KR19980701730A - 경피 투여용 제제 - Google Patents

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KR19980701730A
KR19980701730A KR1019970705126A KR19970705126A KR19980701730A KR 19980701730 A KR19980701730 A KR 19980701730A KR 1019970705126 A KR1019970705126 A KR 1019970705126A KR 19970705126 A KR19970705126 A KR 19970705126A KR 19980701730 A KR19980701730 A KR 19980701730A
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KR1019970705126A
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프랭클린 피. 바이매스터
미카엘 홀스트만
할란 이. 새논
리사 앤 쉬플리
컬티 에이치. 발리아
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피터 쥐, 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 크사노멜린 경피 투여용 제제를 사용하여 알쯔하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 원하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제를 제공한다.

Description

경피 투여용 제제
본 발명은 제약학적 활성 화합물 3-[4-(헥실옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1,2,5,6-테트라히드로-1-메틸피리딘(크사노멜린)을 함유한 신규한 경피 투여용 제제를 제공한다.
미국 특허 제 5,043,345호('345)에 기재된 크사노멜린은 알쯔하이머병의 치료에 유용할 수 있는 무스카린 활성을 갖는 화합물이다. '345 특허에 기재된 바와 같이 크사노멜린은 경구 사용을 위한 고체 형태로, 직장 투여를 위한 좌약 형태로 또는 비경구 사용을 위한 무균 주사 용액 형태로 제조될 수 있다. 전형적인 정제용 제제가 제공되지만, 이 특허는 크사노멜린 패치 제제의 제조가 가능하거나 또는 바람직함을 제안하지는 않는다.
본 출원인은 본 발명의 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제가 놀라운 유리한 효과를 제공함을 발견하게 되었다. 본 발명은 크사노멜린과 같은 무스카린 효능제와 전형적으로 관련된 부작용 없이 알쯔하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 경피 투여용 제제는 활성 성분의 일관된 투여량을 제공하고, 제약학적 활성 약물의 지속적 혈장 농도를 성취하며, 환자의 순응성을 촉진한다.
본 발명은 크사노멜린 유효량, 아존 0.1 내지 10 중량부, 에탄올 30 내지 69.8 부, 물 29 내지 50 중량부, 프로필렌 글리콜 0 내지 30 중량부 및 클루셀(Klucel) HF 1 내지 5 중량부를 포함하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제를 제공한다.
추가로, 크사노멜린 유효량 및 아크릴레이트 접착제 약 70 내지 99.8%를 포함하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제가 제공된다. 크사노멜린이 매트릭스 내 밀착 도포된 경피 투여용 패치가 제공된다.
그밖에, 크사노멜린 유효량, 에탄올 85 내지 97 중량부 및 클루셀 HF 2 내지 14.9 부를 포함하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제가 제공된다.
마지막으로, 크사노멜린을 패치 제제를 사용하여 경피 투여하는 것을 포함하는 알쯔하이머병의 치료 방법이 제공된다.
본원에서 크사노멜린은 자유 염기, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 말한다. 자유 염기가 바람직하다. 본 발명의 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제는 놀라운 유리한 특성을 제공한다. 크사노멜린 정제는 인간에게 투여될 때 바람직하지 못한 부교감신경자극흥분 효과와 관련된다. 본 출원인은 경피 투여용 패치 제제가 제약학적 활성 약물의 보다 높은 지속적 혈장 농도를 제공하면서 위와 같은 효과를 최소화할 수 있음을 발견하기에 이르렀다.
본원에 청구한 경피 투여용 패치 제제가 크사노멜린의 경피 전달에 바람직하지만, 다른 경피 투여용 제제를 사용할 수 있다. 근래에 들어 제약학적 활성 약물을 도포된 체표면 내로 더 많이 침투되게 하는 비히클로 인해 제약학적 활성 약물의 피부를 통한 또는 경피 전달이 매우 용이해졌다. 크사노멜린 경피 투여용 패치 제제의 제조에 유용할 수 있는 약물로는 디메틸술포사이드(미국 특허 제 3,551,554호); 아존과 같은 다양한 1-치환 아자시클로알칸-2-온(미국 특허 제 4,562,075호, 4,405,616호, 4,326,893호 및 3,989,816호); 술폭사이드 또는 포스핀 옥사이드와 배합된 당 에스테르(미국 특허 제 4,130,667호, 4,130,643호, 4,046,886호, 3,952,099호 및 3,896,238호); 저급 알킬 아미드(미국 특허 제 3,472,931호); 특정 지방족 술폭사이드(미국 특허 제 3,903,256호); 글리세롤 모노올레이트, 에탄올 및 이소프로필 미리스테이트를 함유한 조성물(미국 특허 제 4,335,115호); 1-도데실아자시클로헵탄-2-온 및 디올 또는 제 2 N-치환 아지시클로알킬-2-온으로부터 선택된 화합물의 이성분 혼합물(미국 특허 제 4,557,934호); 및 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트(미국 특허 제 4,568,343호)를 포함하지만 이에 제한될 필요는 없다. 미국 특허 제 3,551,554호, 4,562,075호, 4,405,16호, 4,326,893호 3,989,816호, 4,130,667호, 4,130,643호, 4,046,886호, 3,952,099호 3,896,238호, 3,472,931호, 3,903,256호, 4,335,115호, 4,557,934호 및 4,568,343호는 본원에 그 전문이 참고문헌으로 인용되었다.
본 발명의 경피 투여용 패치 제제는 인간 및 동물 모두에서 사용될 수 있을 것으로, 즉 제약학적 활성 약물의 피부를 통한 흡수를 증가시키기 위한 의학적 및 수의학적 용도를 모두 가질 것으로 기대된다. 본원에 사용된 용어 피부를 통한은 위와 같은 약물이 피부(일반적으로 손상 없이)를 관통하여 이동되는 것을 말한다.
본 발명의 경피 투여용 제제는 당기술에 개시된 여러 가지 기구를 사용하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 그러한 기구에는 미국 특허 제 3,598,122호, 3,598,123, 3,710,795호, 3,731,683호, 3,742,951호, 3,814,097호, 3,921,636호, 3,972,995호, 3,993,072호, 3,993,073호, 3,996,934호, 4,031,894호, 4,060,084호, 4,069,307호, 4,077,407호, 4,201,211호, 4,230,105호, 4,292,299호 및 4,292,303호에 기재된 것들이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다(상기 각 문헌은 본원에 그 전문이 참고문헌으로 인용됨). 본 발명의 투여 형태는 당 기술에서 통상적인 특정 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 상기에는 겔화제, 크림 및 연고 기재 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
크사노멜린은 유효량을 함유한 청구된 투여 형태로 제공될 것이다. 용어 유효량은 원하는 시간의 기간에 걸쳐 원하는 유리한 또는 치료학적 효과를 야기할 수 있는 혈액 농도를 얻고 그를 유지할 수 있도록 계산된 양을 말한다. 이러한 양은 원하는 유리한 또는 치료 효과를 얻는데 요구되는 약물학적 활성 약물의 양, 하나 이상의 패치를 동시에 투여하는지의 여부, 패치의 구체적인 제제, 치료할 환자의 연령 및 상태 등에 따라 변할 것이다. 당업자에게 친숙한 통상의 투여량 적정 기법을 사용하여 임의의 특정 상황에 대한 궁극적인 제약학적 투여 형태로 존재하는 크사노멜린의 양을 결정할 수 있을 것이다.
약물학적 활성 크사노멜린은 상기 약물을 함유한 패치 및 그를 위한 경피 투여용 제제를 신체 표면 상에 위치시키고 신체 표면 상에 상기 공급원을 약물 및 조성물 상호 전달 관계에 유지하는 것과 같은 공지된 기법에 의해 투여한다.
경피 투여용 크사노멜린 패치 제제는 에탄올, 물, 아존 및 임의로 프로필렌 글리콜을 사용하여 약물학적 활성 크사노멜린의 침투를 향상시킨다. 앞서 지적한 바와 같이, 아존은 경피 침투의 향상에 유용한 것으로 알려져 있고 화학적으로 1-도데실아자시클로헵탄-2-온이다. 아존은 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 4,316,893호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
청구된 조성물의 배합은 종래의 방법, 예컨데 모든 성분을 단순하게 완전히 혼합함으로써 성취될 수 있다. 당업자는 프로필렌 글리콜 이외에 디올 및 에탄올 이외에 알콜(즉, 2-프로판올)을 함유한 조성물을 제제의 구성 성분으로서 경피용 크사노멜린 조성물에 사용할 수 있다. 제제가 본 발명의 조성물의 특징을 나타내는한, 그 제제는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 생각한다.
본 발명은 크사노멜린 유효량, 아존 0.1 내지 10 중량부, 에탄올 30 내지 69.8 부, 물 29 내지 50 중량부, 프로필렌 글리콜 0 내지 30 중량부 및 클루셀(Klucel) HF 1 내지 5 중량부를 포함하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제를 제공한다. 제제에 대한 바람직한 범위는 아존 2 내지 4 중량부, 에탄올 30 내지 55 중량부, 프로필렌 글리콜 0 내지 20 중량부, 물 35 내지 45 부 및 클루셀 HF 2.5 내지 3.5 부를 포함한다. 한 바람직한 실시 태양은 제제로부터 프로필렌 글리콜을 생략한다.
크사노멜린 유효량이 매트릭스 내 밀착 도포된 경피 투여용 제제 패치가 제공된다. 위와 같은 매트릭스로는 감압성 접착제가 바람직하다.
추가로, 크사노멜린 유효량 및 아크릴계 접착제 50 내지 99.9 중량%를 포함하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제가 제공된다. 아크릴계 접착제의 범위는 약 65 내지 99.8 중량%가 바람직하다. 보다 바람직한 아크릴계 접착제 범위는 약 70 내지 98 중량%이다. 아크릴레이트 접착제에 대한 다른 바람직한 범위는 약 80 내지 98 중량부이다. 아크릴레이트 접착제는 구입가능하며 예를 들면 뉴저지주 08807 브릿지워터 내셔널 스타치 앤드 케미칼 코포레이션(the National Starch and Chemical Corporation)(목록 번호 80-1054)으로부터 구입할 수 있다. 아크릴레이트 접착제는 대표적으로 아세트산 에틸 33 중량%/ 헵탄 28 중량%/ 이소프로판올 34 중량%/ 톨루엔 5 중량% 내 고체를 48% 함유한다.
그밖에, 크사노멜린 유효량, 에탄올 85 내지 97 중량부 및 클루셀 HF 2 내지 14.9 부를 포함하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제가 제공된다. 클루셀 HF는 구입가능한 겔화제이다. 예를 들면 클루셀 HF는 아쿠알론(Aqualon)으로부터 구입할 수 있다. 다른 적당한 겔화제는 당업자에 의해 선택될 수 있다. 제제에 대한 바람직한 범위는 에탄올 92 내지 96 중량부 및 클루셀 HF 또는 다른 적당한 겔화제 2.5 내지 3.5 부이다. 상기 제제에 대한 다른 바람직한 범위는 에탄올 약 93 내지 약 95 중량부 및 겔화제 약 3 내지 약 3.5 부를 포함한다.
크사노멜린 화합물은 본원에 그 전문이 참고문헌으로 인용된 사우어베르그(Sauerberg) 등의 미국 특허 제 5,043,345호('345)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. '345 특허에 개시된 바와 같이 크사노멜린은 알쯔하이머병, 심한 통증, 녹내장의 치료 및 포유 동물의 전뇌 및 해마의 인식 기능을 자극하는데 유용할 수 있다.
크사노멜린 정제 제제는 미약한 및 약간 심한 알쯔하이머병 환자에게 투여되었었다. 이러한 크사노멜린의 정제 제제는 일군의 환자들에게 투여할 때 바람직하지 못한 부교감신경자극 흥분 효과와 관련이 있었다. 놀랍게도, 본 발명의 경피 투여용 크사노멜린 제제는 이러한 효과는 최소화하거나 제거하면서 제약학적 활성 약물의 일관되고 바람직한 혈장 농도를 유지할 수 있다.
본 발명은 크사노멜린을 경피로 투여하는 것을 포함하는, 부교감신경자극흥분 효과가 최소화되거나 전혀 없는 무스카린 수용체의 변형과 관련된 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 무스카린 수용체와 관련된 증상의 예로는 인식 저하, 알쯔하이머병 및 심한 통증이 있지만 어떤 방식으로도 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 경피 투여용 패치 제제는 크사노멜린 유효량, 아존, 에탄올, 물, 임의로 프로필렌 글리콜 및 클루셀 HF을 포함하는 페치 제제; 매트릭스에 밀착 도포된 크사노멜린 유효량; 크사노멜린 유효량 및 아크릴계 접착제; 크사노멜린 유효량, 에탄올 및 클루셀 HF; 및 본원에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 보고된 바와 같이, 혈장 농도는 당업자에게 친숙한 기체 크로마토그래피법을 사용하여 결정하였다. 당업자는 기체 크로마토그래피 분석에 적당한 조건을 정립할 수 있지만 권장 조건 한 세트는 다음과 같다.
30 ㎝ × 0.25 ㎛ 모세관(예를 들면, 제이 더블유 사이언티픽(J W Scientific)); 수소 유속 3.2 ㎖/분, 헬륨 유속 14.3 ㎖/분 및 공기 유량 115.0 ㎖/분. 구배 관 온도는 90 내지 270 ℃가 권장되고 검색기는 250℃이고 주입기는 250℃이다. 권장되는 검색 유형은 질소-인산이다. 당업자는 다른 조건이 또한 효과적일 수 있음을 이해할 것이지만, 본 조건은 당업자가 본 발명의 조건에 가장 바람직한 변수를 선택하는 것을 돕기 위한 지침으로 제공되었다.
적합한 증강제, 예컨데 1,2 프로판 디올, 1,3-부틸렌 글리콜, 1-헥사데카놀, 2-히드록시 지방 알콜, 2-옥틸도데카놀, 2-프로판올, 벤질 알콜, 세틸스테아릴 알콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 도데카놀, 에탄올 글리세롤, 헥산디올, 옥탄올, 올레일 알콜, 판텐올, 페닐크탄올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 알콜 또는 카프르산, 리놀산, 라우르산, 미리스트산, n-발레리안산, 펠라르콘산과 같은 지방산이 부가될 수 있고, 예를 들면, 3-페닐프로피온산, 아세트산, 아디프산, 벤조산, 살리시클산과 같은 다른 약물학적으로 허용가능한 저급 산 또는 그들의 피부에 적합한 염이 또한 부가될 수 있다.
유사하게, 황산 세틸스테아릴 나트륨, 황산 라우릴 나트륨과 같은 지방산의 황산염 및 술포네이트를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 화학식 [CH3(CH2)mCOO]nR(m은 8 내지 16, 바람직하게는 8 내지 12의 정수이고, n은 1 또는 2, 바람직하게는 1이고, R은 저급 알킬(C1내지 C3잔기)임)의 에스테르 뿐만 아니라 1.3 디아세틴, 카프르산/카프릴산 트리글리세라이드, 아디프산 디이소프로필, 올레산 에틸, (디-)스테아르 에틸렌 글리콜, 모노스테아르 에틸렌 글리콜, 히드록시스테아르산 글리세롤, 모노스테아르산 글리세롤, 수소화 카스톨유, 올레산 에스테르, 트리아세틴과 같은 화합물, 프탈산 디에틸 또는 디-(2-에틸헥실)-프탈레이트와 같은 알소프탈산염 에스테르를 조성물에 첨가할 수 있다.
약물 물질 피부 유동성에 유리하게 작용하는 다른 화합물은 술폭사이드, 예를 들면, 디메틸 술폭사이드 또는 도데실메틸 술폭사이드, 아미드, 예를 들면, 디에틸-m-톨루아미드, 디메틸 포름아미드, 지방산 디에탄올아미드, N2N 디메틸 아세트아미드, 아민, 예를 들면, 디에탄올아민 또는 트리에탄올 아민, 에틸렌 글리콜 유도체, 예를 들면, 에톡실화 카스톨유, 올레일알콜/PEG-5-에테르, 폴리에틸렌 글리콜과의 글리세롤 에테르, 디에틸렌글리콜 모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 테르펜 및 테르페노이드, 예를 들면, 멘톨, 티몰, 시네올, 아세트산 이소보르닐, 리모넨 및 마지막으로 화학적으로 정의된 특정 기에 포함되지는 않지만 상기 목적을 위해 사용되는 것으로 당업자에게 공지된 부가의 화합물, 예를 들면 디메티콘, 스쿠알렌, 디메틸 이소소르바이드, 레시틴, 글리코푸롤, 우레아, N-메틸 피롤리돈을 포함한다.
아크릴 공중합체
아크릴 공중합체는 보다 구체적으로 아크릴산 및 메타크릴산과 C1내지 C18알콜, 디메틸아미노에탄올 또는 다른 적합한 알콜 성분의 에스테르, 아세트산 비닐, 비닐 피롤리돈, 스티렌, 부타디엔, 아크릴 니트릴 또는 비닐 기를 갖는 다른 적합한 화합물로부터 제조된 공중합체이다.
하기 실시예는 본 명세서에 청구된 발명을 보다 상세히 예시하기 위해 제공된다. 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공된것이며 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
경피 투여용 제제 자유 염기
크사노멜린 자유 염기 0.5 g 샘플을 에탄올 9.25 g(200 강도)에 용해시켰다. 아존 0.75 g 샘플 및 프로필렌 글리콜 5.0 g 부를 에탄올 혼합물에 교반하며 첨가하였다. 물 10 g 샘플을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 탁한 현탁액이었다. 마지막으로, 클루셀 0.75 g을 혼합물에 첨가하고 클루셀이 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 24 시간 동안 방치하였다. 본원에 서술된 대로 제조한 제제 2.0 g 샘플을 저장 용기 형 경피 투여용 접착제 시스템 내로 주사기를 통해 분배하였다.
시간 개에 있어서의 농도
투여 후 시간 ng/㎖ 혈장
1 2 3 평균 + SEM
0 0 0 0 0±0
3 19 11 10 10.7±6.0
6 27 16 16 19.7±4.5
9 26 17 15 19.3±4.2
12 16 13 14 14.3±1.1
15 12 10 12 11.3±0.8
24 7 8 10 8.3±1.1
28 6 8 9 7.7±1.1
32 4 7 8 6.3±1.5
48 3 6 8 5.7±1.8
54 0 4 5 3.0±1.8
72 0 0 0 0±0
실시예 2
폴리에틸렌 글리콜을 갖지 않는 경피 투여용 제제
크사노멜린 자유 염기 0.5 g 샘플을 에탄올 9.25 g(200 강도)에 용해시켰다. 아존 0.75 g 샘플을 에탄올 혼합물에 교반하며 첨가하였다. 물 11.25 g 샘플을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 맑은 용액이었다. 마지막으로 클루셀 0.75 g을 혼합물에 첨가하고 클루셀이 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 24 시간 동안 방치하였다. 본원에 서술된 대로 제조한 제제 2.0 g 샘플을 저장 용기 형 경피 투여용 접착제 시스템 내로 주사기를 통해 분배하였다.
시간 개에 있어서의 농도
투여 후 시간 ng/㎖ 혈장
1 2 3 평균 + SEM
0 0 0 0 0±0
3 19 12 4 11.7±5.3
6 24 17 16 15.7±6.4
9 18 11 4 11.0±4.9
12 12 9 5 8.7±2.5
15 9 8 3 6.7±2.3
24 6 5 3 4.7±1.1
28 9 4 0 4.3±3.2
32 7 3 0 3.3±2.5
48 3 0 3 2.0±1.2
54 0 0 0 0±0
72 0 0 0 0±0
시간 원숭이에 있어서의 농도
투여 후 시간 ng/㎖ 혈장
1 2 3 평균 + SEM
0 0 0 0 0±0
3 50 59 65 58±5.3
6 44 50 59 51±5.3
9 39 45 45 43±2.5
12 25 42 41 36±6.7
15 25 34 37 22±11.8
24 14 13 16 14.3±1.1
28 12 8 8 9.3±1.6
32 9 7 7 7.7±0.8
48 5 5 4 4.7±0.4
54 2 2 2 2±0
72 0 0 0 0±0
패치를 붉은털 원숭이 각각의 면도한 가슴에 부착하였다.
실시예 3
겔 내 경피 투여용 크사노멜린
크사노멜린 자유 염기 1.0 g 샘플을 에탄올 47.5 g(200 강도)에 용해시켰다. 클루셀 겔화제 1.5 g 샘플을 용액에 첨가하고 분산될 때까지 교반하였다. 겔을 24 시간 동안 방치하였다. 상기와 같이 제조한 제제 2.0 g 샘플을 저장 용기 형 경피 투여용 접착제 시스템 내로 주사기를 통해 분배하였다.
본원에 지시된 바와 같이 제조한 패치를 쥐에 부착하였다. 쥐 몇 쌍을 부착 후 여러 시점에서 희생시키고 쥐 뇌를 제거하여 냉동시켰다. 뇌 내 무스카린 수용체에 대한 M1 길항제 리간드,3H-피렌제핀의 결합을 결정하였다. 결합이 감소하는 것은 뇌 내에 약물 또는 활성 신진대사 관련 물질이 존재함을 나타낸다. 경구 투여 후 약물 효과는 6 시간 미만 동안 지속되었다. 6 시간에서 대조군 생체외 피렌제핀 결합률은 33%였고, 12 시간에는 15%였고, 24 시간에는 26%였고, 48 시간에는 53%였다. 이 패치 제제를 사용한 평균 혈장 농도는 다음과 같다.
시간 평균 혈장농도 (ng/㎖) ± SEM
6 109.8±35.53
12 152.4±30.18
24 115.9±43.02
48 28.07±5.995
실시예 4
아크릴계 접착제 내 경피 투여용 크사노멜린
크사노멜린 자유 염기 600 ㎎ 샘플을 감압성 아크릴계 접착제(목록 번호 80-1054, 뉴저지주 08807 브릿지워터 내셔널 스타치 앤드 케미칼 코포레이션) 41.6 g에 용해시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 3 개의 롤러 제분기 상에서 교반하였다. 혼합물을 20 mil 갭을 제공하는 나이프 피복기를 사용하여 3 mil 두께 릴리이즈 라이너 길이를 따라 코팅하였다. 20 mil 갭은 릴리이즈 라이너 상에 제제를 효과적인 20 mil 두께로 피복하였다. 샘플을 24 시간 동안 공기 건조시켰다. 샘플을 폴리에스테르 백킹 상에 적층시켰다.
본원에 지시된 바와 같이 제조한 패치를 쥐에 부착하였다. 쥐 몇 쌍을 부착 후 여러 시점에서 희생시키고 쥐 뇌를 제거하여 냉동시켰다. 뇌 내 무스카린 수용체에 대한 M1 길항제 리간드,3H-피렌제핀의 결합을 결정하였다. 결합이 감소하는 것은 뇌 내에 약물 또는 활성 신진대사 관련 물질이 존재함을 나타낸다. 경구 투여 후 약물 효과는 6 시간 미만 동안 지속되었다. 6 시간에서 대조군 생체외 피렌제핀 결합률은 101%였고, 12 시간에는 89%였고, 24 시간에는 75%였고, 48 시간에는 105%였다.
아크릴계 접착제 내 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제를 실질적으로 상기 서술한 바와 같이 제조하였다. 그런데, 패치 제제는 ㎡ 당 크사노멜린 10.8 g(18 중량%) 및 ㎡ 당 아크릴계 접착제 60 g(82 중량%)를 포함하였다. 패치 당 크사노멜린 자유 염기 27.2 ㎎을 제공하는 개별 25 ㎠ 패치를 제조하였다. 패치를 쥐의 면도한 복부 및 원숭이의 면도한 가슴에 부착하였다. 패치를 24 시간 후에 제거하였다.
쥐에 있어서의 평균 혈장 농도
시간 (ng/㎖) + SEM N-
1.00 4.635±1.750 3
2.00 7.198±0.986 3
4.00 11.211±0.883 3
6.00 10.398±1.251 3
8.00 8.261±1.193 3
10.00 9.576±0.000 1
15.00 12.284±3.107 3
18.00 9.435±1.540 3
24.00 10.870±0.319 3
30.00 0.522±0.268 3
상기 두 개의 접착제 패치를 각 원숭이의 면도한 가슴에 부착하였다. 패치를 24 시간 후에 제거하였다.
원숭이에 있어서의 평균 혈장 농도
시간 (ng/㎖) + SEM N-
1.50 25.750±2.160 3
3.00 35.467±1.840 3
6.00 31.070±2.352 3
9.00 31.300±1.578 3
12.00 30.230±3.413 3
24.00 27.037±1.868 3
28.00 8.917±3.301 3
32.00 4.867±2.622 3
48.00 1.080±0.571 3
상기 접착제 패치를 각 원숭이의 면도한 가슴에 부착하였다. 패치를 24 시간 후에 제거하였다.
원숭이에 있어서의 평균 혈장농도
시간 (ng/㎖) + SEM N-
1.50 6.940±0.205 3
3.00 9.897±1.642 3
6.00 9.757±0.802 3
9.00 9.433±1.140 3
12.00 9.760±1.160 3
24.00 9.330±0.589 3
28.00 1.793±0.101 3
32.00 0.800±0.055 3
48.00 0.123±0.072 3
실시예 5
아크릴계 접착제 내 경피 투여용 크사노멜린
크사노멜린 자유 염기 9.0 g을 아크릴계 접착제 용액(고체 함량 50.0 %, 목록 번호 901-1052, 네델란드 줏펜 내셔널 스타치 앤드 케미칼) 91 g에 용해시킨다. 혼합물을 0.5 시간 이상 교반하고 4 mil 실리콘화 폴리에틸렌 테레프탈레이트 릴리이즈 라이너 상에 코팅하여 60 g/㎡(건조 물질 기준)의 코팅 층을 제공한다. 젖은 층을 실온에서 30 분 동안, 이어서 50℃에서 10 분 동안 건조시킨다. 샘플을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 1 mil 백킹 층 상에 적층시킨다.
완전한 두께의 돼지 귀 피부에 대한 시험관 피부 침투 실험을 위해 대략 5 ㎠ 검사 샘플을 펀칭한다(프란쯔 유형 확산 세포, 37℃; 수용기 유체로서 인산염 완충액 pH 4.4). 크사노멜린 46 ㎍의 평균(n=3) 누적 침투량을 24 시간 후에 측정하였다.
실시예 6
아크릴계 접착제 내 경피 투여용 크사노멜린
크사노멜린 자유 염기 143.0 g을 아크릴계 접착제 용액(고체 함량 50.0 %, 목록 번호 901-1052, 네델란드 줏펜 내셔널 스타치 앤드 케미칼) 85.7 g에 용해시킨다.
혼합물을 0.5 시간 이상 교반하고 4 mil 실리콘화 폴리에틸렌 테레프탈레이트 릴리이즈 라이너 상에 코팅하여 60 g/㎡(건조 물질 기준)의 코팅 층을 제공한다. 젖은 층을 실온에서 30 분 동안, 이어서 50℃에서 10 분 동안 건조시킨다. 샘플을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 1 mil 백킹 층 상에 적층시킨다.
완전한 두께의 돼지 귀 피부에 대한 시험관 피부 침투 실험을 위해 대략 5 ㎠ 검사 샘플을 펀칭한다(프란쯔 유형 확산 세포, 37℃; 수용기 유체로서 인산염 완충액 pH 4.4). 크사노멜린 102 ㎍의 평균(n=3) 누적 침투량을 24 시간 후에 측정하였다.
실시예 7
아크릴계 접착제 내 경피 투여용 크사노멜린
크사노멜린 자유 염기 18.0 g을 아크릴계 접착제 용액(고체 함량 50.0 %, 목록 번호 901-1052, 네델란드 줏펜 내셔널 스타치 앤드 케미칼) 82 g에 용해시킨다. 혼합물을 0.5 시간 이상 교반하고 4 mil 실리콘화 폴리에틸렌 테레프탈레이트 릴리이즈 라이너 상에 코팅하여 60 g/㎡(건조 물질 기준)의 코팅 층을 제공한다. 젖은 층을 실온에서 30 분 동안, 이어서 50℃에서 10 분 동안 건조시킨다. 샘플을 폴리메타크릴계 공중합체의 1 mil 백킹 층 상에 적층시킨다.
완전한 두께의 돼지 귀 피부에 대한 시험관 피부 침투 실험을 위해 대략 5 ㎠ 검사 샘플을 펀칭한다(프란쯔 유형 확산 세포, 37℃; 수용기 유체로서 인산염 완충액 pH 4.4). 크사노멜린 332 ㎍의 평균(n=2) 누적 침투량을 24 시간 후에 측정하였다.
실시예 5 내지 7은 약물 농도에 대한 크사노멜린 침투 속도 의존성을 예시한다.
픽크 법(Fick's law)에 따르면, 약물 농도가 증가하면 확산( 및 침투) 속도가 선증가할 것으로 기대된다. 그러나, 실시예를 기초로 한 하기 결과는 예상치 못한 증가를 보인다.
건조 접착제 매트릭스 내 크사노멜린 농도(% 중량/중량) 24 시간 침투 pg/㎠
18 46(실시예 5)
28.5 102(실시예 6)
36 332(실시예7)
측정값은 접착제 내 약물의 맑은 용액으로부터 유도되었다. 불행히도, 이 중합체 내 약 23 내지 28%(중량/중량)의 포화 한계가 매우 풍부한 크사노멜린 제제의 예상치 못한 잇점의 이용을 제한한다. 이 예상치 못한 결과로부터 최적의 제제는 최상의 성능을 위해 크사노멜린을 약간 준포화, 포화 또는 심지어 과포화양으로 함유해야 함을 결론지었다.

Claims (20)

  1. 활성 성분으로서 크사노멜린 유효량, 아존 약 0.1 내지 10 중량부, 에탄올 약 30 내지 69.8 부, 물 약 29 내지 50 중량부, 프로필렌 글리콜 약 0 내지 30 중량부 및 겔화제 약 1 내지 5 중량부를 포함하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 프로필렌 글리콜을 0 중량부 함유하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 겔화제가 클루셀 HF인 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제.
  4. 활성 성분으로서 크사노멜린 유효량 및 아크릴계 접착제 약 88 내지 99.8%를 함유하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 아크릴계 접착제를 약 80 내지 98% 함유하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제.
  6. 활성 성분으로서 크사노멜린 유효량, 에탄올 약 80 내지 97 중량부 및 겔화제 약 2 내지 20 부를 포함하는 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제.
  7. 제 6 항에 있어서, 에탄올의 중량이 약 85 내지 97 부이고 겔화제가 약 2 내지 15 부인 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제.
  8. 제 6 항 또는 7 항에 있어서, 겔화제가 클루셀 HF인 경피 투여용 크사노멜린 패치 제제.
  9. 무스카린 수용체 변형과 관련된 증상을 치료하는데 사용되는 제 1 내지 8 항 중 어느 한 항에서 청구된 패치 제제를 사용하는 크사노멜린 경피 투여제.
  10. 제 9 항에 있어서, 증상이 인식 저하인 제제.
  11. 제 9 항에 있어서, 증상이 알쯔하이머 병인 제제.
  12. 활성 성분으로서 크사노멜린 유효량을 포함하는 경피 투여용 패치 제제.
  13. 제 12 항에 있어서, 크사노멜린이 매트릭스 내 밀착 도포된 패치 제제.
  14. 제 12 항 또는 13 항에 있어서, 매트릭스가 감압성 접착제를 포함하는 패치 제제.
  15. 제 12 내지 14 항에 있어서, 감압성 접착제가 아크릴계 접착제를 포함하는 패치 제제.
  16. 제 12 내지 14 항에 있어서, 매트릭스가 아크릴산 및 메타크릴산의 알킬 에스테르(알킬기는 1 내지 18 개 탄소 원자를 가짐)의 중합체 및 공중합체, 아세트산 비닐과 에틸렌 또는 임의의 상기 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 아틸렌 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈 및 비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트 또는 임의의 상기 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 감압성 접착제를 포함하는 패치 제제.
  17. 제 12 내지 16 항에 있어서, 침투 증강제를 추가로 함유하는 경피 투여용 패치 제제.
  18. 제 17 항에 있어서, 증강제가 매트릭스, 크사노멜린 및 매트릭스의 증강제를 제외한 다른 성분의 총량을 기준으로 0.1 내지 10 중량부의 양으로 존재하는 경피 투여용 패치 제제.
  19. 제 17 내지 18 항에 있어서, 침투 증강제가 아존인 경피 투여용 패치 제제.
  20. 제 12 내지 19 항에 있어서, 크사노멜린이 매트릭스의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 35%의 양으로 존재하는 경피 투여용 패치 제제.
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