchu těla.
Jedna z formulací na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením používá ethanol, vodu, azon a popřípadě propylenglykol ke zvýšení pronikání farmakologicky účinného xanomelinu. Jak je uvedeno výše, je známé, že azon je užitečný ke zvýšení transdermálního pronikání. Azon je chemickým složením l-dodecylazacykloheptan-2-on. Azon lze připravit způsobem popsaným v US patentu č. 4 316 893, který je tímto zahrnut mezi literární odkazy.
Formulaci nárokovaných složení lze získat běžnými metodami, jako je vzájemné jednoduché promíchání všech složek. Odborník ocení, že kompozice obsahující dioly jiné než propylenglykol a alkoholy odlišné od ethanolu (to jest 2-propanol) mohou najít použití ve formulacích na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením. V rozsahu, v němž tato formulace vykazuje vlastnosti předmětných kompozic, se má za to, že tyto formulace spadají do rozshu předmětného vynálezu.
Předmětný vynález předkládá formulaci na bázi φ φ o ♦· φ φ φ * φ φ φ · » φ • · » φ · φ φ · · φφφφ···· φφ φ φ» φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φφ • β φ · φ φ .-φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením obsahující účinné množství xanomelinu, od 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od 30 do 69,8 dílů hmotnostních ethanolu, do 29 do 50 dílů hmotnostních vody, od 0 to 30 hmotnostních dílů propylenglykolu a od 1 do 5 dílů hmotnostních Klucel HF. Výhodná rozmezí pro formulace zahrnují od 2 do 4 dílů hmotnostních azonu, od 30 do 55 dílů hmotnostních ethanolu, od 0 do 20 hmotnostních dílů propylenglykolu, od 35 do 45 dílů vody a od 2,5 do 3,5 dílů hmotnostních Klucel HF. Jedno výhodné provedení je s vynecháním propylenglykolu z formulace.
Předkládá se formulace pro náplasti s transdermálním působením, kde účinné množství xanomelinu je rovnoměrně rozptýlené v matrici. Jednou takovou výhodnou matricí je adhesivo citlivé na tlak (samolepicí adhesivo).
Dále se předkládá formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením obsahující účinné množství xanomelinu a od asi 50 do 99,9 % hmotnostních akrylového adhesiva. Výhodné rozmezí akrylového adhesiva je od asi 65 do asi 99,8 % hmotnostních akrylového adhesiva. Další výhodné rozmezí akrylového adhesiva je od asi 70 do asi 98 % hmotnostních akrylového adhesiva. Jiné výhodné rozmezí pro akrylátové adhesivo je od asi 80 do 98 dílů hmotnostních. Akrylátové adhesivo je komerčně dostupné a lze je koupit například od the National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 08807, USA, katalogové číslo 80-1054. Akrylátové adhesivo běžně obsahuje 48 % pevných látek v 33 % ethylacetátu/28 % heptanu/34 % isopropanolu/5 % toluenu, přičemž všechna uvedená % jsou měněna hmotnostně.
Ještě dalším předmětem je formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením obsahující účinné »» 9 9 9 9 > 9 9 9 9
9 9 9 9· 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ····..·
9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 999 99 9 · množství xanomelinu, od 85 do 97 dílů hmotnostních ethanolu a od 2 do 14,9 dílů hmotnostních Klucel HF. Klucel HF je komerčně dostupný gelovací přípravek. Například lze Klucel HF koupit od firmy Aqualon. Odborník v oboru může vybrat jiné vhodné gelovací přípravky. Výhodná rozmezí pro formulaci jsou 92 až 96 hmotnostních dílů ethanolu a 2,5 až 3,5 dílů Klucel HF nebo jiného vhodného gelovacího přípravku. Ještě další výhodné rozmezí pro takové formulace je od asi 93 do asi 95 hmotnostních dílů ethanolu a od asi 3 do asi 3,5 dílů gelovacího přípravku.
Sloučenina xanomelin může být připravena, jak je popsáno v US patentu č. 5 043 345, Sauberg. a kol., který je celý tímto zahrnut mezi literární odkazy. Jak je popsáno v US patentu č. 5 043 345, xanomelin může být užitečný pro léčení Alzheimerovy nemoci, vážných bolestivých stavů, glaukomu a pro stimulaci poznávací funkce předního mozku a hippokampu.
Formulace na bázi xanomelinu ve formě tablet byla podána pacientům s mírnou a středně vážnou Alzheimerovou nemocí. Při podávání skupině subjektů byly tyto tablety xanomelinu spojeny s nežádoucími parasympatomimetickými účinky. Nyní nárokované formulace na bázi xanolinu s transdermálním působením mohou překvapivě minimalizovat nebo eliminovat takové účinky při udržování konzistentní požadované plazmové koncentrace farmaceuticky účinné substance.
Tento vynález vytváří způsob působení na stavy spojené s modulací muskarinového receptoru s minimálními nebo žádnými parasympatomimetickými účinky zahrnující aplikaci xanomelinu transdermálně. Příklady takových stavů spojených s modulací muskarinového receptoru zahrnují sníženou poznávací
| • 9 | 9 9 | 9 ·♦ | a a | * | |
| » · | 9 9 | 9 | • · | a · | |
| 9 | 9 9 9 | 9 | • ··· | • | 1» |
| 9 | 9 9 | 9 | • | • | • |
| 9 99 99 | 9 » | 9 99 | 9 | a· |
schopnost, Alzheimerovu nemoc a vážné bolestivé stavy, přičemž tento výčet není nijak limitující. Výhodné formulace pro náplasti s transdermálním působením zahrnují, aniž by šlo o výčet omezující, účinné množství xanomelinu, azon, ethanol, vodu, popřípadě propylenglykol a Klucel HF, účinné množství xanomelinu rovnoměrně rozptýleného v matrici, účinné množství xanomelinu a akrylové adhezivo, a účinné množství xanomelinu, ethanol a Klucel FH, zde popsané.
Jak je zde uvedeno, plazmové hladiny byly určeny za použití chromatografických metod odborníkům v oboru dobře známých. Odborník může stanovit vhodné podmínky pro chromatograf ické analýzy, avšak jeden soubor navrhovaných podmínek zahrnuje následující:
Kapilární kolona 30 cm x 0,25 um (například J &
W Scientific), průtok vodíku 3,2 ml/min, průtok helia 14,3 ml/min a průtok vzduchu 115,0 ml/min. Teplotní gradient kolony je navržen na 90 až 270 °C, detektor je nastaven na 250 °C a injektor je nastaven na 250 °C. Navrhovaný typ detekce je dusík-fosfor. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že i jiné podmínky budou stejně tak účinné, avšak tyto podmínky jsou uvedeny jako návod napomáhající odborníkům ve výběru nejvhodnějších parametrů pro stávající podmínky.
Dalšími přísadami zlepšujícími účinek mohou být alkoholy jako 1,2-propandiol, 1,3-butylenglykol, 1-hexadekanol, alifatické 2-hydroxyalkoholy, 2-oktyldodekanol, 2-propanol, benzylalkohol, cetylstearylalkohol, diethylenglykol, dipropylenglykol, dodekanol, ethanol, glycerol, hexandiol, oktanol, oleylalkohol, panthenol, fenylethanol, polyethylenglykoly nebo polypropylenglykoly, nebo mastné kyseliny jako kyselina kaprinová, kyselina linolová, kyselina ·
99 9 9
9 9 99 « • · 9 9 9 « 9 <···...·
9 9 9
9 9 9 · 99 laurová, kyselina myristová, kyselina n-valerová, kyselina pelargonová, a také jiné fyziologicky přijatelné kyseliny o nízké molekulové hmotnosti jako například kyselina 3-fenylpropionová, kyselina octová, kyselina adipová, kyselina benzoová, kyselina salicylová nebo jejich soli kompatibilní s kůží.
Podobně lze s výhodou použít sulfáty a sulfonáty mastných kyselin, jako cetylstearylsulfát sodný a laurylsulfát sodný. Do kompozice lze přidat estery obecného vzorce [CH3(CH2)mCOO]nR, kde m je celé číslo od 8 do 16, výhodně od 8 do 12, n je 1 nebo 2, výhodně 1, a R je nižší alkyl (skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), ale také sloučeniny jako 1,3-diacetin, triglycerid kyseliny kaprinové/kaprylové, diisopropyladipát, ethyloleát, ethylenglykol(di)stearát, ethylenglykolmonostearát, glycerolhydroxystearát, glycerolmonostearát, hydrogenovaný ricinový olej, estery kyseliny olejové, triacetin, také ester kyseliny ftalové jako diethylftalát nebo di-(2-ethylhexyl)ftalát.
Jinými sloučeninami příznivě působícími na prostup lékové substance kůží jsou sulfoxidy, například dimethylsulfoxid nebo dodecylmethylsulfoxid, amidy jako diethyl-m-toluamid, dimethylformamid, diethanolamid mastné kyseliny, Ν,Ν-dimethylacetamid, aminy jako diethanolamin nebo triethanolamin, deriváty ethylenglykolu jako ethoxylovaný ricinový olej, oleylalkohol/PEG-5-ether, ethery glycerolu s polyethylenglykolem, diethylenglykolmonomethylether, diethylenglykolmonoethylether, terpeny a terpenoidy jako menthol, thymol, cineol, isobornylacetát, limonen a konečně další sloučeniny nepatřící do konkrétně definovaných chemických skupin, ale jejichž použití pro tento účel je odborníkům v oboru známé, například dimethikon, skvalen,
| 9 9 · · | 9 .4 | 9 | 99 | 4 4 | ||
| • · | 9 | 9 | • | 9 | 9 | • 9 |
| • · · | 9 | 9 | 9 | 4 99 | 9 | 9 -Λ |
| • 9 9 9 9 9 ·»·· | 4 9 4 | 9 | 9 9 9* | • 4 | 4 | 9 9 9 9 |
dimethylisosorbid, lecithin, glykofurol, močovina a N-methylpyrrolidon.
Akrylové kopolymery
Akrylovými kopolymery se konkrétněji rozumí kopolymery připravené z esterů kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové s alkoholy obsahujícími 1 až 18 atomů uhlíku, dimethylaminoethanolem nebo jinými vhodnými alkoholickými složkami, vinylacetátem, vinylpyrrolidonem, styrenem, butadienem, akrylonitrilem nebo jinými vhodnými sloučeninami s vinylovou skupinou.
Dále zařazené příklady jsou uvedeny k bližší ilustraci nárokovaného vynálezu. Příklady jsou uvedeny jen pro ilustraci a žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Formulace s transdermálním působením obsahující volnou bázi
Vzorek xanomelinové volné báze o hmotnosti 0,5 g byl rozpuštěn v 9,25 g ethanolu (stupňovitost lihu 200 proof, přičemž 1 proof odpovídá přibližně 0,5 %). Vzorek azonu o hmotnosti 0,75 g a alikvotních 5,0 g propylenglykólu bylo za míchání přidáno do ethanolové směsi. Do směsi byl přidán vzorek vody o hmotnosti 10 g. Vzniklou směsí byla kalná suspenze. Nakonec bylo do směsi přidáno 0,75 g Klucelu a směs byla míchána tak dlouho, dokud nebyl Klucel dispergovaný.
Směs byla ponechána ustát po dobu 24 hodin. 2,0 g vzorku formulace, připravené jak zde popsáno, bylo injekční • ·
44 44 •4 4 44 «
4 4 44
4 ····,.·
4 4 4 •44 44 44
- 11 stříkačkou nadávkováno do transdermálního adhezivního systému v provedení jako zásobník.
Čas hodiny po aplikaci
Koncentrace u psa ng/ml plazmy
3 průměr ± SEM*
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 ± 0 |
| 3 | 19 | 11 | 10 | 10,7 ± 6,0 |
| 6 | 27 | 16 | 16 | 19,7 ± 4,5 |
| 9 | 26 | 17 | 15 | 19,3 ± 4,2 |
| 12 | 16 | 13 | 14 | 14,3 ± 1,1 |
| 15 | 12 | 10 | 12 | 11,3 ± 0,8 |
| 24 | 7 | 8 | 10 | 8,3 ± 1,1 |
| 28 | 6 | 8 | 9 | 7,7 ± 1,1 |
| 32 | 4 | 7 | 8 | 6,3 ± 1,5 |
| 48 | 3 | 6 | 8 | 5,7 ± 1,8 |
| 54 | 0 | 4 | 5 | 3,0 ± 1,8 |
| 72 | 0 | 0 | 0 | 0 ± 0 |
SEM v celém tomto spisu označuje směrodatnou odchylku
Příklad 2
Formulace s transdermálním působením bez polyethylenglykolu
Vzorek xanomelinové volné báze o hmotnosti 0,5 g byl rozpuštěn v 13,0 g ethanolu (200 proof). Vzorek azonu o hmotnosti 0,75 g byl za míchání přidán do ethanolové směsi Do směsi byl přidán vzorek vody o hmotnosti 11,25 g. Vzniklou směsí byl čirý roztok. Nakonec bylo do směsi přidáno 0,75 g Klucelu a směs byla míchána tak dlouho, dokud nebyl Klucel dispergovaný. Směs byla ponechána ustát po dobu 24 hodin. Vzorek formulace o hmotnosti 2,0 g připravené jak zde bylo • · 9 9 9 9 9.
9 9 9 99
9 9 999 9 -,9
9 9 9 9 9
999 99 99
- 12 popsáno bylo injekční stříkačkou nadávkováno do transdermálního adhezivního systému v provedení jako zásobník.
Čas hodiny po aplikaci
Koncentrace u psa ng/ml plasmy
| 1 | 2 | 3 | průměr : | ± SEM | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 ± 0 | |
| 3 | 19 | 12 | 4 | 11,7 ± | 5,3 |
| 6 | 24 | 17 | 6 | 15,7 ± | 6,4 |
| 9 | 18 | 11 | 4 | 11,0 ± | 4,9 |
| 12 | 12 | 9 | 5 | 8,7 ± | 2,5 |
| 15 | 9 | 8 | 3 | 6,7 ± | 2,3 |
| 24 | 6 | 5 | 3 | 4,7 ± | 1,1 |
| 28 | 9 | 4 | 0 | 4,3 ± | 3,2 |
| 32 | 7 | 3 | 0 | 3,3 ± | 2,5 |
| 48 | 3 | 0 | 3 | 2,0 ± | 1,2 |
| 54 | 0 | 0 | 0 | 0 ± 0 | |
| 72 | 0 | 0 | 0 | 0 ± 0 |
| Čas hodiny po aplikaci | Koncentrace u psa | |||||
| 1 | ng/ml 2 | plasmy | ||||
| 3 | průměr | + | SEM | |||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | + | 0 |
| 3 | 50 | 59 | 65 | 58 | + | 5,3 |
| 6 | 44 | 50 | 59 | 51 | + | 5,3 |
| 8 | 39 | 45 | 45 | 43 | + | 2,5 |
| 12 | 25 | 42 | 41 | 36 | + | 6,7 |
| 15 | 25 | 34 | 37 | 22 | + | 11,8 |
| 24 | 14 | 13 | 16 | 14, | 3 | ± 1,1 |
| 28 | 12 | 8 | 8 | 9, | 3 | ± 1,6 |
| 32 | 9 | 7 | 7 | 7, | 7 | ± 0,8 |
·· ·· A A
A A * A »
AA A
A ...MA
A A
- 13 Čas hodiny po aplikaci
Koncentrace u psa ng/ml plasmy
123 průměr ± SEM
4,7 ± 0,4 2 ± 0 0 ± 0
Náplasti byly aplikovány na vyholenou hruď každé opice makak rhesus.
Příklad 3
Xanomelin s transdermálním působením v gelu
Vzorek xanomelinové volné báze o hmotnosti 1,0 g byl roz- puštěn v 47,5 g ethanolu (200 proof). Potom byl vzorek Klucel gelovacího přípravky la o hmotnosti 1,5 g přidán do roztoku a směs byla míchána tak dlouho, dokud gelovací přípravky lo nebylo dispergované. Gel byl ponechán ustát po dobu 24 hodin. Vzorek formulace takto připravené o hmotnosti 2,0 g byl injekční stříkačkou nadávkován do transdermálního adhezivního systému v provedení jako zásobník.
Náplasti připravené tímto způsobem byly aplikovány krysám. Krysy byly zabity po dvojicích v různých časových intervalech od aplikace a pak jim byl výjmut mozek a zmražen. Byla určována vazba antagonistického ligandu Ml, 3H-pirenzepinu, s muskarinovými receptory v mozku. Oslabená vazba indikuje přítomnost léku nebo účinného metabolitu v mozku. Účinek léku po orálním podání trvá méně než 6 hodin. Procenta kontrolovaných ex vivo pirenzepinových vazeb po 6 hodinách
| • · · ♦ | «« · | ·· | • 4 | ||
| • · | • | • | • | 4 · | • · |
| * · ♦ | • | • | ♦ ·· · | • ...J | |
| • · | • | • | • | • | • 4 |
| • » · · · · · · | ·* | • · · | • · | • 4 |
byla 33 %, po 12 hodinách 15, po 24 hodinách 26 % a po 48 hodinách 53 %. Průměrná plazmová koncentrace při použití této formulace ve formě náplasti byla následující:
Čas Průměrná plazmová koncentrace (ng/ml) ± SEM
| 6 | 109,8 | + | 35,53 |
| 12 | 152,4 | + | 30,18 |
| 24 | 115,9 | + | 43,02 |
| 48 | 28,07 | + | 5,995 |
Příklad 4
Formulace s transdermálním působením v akrylovém adhesivu
Vzorek xanomelinové volné báze o hmotnosti 600 mg byl rozpuštěn v 41,6 g samolepícího akrylového adhesiva (katalogové číslo 80-1054, National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 08807, USA). Směs byla míchána po dobu 2 hodin v tříválcovém mlýně. Směs byla rozprostřena po délce uvolňovací podložky o tloušťce 0,076 mm (3 mil) za použití a nožového povlékacího zařízení majícího štěrbinu 0,508 mm (20 mil). 0,508 mm mezera poskytuje účinné povlečení uvolňovací podložky vrstvou formulace o tloušťce 0,508 mm. Vzorek byl potom sušen vzduchem po dobu 24 hodin. Vzorek byl potom laminován na polyesterovou podložku.
Náplasti připravené tímto způsobem byly aplikovány krysám. Krysy byly zabity po dvojicích v různých časových intervalech od aplikace a pak jim byl výjmut mozek a zmražen. Byla určována vazba antagonistického ligandu Ml, 3H-pirenzepinu, s muskarinovými receptory v mozku. Oslabená vazba indikuje přítomnost léku nebo účinného metabolitu v mozku.
Účinek léku po orálním podání trvá méně než 6 hodin. Procenta kontrolovaných ex vivo pirenzepinových vazeb po 6 hodinách byla 101 %, po 12 hodinách 89 %, po 24 hodinách 75 % a po 48 hodinách 105 %.
Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením v akrylovém adhesivu byla připravena v podstatě jak uvedeno výše s tím rozdílem, že formulace ve formě náplasti obsahovala 10,8 g xanomelinu na m2 (18 % hmotnostních) a 60 g akrylového adhesiva na m2 (82 % hmotnostních). Jednotlivě byly připraveny náplasti o ploše 25 cm2 tak, aby obsahovaly 27,2 mg xanomelinové volné báze na náplast. Náplasti byly aplikovány na vyholené břicho krys a vyholenou hruď opic. Náplasti byly odstraněny za 24 hodin.
Průměrná plazmová koncentrace u krysy Čas (ng/ml) ± SEM N
| 1,00 | 4,635 | + | 1,750 | 3 |
| 2.00 | 7,198 | + | 0,986 | 3 |
| 4.00 | 11,211 | + | 0,883 | 3 |
| 6.00 | 10,398 | + | 1,251 | 3 |
| 8.00 | 8,261 | + | 1,193 | 3 |
| 10.00 | 9,576 | + | 0,000 | 1 |
| 15.00 | 12,284 | + | 3,107 | 3 |
| 18.00 | 9,435 | + | 1,540 | 3 |
| 24.00 | 10,870 | + | 0,319 | 3 |
| 30.00 | 0,522 | + | 0,268 | 3 |
Dvě takové adhezivní náplasti byly aplikovány na vyholenou hruď každé opice. Náplasti byly odstraněny za 24 hodin.
♦ · * * ·····♦·· ·· · ·· »· • · »· 9 9 9 9
9 9 9 9 99 · · 9 ····...,* * « · « · » • 4 999 9 9 9 9
- 16 Průměrná plazmová koncentrace u opice
| Čas | (ng/ml) | + | SEM | N |
| 1.50 | 25,750 | + | 2,160 | 3 |
| 3.00 | 35,467 | + | 1,840 | 3 |
| 6.00 | 31,070 | ± | 2,352 | 3 |
| 9.00 | 31,300 | + | 1,578 | 3 |
| 12.00 | 30,230 | + | 3,413 | 3 |
| 24.00 | 27,037 | + | 1,868 | 3 |
| 28.00 | 8,917 | + | 3,301 | 3 |
| 32.00 | 4,867 | + | 2,622 | 3 |
| 48.00 | 1,080 | + | 0,571 | 3 |
Jedna taková adhezivní náplast byla aplikována na vyholenou hruď každé opice. Náplasti byly odstraněny za 24 hodin.
Průměrná plazmová koncentrace u opice Čas (ng/ml) ± SEM N
| 1.50 | 6,940 | + | 0,205 | 3 |
| 3.00 | 9,897 | + | 1,642 | 3 |
| 6.00 | 9,757 | + | 0,802 | 3 |
| 9.00 | 9,433 | + | 1,140 | 3 |
| 12.00 | 9,760 | + | 1,160 | 3 |
| 24.00 | 9,330 | + | 0,589 | 3 |
| 28.00 | 1,793 | + | 0,101 | 3 |
| 32.00 | 0,800 | + | 0,055 | 3 |
| 48.00 | 0,123 | + | 0,072 | 3 |
φφ φφ ♦ φ φ · • φφφ « φ φ φ - „ · φ φ · φφ φφ
Příklad 5
Formulace s transdermálním působením v akrylovém adhesivu
Xanomelinová volná báze o hmotnosti 9,0 g se rozpustila v 91 g roztoku akrylového adhesiva (obsah pevných látek 50,0 %, katalogové číslo 901-1052, National Starch &
Chemical, Zutphen, Nizozemsko). Směs se míchala po dobu 30 minut a poté byla rozprostřena na uvolňovací podložku ze silikonizovaného polyethylentereftalátu o tloušůce 0,1016 mm (4 mil), tak aby vznikla vrstva 60 g/m2 (vztaženo na vysušenou hmotu). Mokrá vrstva se sušila po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom 10 minut při teplotě 50 °C. Vzorek byl nalaminován na rubovou stranu vrstvy polyethylentereftalátu o tlouštce 0,0254 mm (1 mil).
Vzorky o přibližně 5 cm2 se perforovaly pro zkoumání pronikání kůží in vitro na kůži celé tlouštky vepřového ucha (difuzní komora typu Franz, při teplotě 37 °C, fosfátový pufr pH 4,4 jako kapalný receptor). Po 24 hodinách bylo průměrné (n=3) celkové proniknuté množství xanomelinu rovné 46 ug.
Příklad 6
Formulace s transdermálním působením v akrylovém adhesivu
Xanomelinová volná báze o hmotnosti 14,3 g se rozpustila v 85,7 g roztoku akrylového adhesiva (obsah pevných látek 50,0 %, katalogové číslo 901-1052, National Starch & Chemical, Zutphen, Nizozemsko).
Směs se míchala po dobu 30 minut a rozprostřela na uvolňovací podložkou ze silikonizovaného polyethylentere···..·% .. .
.»· .*. · : ·: ·*·..··„
- lň *··♦.:♦. ·,/ ; ·
-to - ·« ... ·, ·· ·· ftalátu o tloušťce 0,1016 mm (4 mil), tak aby vznikla vrstva 60 g/m2 (vztaženo na vysušenou hmotu). Mokrá vrstva se sušila po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom 10 minut při teplotě 50 °C. Vzorek byl nalaminován na rubovou stranu vrstvy polyethylentereftalátu o tloušťce 0,0254 mm (1 mil).
Vzorky o ploše přibližně 5 cm2 se perforovaly pro zkoumání pronikání kůží in vitro na kůži celé tloušťky vepřového ucha (difuzní komora typu Franz, při teplotě 37 °C, fosfátový pufr pH 4,4 jako kapalný receptor). Po 24 hodinách bylo průměrné (n=3) celkové proniknuté množství xanomelinu rovné 102 gg.
Příklad 7
Formulace s transdermálním působením v akrylovém adhesivu
Xanomelinová volná báze o hmotnosti 18,0 g se rozpustila v 82 g roztoku akrylového adhesiva (obsah pevných látek 50,0 %, katalogové číslo 901-1052, National Starch &
Chemical, Zutphen, Nizozemsko).
Směs se míchala po dobu 30 minut a rozprostřela na uvolňovací podložkou ze silikonizovaného polyethylentereftalátu o tloušťce 0,1016 mm (4 mil), tak aby vznikla vrstva 60 g/m2 (vztaženo na vysušenou hmotu). Mokrá vrstva se sušila po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom 10 minut při teplotě 50 °C. Vzorek byl nalaminován na rubovou stranu vrstvy polymethakrylového kopolymeru o tloušťce 0,0254 mm (1 mil) .
Zkušební vzorky o ploše přibližně 5 cm2 se perforovaly pro zkoumání pronikání kůží in vitro na kůži celé tloušťky • · ········ ·· · ·* ·· • » ·· 9 9 9 9
9 9 9 9 99
9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 ' '9
999 99 99
- 19 vepřového ucha (difuzní komora typu Franz, při teplotě 37 °C, fosfátový pufr pH 5,5 jako kapalný receptor). Po 24 hodinách bylo průměrné (n=2) celkové proniknuté množství xanomelinu rovné 332 μ9.
Příklady 5 až 7 ilustrují závislost rychlosti pronikání xanomelinu na koncentraci léku.
Podle Fickova zákona by se očekával lineární nárůst v rychlosti difúze (a pronikání) s rostoucí koncentrací léku. Avšak následující výsledky vycházející z příkladů ukazují neočekávaný vzrůst.
Koncentrace xanomelinu v suché Proniknuté množství adhezivní matrici (% hmot./hmot.) po 24 h (pg/cm2)
| 18 | 46 | (příklad | 5) |
| 28,5 | 102 | (příklad | 6) |
| 36 | 332 | (příklad | 7) |
Hodnoty byly získány z čistého roztoku léku v adhesivu. Naneštěstí saturační limit kolem 23 až 28 % hmotnostních v tomto polymeru limituje využití této neočekávané výhody vysoce obohacených xanomelinových přípravků. Z těchto neočekávaných výsledků vyplývá, že optimální formulace musí pro nej lepší působení obsahovat mírně podnasycené, nasycené nebo dokonce přesycené množství xanomelinu.
Claims (20)
1. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství xanomelinu, od asi 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od asi 30 do 69,8 dílů hmotnostních ethanolu, od asi 29 do 50 dílů hmotnostních vody, od asi 0 do 30 dílů hmotnostních propylenglykolu a od asi 1 do 5 dílů hmotnostních gelovacího přípravku.
2. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že formulace obsahuje 0 dílů hmotnostních propylenglykolu.
3. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že gelovacím přípravkem je Klucel HF.
4. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství xanomelinu a od asi 88 do 99,8 % akrylátového adhesiva.
5. Xanomelinová náplast s transdermálním působením podle nároku 4,vyznačující se tím, že formulace obsahuje od asi 80 do 98 % akrylového adhesiva.
6. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství xanomelinu, od asi 80 do 97 dílů hmotnostních ethanolu a od asi 2 do 20 dílů
9 · • 999 9999
9 9 9 9 9 9
99 «
- 21 gelovacího přípravku.
7. Xanomelinová náplast s transdermálním působením podle nároku 6,vyznačující se tím, že hmotnost ethanolu je od asi 85 do 97 dílů a gelovacího přípravku je asi 2 až 15 dílů gelovacího přípravku.
8. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že gelovacím přípravkem je Klucel HF.
9. Použití xanomelinu k transdermálnímu působení formulace ve formě náplasti podle některého z nároků 1 až 8, pro léčení stavů spojených s modulací muskarinového receptoru.
10. Formulace podle nároku 9,vyznačuj ící se t í m, že tímto stavem je snížená poznávací schopnost.
11. Formulace podle nároku 9,vyznačuj ící se t í m, že tímto stavem je Alzheimerova nemoc.
12. Formulace pro náplasti s transdermálním působením, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství xanomelinu.
13. Formulace ve formě náplasti podle nároku 12, vyznačující se tím, že xanomelin je rovnoměrně rozptýlen v matrici.
14. Formulace ve formě náplasti podle nároku 12 nebo 13,vyznačující se tím, že matrice obsahuje • · · · · ···· ···· ·· ···
- 22 adhesivo citlivé na tlak.
15. Formulace ve formě náplasti podle nároků 12 až 14,vyznačující se tím, že adhesivo citlivé na tlak obsahuje akrylové adhesivo.
16. Formulace ve formě náplasti podle nároků 12 až 14,vyznačující se tím, že matrice obsahuje adhesivo citlivé na tlak, vybrané ze souboru sestávajícího z polymerů a kopolymerů alkylesterů kyseliny akrylové a methakrylové, kde alkylová skupina obsahuje od 1 do 18 atomů uhlíku, ethylenových kopolymerů vinylacetátu s ethylenem nebo s jakýmkoliv z výše zmíněných esterů kyseliny akrylové a methakrylové, polyvinylpyrrolidonu a kopolymerů vinylpyrrolidonu, vinylacetátu nebo s jakýmkoliv z výše zmíněných esterů kyseliny akrylové a methakrylové.
17. Formulace pro náplasti s transdermálním působením podle nároků 12 až 16,vyznačující se tím, že dále obsahuje přísadu zlepšující pronikání.
18. Formulace pro náplasti s transdermálním působením podle nároku 17, vyznačující se tím, že přísada zlepšující pronikání je přítomna v množství od 0,1 do 10 dílů hmotnostních, vztaženo na celkové množství matrice, xanomelinu a jiných složek matrice, kromě přísady zlepšující pronikání.
19. Formulace pro náplasti s transdermálním působením podle nároku 17 nebo 18,vyznačující se tím, že přísadou zlepšující pronikání je azon.
20. Formulace pro náplasti s transdermálním působením • · · · · ········ ·· >··
- 23 podle nároků 12 až 19,vyznačující se tím, že xanomelin je přítomnen v množství od 0,1 do 35 %, vztaženo na celkovou hmotnost matrice.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38047895A | 1995-01-30 | 1995-01-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ240297A3 true CZ240297A3 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=23501315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972402A CZ240297A3 (cs) | 1995-01-30 | 1996-01-16 | Transdermální přípravek |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5980933A (cs) |
| EP (1) | EP0723781A3 (cs) |
| JP (1) | JPH10513181A (cs) |
| KR (1) | KR19980701730A (cs) |
| AR (1) | AR001790A1 (cs) |
| AU (1) | AU709379B2 (cs) |
| BR (1) | BR9600216A (cs) |
| CA (1) | CA2210711A1 (cs) |
| CO (1) | CO4700420A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ240297A3 (cs) |
| EA (1) | EA001083B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9800832A3 (cs) |
| IL (1) | IL116895A (cs) |
| NO (1) | NO973471L (cs) |
| NZ (1) | NZ301197A (cs) |
| PE (1) | PE17397A1 (cs) |
| PL (1) | PL321686A1 (cs) |
| RO (1) | RO117146B1 (cs) |
| TR (1) | TR199700711T1 (cs) |
| TW (1) | TW304167B (cs) |
| WO (1) | WO1996023463A1 (cs) |
| YU (1) | YU5196A (cs) |
| ZA (1) | ZA96530B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6117890A (en) * | 1996-08-01 | 2000-09-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating bipolar disorder |
| US6090829A (en) * | 1996-08-01 | 2000-07-18 | Eli Lilly And Company | Method for treating excessive aggression |
| US6043258A (en) * | 1996-08-01 | 2000-03-28 | Eli Lilly And Company | Method for treating disruptive behavior disorders with xanomeline |
| EP0821956A1 (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-04 | Eli Lilly And Company | Method for treating disruptive behavior disorders |
| EP0821954A1 (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-04 | Eli Lilly And Company | Method for treating mental retardation |
| RU2203642C2 (ru) * | 1996-12-20 | 2003-05-10 | Джонсон Энд Джонсон Инк. | Гигиеническое абсорбирующее изделие с крылышками для крепления, пригодными для собирания белья складками и защиты его от смачивания |
| US6034108A (en) * | 1997-07-28 | 2000-03-07 | Eli Lilly And Company | Method for treating mental retardation |
| US6193993B1 (en) | 1998-03-03 | 2001-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Suppository containing an antidementia medicament |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| JP5106715B2 (ja) * | 1999-09-24 | 2012-12-26 | アルロン・ジャパン株式会社 | Ｌ−アスコルビン酸、ｌ−アスコルビン酸誘導体の皮膚真皮層への放出方法に使用するための組成物 |
| US7691404B2 (en) * | 2000-11-06 | 2010-04-06 | Samyang Corporation | Transdermal delivery system of diclofenac with improved water absorbability and adhesion properties |
| EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| US7678363B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| DE102005050431A1 (de) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreicherung lipophiler und/oder wenig hautpermeabler Wirkstoffe |
| US20070259859A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-08 | De Bruin Natasja M W J | Muscarinic agonists to treat impulse control disorders |
| DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
| WO2012094360A2 (en) | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Gordon Chiu | Biotherapeutics for the treatment of infectious diseases |
| EP3265067A4 (en) * | 2015-03-06 | 2018-09-12 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Oxybutynin-xanomeline transdermal therapeutic system combinations |
| CA2996717A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316893A (en) * | 1975-06-19 | 1982-02-23 | Nelson Research & Development Co. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| US4908027A (en) * | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| US5344656A (en) * | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| MY102980A (en) * | 1986-10-31 | 1993-03-31 | Pfizer | Transdermal flux enhancing compositions |
| ZA886218B (en) * | 1987-08-28 | 1990-04-25 | Lilly Co Eli | Permeation enhancement compositions |
| IT1233860B (it) * | 1988-02-08 | 1992-04-21 | Isf Spa | Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa |
| DE3843239C1 (cs) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
| US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
| IE82916B1 (en) * | 1990-11-02 | 2003-06-11 | Elan Corp Plc | Formulations and their use in the treatment of neurological diseases |
| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5238933A (en) * | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
-
1995
- 1995-02-17 TW TW084101515A patent/TW304167B/zh active
-
1996
- 1996-01-16 NZ NZ301197A patent/NZ301197A/en unknown
- 1996-01-16 PL PL96321686A patent/PL321686A1/xx unknown
- 1996-01-16 KR KR1019970705126A patent/KR19980701730A/ko not_active Withdrawn
- 1996-01-16 CA CA002210711A patent/CA2210711A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-16 WO PCT/US1996/000504 patent/WO1996023463A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-01-16 HU HU9800832A patent/HUP9800832A3/hu unknown
- 1996-01-16 TR TR97/00711T patent/TR199700711T1/xx unknown
- 1996-01-16 RO RO97-01416A patent/RO117146B1/ro unknown
- 1996-01-16 JP JP8523556A patent/JPH10513181A/ja active Pending
- 1996-01-16 CZ CZ972402A patent/CZ240297A3/cs unknown
- 1996-01-16 AU AU46565/96A patent/AU709379B2/en not_active Ceased
- 1996-01-16 EA EA199700151A patent/EA001083B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-22 ZA ZA96530A patent/ZA96530B/xx unknown
- 1996-01-25 EP EP96300535A patent/EP0723781A3/en not_active Withdrawn
- 1996-01-25 IL IL11689596A patent/IL116895A/xx active IP Right Grant
- 1996-01-25 CO CO96003054A patent/CO4700420A1/es unknown
- 1996-01-25 BR BR9600216A patent/BR9600216A/pt active Search and Examination
- 1996-01-26 AR AR33519696A patent/AR001790A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-01-29 YU YU5196A patent/YU5196A/sh unknown
- 1996-02-02 PE PE1996000080A patent/PE17397A1/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-07-28 NO NO973471A patent/NO973471L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-09-29 US US08/942,141 patent/US5980933A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO973471L (no) | 1997-09-19 |
| BR9600216A (pt) | 1998-01-06 |
| ZA96530B (en) | 1997-07-23 |
| TW304167B (cs) | 1997-05-01 |
| US5980933A (en) | 1999-11-09 |
| KR19980701730A (ko) | 1998-06-25 |
| RO117146B1 (ro) | 2001-11-30 |
| EP0723781A2 (en) | 1996-07-31 |
| EA001083B1 (ru) | 2000-10-30 |
| AR001790A1 (es) | 1997-12-10 |
| EP0723781A3 (en) | 1996-08-07 |
| PL321686A1 (en) | 1997-12-22 |
| HUP9800832A3 (en) | 2000-07-28 |
| NO973471D0 (no) | 1997-07-28 |
| EA199700151A1 (ru) | 1997-12-30 |
| AU709379B2 (en) | 1999-08-26 |
| TR199700711T1 (xx) | 1998-01-21 |
| IL116895A0 (en) | 1996-05-14 |
| IL116895A (en) | 2000-08-31 |
| PE17397A1 (es) | 1997-05-21 |
| CO4700420A1 (es) | 1998-12-29 |
| HUP9800832A2 (hu) | 1999-01-28 |
| NZ301197A (en) | 1999-09-29 |
| CA2210711A1 (en) | 1996-08-08 |
| JPH10513181A (ja) | 1998-12-15 |
| MX9705723A (es) | 1997-11-29 |
| WO1996023463A1 (en) | 1996-08-08 |
| AU4656596A (en) | 1996-08-21 |
| YU5196A (sh) | 1998-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ240297A3 (cs) | Transdermální přípravek | |
| CA2135925C (en) | Use of glycerin in moderating transdermal drug delivery | |
| EP0760238A1 (en) | Percutaneously administrable preparation for treating urination disorder | |
| EP1150675B1 (en) | A transdermal composition of an antivomiting agent and a preparation containing the same | |
| CA2101496A1 (en) | Base for transdermal administration | |
| US5858393A (en) | Transdermal formulation | |
| KR20050111317A (ko) | 혈소판혈병의 치료를 위한 제형 및 방법 | |
| US5605701A (en) | Transdermal formulation | |
| EP0535237A1 (en) | Composition for relieving skin irritation and external preparation for percutaneous adminstration containing the same | |
| KR101168449B1 (ko) | 침투 증진인자가 필요없는 호르몬의 경피 전달계 | |
| JPH10231248A (ja) | ジヒドロエトルフィン含有経皮吸収型製剤 | |
| HU205722B (en) | Method for producing self-adhesive device serving for percutaneous feeding agent | |
| US9254325B2 (en) | Percutaneously absorbed preparation | |
| US5869088A (en) | Transdermal administration preparation of a 9-aminocyclopenta (b) quinoline | |
| EP1787648A1 (en) | Medicinal composition for percutaneous perospirone administration | |
| KR100390870B1 (ko) | 경피투여용 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 제제 | |
| JPH06321771A (ja) | 経皮投与用基剤 | |
| KR20190065184A (ko) | 프라미펙솔 경피 전달 시스템 및 그 사용 | |
| MXPA97005723A (en) | Transderm formulation | |
| MXPA97006143A (en) | Transderm formulation | |
| HK1075844B (en) | Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |