KR19990007786A - 경피 침투 강화제로써 트리아세틴 - Google Patents

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Abstract

염기성 약물의 경피 수송을 강화하기 위한 조성물과 방법에 대해 상술하는 것이다. 조성물은 pKa가 0.8 또는 그이상을 가지는 염기성 약물의 효과랴으 트리아세틴으로 구성된 침투 강화제 효과량 및 업력 감응성 접착제로 구성된 고분자 층으로 구성된다. 경피 침투를 강화하는 방법은 피부의 선택 위치에 매트릭스 패취를 붙이는 것이다.

Description

경피 침투 강화제로써 트리아세틴
현재 이용되는 약물의 경구 투여는 여러 가지 이유로 인하여 만족스럽지 못하다. 우선, 짧은 반감기를 가지는 약물은 빈번히 투여해야 하고(매일 2 내지 4회) 이는 환자가 적응하는데 어려움을 유발한다. 둘째, 약물의 짧은 혈장 반감기와 빈번한 투여 섭생은 혈장 침투 프로파일 농도에 정점과 장벽을 만들게 되어 이는 투약 간격 종료시점에 치료요법적인 효과가 사라지며 뿐만 아니라 정점 농도와 연관된 부작용 등이 증가된다. 셋째, 경구 투여와 연관된 간 제 1 통과 기작의 효과는 약물의 생체 이용성을 약화시킨다. 따라서, 이와 같은 단점들을 극복할 수 있는 효과적이고 지속적인 약물 수송 시스템이 현재 이용되는 경구 섭생보다 우위에 있을 것이다.
약물의 경피 수송은 통상적인 경구 투여보다 상당한 장점들을 제공한다. 경피 시스템의 장점은 편리함, 간단없는 치료, 환자 적응성의 개선, 치료의 철회성(피부로부터 시스템을 제거하여), 간 제 1 통과 효과의 제거, 약물의 혈중 농도이상으로 상당 수준 제어 및 전반적인 개선된 치료요법 등을 포함한다.
비록 경피 시스템이 상당한 장점이 있기는 하나, 대부분의 약물은 피부가 장벽 역할을 한다는 공지의 성질 때문에 이와 같은 투여 방식에 적용할 수가 없다. 외부 환경으로부터 고유 피부를 통하여 또는 피부로 이동하는 분자는 피부 각질층, 피부 표피층 및 이의 표면에 있는 다른 물질을 우선 통과해야 한다. 분자는 살아있는 상피와 유두 표피를 통과한 후에 모세관 벽을 통과하게 되고 전신 순환계로 들어오게 된다. 이와 같은 방식으로 전술한 각 조직은 동일 분자에 의한 침투에 대해 상이한 저항성을 보이고 있다. 그러나, 세포외 지질 도메인에의해 분리되어 있는 조밀한 케라틴화된 세포 나머지의 복합 구조인 피부 각질층은 국소 조성물 또는 경피로 투여되는 약물의 흡수에 대해 최대의 장벽이 된다.
피부를 통과하는 약물의 유동은 (a) 저항성(확산 계수) 또는 (b) 구동력(피부 각질층에서 약물의 용해도와 결과적으로 확산용 농도차)을 변화시킴으로써 증가될 수 있다. 이들 인자의 변화시키기 위해 많은 강화 조성물은 개발되어 왔다. 미국 특허 4,006,218; 3,551,154; 3,472,931 등에는 피부 각질층을 통하여 국소 적용되는 약물의 흡수성을 강화하기 위한 용도로 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸 포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세타아미드(DMA)의 용도에 대해 상술하고 있다. 미국 특허 4,973,468에서는 디에틸 글리콜 모노에틸로 구성된 또는 모노메틸 에테르와 프로필렌 글리콜과 메틸 라우레이트로 구성된 강화 조성물은 에스트로겐와 프로게스테론과 같은 스테로이드의 경피 수송을 강화하기 위한 것으로써 이용하였다. 미국 특허 4,820,720에서는 약물의 경피 수송을 위해 글리세롤 모노라우레이트와 에탄올로 구성된 이중 강화제에 대해 상술하고 있다. 미국 특허 5,006,342에서는 지방산 에스테르 또는 C2내지 C4알켄디올의 지방산 알코올로 구성된 경피 약물 투여용 다수의 강화제를 언급하였는데 이때, 에스테르/에테르의 각 지방산/알코올 부분은 약 8 내지 22개 탄소원자이다. 미국 특허 4,863,970에서는 국소에 적용할 수 있는 침투-강화 조성물에 대해 상술하고 있는데 이는 올레인산, 오레일 알코올, 올레인산 글리세롤 에스테르와 같은 하나 또는 그 이상의 세포-외피 혼란 화합물; C2또는 C3알카놀; 물과 같은 비활성 희석제 특정 량을 포함하는 침투-강화 담체에 포함된 활성 침투제로 구성된다.
트리아세틴은 약물 수송 시스템에서 약물 또는 다른 성분을 안정화시키거나 또는 희석시키는 용매로 공지되어 있다. 예로써, Mahjour et al., 미국 특허 4,897,297에서는 프로필렌 글리콜과 리놀레인산으로 된 강화 시스템에서 용매로써 트리아세틴을 사용한다고 상술하고 있다. 강화 조성물에서 트리아세틴의 양이 증가되고 이에 상응하여 리놀레인산의 양이 감소되면 약물 옥시모르핀의 침투에 대해 유동이 감소되고 지체 시간이 증가되어 트리아세틴이 강화 조성물에서 상대적으로 중요하지 않다고 보고 있다. 또 다른 예로써, Ebert et al., WO9325168-A1에서는 클로니딘, 프로게스테론, 테스토스테론 및 다른 약물의 수송을 위한 세포 외피 혼란 화합물과 함께 사용되는 것으로 많은 다른 용매 목록에서 용매로써 트리아세틴을 포함하고 있다. 용매로 트리아세틴을 포함하고 있는 공지의 다른 특허 문헌으로는 미국 특허 4,908,389; 미국 특허 5,019,395; 미국 특허4,666,926; 미국 특허4,857,313; 미국 특허4,789,547; 미국 특허 4,814,173; 미국 특허 4,783,450; EP-387647-A; JP63255227-A; JP62240628-A; 및 JP62215537-A 등이 있다.
트리아세틴은 또한 가소제로 일려져 있다. 예로써, Edgren et al., 미국 특허 5,160,743에서는 트리아세틴이 약물의 위장관 방출을 위해 정제, 캡슐, 분말 등에서 유제와 함께 사용되는 통상적인 가소제로 사용된다고 하고 있다. 트리아세틴이 가소제로 사용된다고 밝힌 또 다른 특허 문헌으로는 Lin et al., 8 Pharm. Res. 1137(1991); WO 9313753; EP 509335-A1; 및 JP3083917-A등이 있다.
트리아세틴은 항균제로써 기능을 한다고 상술되어 있다. Allen, 미국 특허 4,895,727에서는 항균제로써 트리아세틴이 활성을 가진다고 한다.
트리아세틴은 또한 흡수 가속제로써 특정 활성을 가진다는 것이다. Ikeda et al., WO9309783-A1에서는 피부를 통한 피록시캄의 흡수 때문에 항-염증 및 진통효과를 수득하기 위해 피록시캄을 포함하는 플라스터를 상술하고 있는데 또한 트리아세틴이 파의 피하 흡수를 강화한다고 상술하고 있다. 플라스터는 수용성 고분자 접착제; 글리세린 또는 프로필렌 글리콜와 같은 글리콜 화합물; 교차 결합제; 무기 분말; 및 폴리옥시에틸렌 모노올레이트, 솔비톨 모노올레이트 또는 폴리옥시에틸렌 피마자유와 같은 계면활성제로 구성된다. 또한 필요한 경우 조성물에 침투 강화제, 방부제, 항산화제, 향료 및 착색제등이 첨가될 수 있다. 글리콜과 계면활성제는 전통적인 용매이고 침투 강화제로분야에 공지된(미국 특허4,855,294) 세포 외피 혼란 화합물로써 관찰된 효과는 글리콜, 계면활성제 및 트리아세틴의 복합에 의해 나타나는 것으로 보인다.
일본 특허 JP05148141-A 에서는 접착제, 이소소르비드 디니트레이트와 흡수 가속제을 포함하는 복층 피하 흡수 침투에 대해 상술하고 있다. 흡수 가속제는 글리세롤 트리아세테아트로써 지방산 에스테르는 1 내지 14개 탄소원자를 가지는데 트리아세틴이 적절하다. 이소소르비드 디니트레이트는 고유의 용해 성질을 가지는데 즉, 중성이고 용매-작용 약물 Sablotsky et al., 미국 특허 5,186,938. 탄소-산소-질소 순으로된 니트레이트 에스테르(-C-O-NO2)와 같은 기관지 확대제와 (-C-O-NO)와 같은 니트레이트 에스테르와 같은 다른 기관지확대제는 글리세린 트리니트레이트(종종 니트로글리세린아라 불린다), 만니톨 헥사니트레이트, 에리트리톨 테트라니트레이트와 펜타에리트리톨 테트라니트레이트를 포함하는 이와 같은 용매-작용 약물이다. 따라서, JP05148141-A에 보고된 트리아세틴의 침투 강화 효과는 중성, 용매-작용 약물과 연과하여서만 나타내었다. 기존에 공지되지 않은 것은 트리아세틴 자체가 비-용매 작용 약물 특히, pKa가 0.8 또는 그 이상인 염기성 약물 및 이의 산 추가 염의 경피 수송을 강화시키는 효과적인 침투 강화제라는 것이다. 전술한 관점에 따르면, 이와 같은 염기성 약물과 이의 산 추가 염의 침투를 강화시키는 조성물과 이의 방법은 본 기술 분야에 상당한 진전이될 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 피부 또는 점막을 통하여 염기성 약물의 피하 수송을 강화시키는 조성물과 그 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 피부 또는 점막을 통하여 염기성 약물 옥시부티닌 또는 이의 산 추가 염의 경피 투여를 강화시키는 조성물과 그 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 목적은 약물이 피부 또는 점막을 투과하기 위해 침투 강화제로써 트리아세틴을 이용하여 옥시부티닌 또는 이의 산 추가 염과 같은 pKa가 0.8 또는 그 이상인 염기성 약물의 경피 수송을 강화시키기 위한 조성물과 그 방법을 제공하는 것이다.
이와 같은 목적은 다음과 같은 것으로 구성된 pKa가 0.8 또는 그이상인 염기성 약물의 경피 침투율을 강화시키는 매트릭스 패취에 의해 이루어질 수 있다;
(가) 생체적응성이 있는 고분자 층;
(나) pKa가 0.8 또는 그 이상인 피하 흡수 가능한 염기성 약물 효과량;
(다) 기본적으로 트리아세틴으로 구성된 침투 강화제 효과량.
pKa가 0.8 또는 그 이상인 염기성 약물로는 옥시부티닌, 스코폴아민, 플루옥세틴, 에페네프린, 몰핀, 하이드로몰핀, 아트로핀, 코카인, 브프레노르핀, 클로로프로마진, 이미프라민, 데시프라민, 프로카인, 핀돌올, 나돌올, 카리스프로돌 및 이의 산 추가 염을 포함한다. 옥시부티닌과 이의 추가 염이 특히 적절하다. 적절하게는 매트릭스 패취는 0.1 중량% 내지 50중량%의 트리아세틴, 적절하게는 2중량% 내지 20중량%, 가장 적절하게는 2중량% 내지 20중량% 트리아세틴으로 구성된다. 고분자 층은 적절하게는 접착 층이고 접착층에 라니메이트될 수 있고 또는 겹쳐지는 접착층과 함께 사용될 수 있다. 적절한 고분자는 아크릴, 비닐 아세테이트, 천연 및 합성 고무, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 폴리실옥산, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 가소화된 중량 폴리에틸 블록 아미드 공중합체, 가소화된 스티렌 고무 블록 공중합체 그리고 이의 혼합물을 포함한다. 아크릴 공고분자 접착제가 적절하다. 매트릭스 패취에는 희석제, 부형제, 연화제, 가소제, 피부 자극 감소제, 담체 및 이의 혼합물 등이 포함될 수 있는데 이때. 이와 같은 첨가제는 매트릭스 패취의 기본적이고 신규한 특징을 변경시켜서는 안된다.
염기성 약물의 경피 투여를 강화시키는 방법은 전술한 것과 같이 선택된 부위에 매트릭스 패취를 적용하는 것으로 구성된다.
본 발명은 피부 또는 점막을 포함하는 생물학적 막을 통하여 생활성 물질의 수송을 강화하기 위한 조성물과 이의 방법에 관계한다. 좀더 구체적으로는 본 발명은 옥시부티닌과 같은 pKa가 0.8 또는 그 이상인 염기성 약물의 경피 또는 경점막 수송을 강화시키는 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트)의 용도에 관계한다.
옥시부틴 또는 이의 산 추가 염과 같은 염기성 약물의 경피 수송을 강화시키기 위한 본 발명의 조성물과 방법을 상술하기 전에 본 발명은 특정 공정 단계와 이와 같은 공정 단계에서 상술된 것과 같은 물질에 한정하는 것이 아니며 물질은 다소 다양할 수 있음을 인지할 것이다. 여기에서 이용되는 용어는 특정 구체예를 설명하기 위함이며 본 발명은 첨부된 특허청구 범위와 이의 등가체에만 한정하기 때문에 이에 한정하고자 함은 아니다.
본 상세한 설명과 청구범위에 이용된 것과 같이, 부정관사 a, an 및 정관사에는 명확한 한정이 없는 한 복수를 포함할 수 있다. 따라서, 약물을 포함하는 약물 수송 장치에는 두 개 이상의 약물 혼합물을 포함할 수 있고 접착제에는 이와 같은 접착제가 하나 이상을 포함하고, 부형제에는 이와 같은 부형제가 하나 이상 포함된 혼합물을 말하는 것이다.
본 발명을 설명하고 청구하는데 있어서, 다음의 용어는 하기와 같은 정의에 따라 사용된다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 강화, 침투 강화 또는 침입 강화의 의미는 약물이 막을 통하여 침투하는 속도를 증가시키기 위해 약물에 생물학적인 막(예, 피부 또는 점막)의 침투성을 증가시킨다는 의미이다. 침투 강화제, 강화제 또는 침입 강화제 또는 유사 의미는 이와 같은 침투를 이룰 수 있는 물질을 의미하며, 강화제의 효과량은 선택된 수준으로 피부 또는 점막을 통하여 침투를 강화하는 효과량을 말한다. 이와 같은 강화제의 사용으로 인한 강화된 침투는 확산 세포 장치를 이용하여 동물 또는 사람 피부를 통하여 약물의 확산 속도를 측정함으로써 관찰될 수 있다. 이와 같은 확산 세포는 Merritt et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, 1 J. of Controlled Release 61(1984)에 상술되어 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, 경피 또는 피하 수송의 의미는 피부 또는 점막 조직을 통하여 약물의 통과를 의미한다. 용어 경피 또는 경점막은 특별한 다른 정의가 없는 한 상호 호환성 있게 사용될 수 있다. 유사하게, 용어 피부, 표피 또는 상피 또는 점막 등은 특별히 다른 제한이 없는 한 상호 호환성 있게 사용될 수 있다.
침투제 또는 약물은 적절한 자유 염기 또는 산 추가 염의 형으로 존재하고 경피 수송에 의해 소요의 생물학적 또는 약리학적 효과를 유도할 수 있는 경피 또는 경점막 투여용으로 적합한 화학적 물질 또는 화합물을 의미한다. 이와 같은 물질은 피부와 같은 신체 표면을 통하여 수송되는 보통의 다양한 범위의 화합물을 포함한다. 일반적으로, 여기에는 항생제와 항바이러스제, 무통제, 무통제 복합물, 식욕억제제, 제사제, 항히스타민제, 항-염증제, 편두통억제제, 배멀미 방지제, 최토제, 항신조직형성제, 항파킨슨제제, 소양증, 항정신제, 항-발열제, 위장, 요도관을 포함한 항경련제, 항콜린억제제, 교감신경흥분제, 산틴 유도체, 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제를 포함하는 심장 맥관제제, 항-부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 일반적인 관상, 말초 및 대뇌를 포함하는 혈관확장제, 기침 감기 제를 포함하는 중추 신경 자극제, 충혈제거제, 진단제, 호르몬, 면역억제제, 근육 이완제, 부교감신경작용차단제, 부교감신경자극흥분제, 신경자극제, 진정제 및 안정제를 포함하나 이에 한정시키지 않는다. 침투제 또는 약물은 혼합물을 포함할 수도 있다. 혼합물은 상이한 범주의 침투제 복합물 또는 동일 범주의 침투제 혼합물 또는 동일 또는 상이한 범주의 동일 또는 상이한 침투제의 자유 염기 또는 이의 염을 포함한다.
염기성 약물은 자유 염기 또는 이의 산 추가 염인 약물 또는 침투제를 말한다. 적절한 염기성 약물에는 염기성 특징이 있는 약물을 제공할 수 있는 아미노기를 포함한다. 더욱 적절하게는 pKa가 0.8 또는 그 이상인 강한 염기성 약물을 의미한다. 본 발명의 침투 강화 시스템에 의해 수송되는 염기성 약물의 적절한 실시예에는 옥시부티닌, 스코폴아민, 플루옥세틴, 에페네프린, 몰핀, 하이드로몰핀, 아트로핀, 코카인, 브프레노르핀, 클로로프로마진, 이미프라민, 데시프라민, 프로카인, 핀돌올, 나돌올, 카리스프로돌 및 이의 산 추가 염을 포함한다. 옥시부티닌과 이의 산 추가 염이 적절하다.
약물 또는 침투제의 효과량은 소요의 국소 또는 전신 효과를 제공하기 위해 화합물의 비독성 효과 량을 의미한다. 여기에서 사용되는 침투 강화제의 효과량은 소요의 막침투성을 증가시키고 이에 상응하여 소요의 침투 깊이, 침투 속도 및 약물의 량을 제공하기 위해 선택된 양을 의미한다.
약물 수송 시스템, 약물/강화제 조성물 또는 임의 유사 용어는 침투 강화제와 복합하여 경피로 수송될 약물을 포함하는 제조된 조성물을 의미한다. 다른 제약학적 수용 가능한 물질 또는 첨가제도 약물/강화제 조성물에 포함될 수 있는데 예로써 희석제, 피부 자극 감소제, 담체 또는 운반제, 부형제, 가소제, 유화제 또는 다른 첨가제 또는 이의 복합물이 되는데 이는 매트릭스 패취의 기본적이고 신규한 특징에 자극을 주지 않아야 한다.
매트릭스, 매트릭스 시스템 또는 매트릭스 패취는 생체 적응성 있는 고분자 상, 적절하게는 압력 감응성 접착층에 용해된 또는 현탁된 활성 침투제 또는 약물을 말하는데 여기에는 다른 성분이 포함될 수 있고 또는 강화제가 용해되거나 현탁될 수 있다. 이와 같은 정의는 고분자 상에 압력 감응성 접착층에 라미네이트되거나 또는 덮여지는 접착층과 함께 사용되는 구체예를 포함한다. 매트릭스는 적절하게는 그리고 통상적으로는 접착층이 있는데 이는 이의 단부 표면에 라미네이트된 불침투 필름 받침층을 가지고 경피에 사용 전에 접착층 전단 표면에 있는 방출 라이너로 구성된다. 필름 받침층은 매트릭스 패취의 고분자 상을 보호하고 환경으로부터 약물/강화제의 방출을 막는다. 방출 라이너는 불침투 받침층과 유사한 기능을 가지나 사용하고자 하는 위치에 사용 전에 매트릭스 패취로 부터 제거된다. 매트릭스 패취는 경피 약물 수송 분야에 공지된 것으로 통상적으로 받침층, 방출 라이너 성분을 포함하고 있는데, 본 발명에 따른 매트릭스 패취는 이와 같은 받침층과 방출 라이너 또는 이와 등가의 기능을 가진 것으로 구성되어야 한다. 미국 특허 5,122,383에서는 이와 같은 받침층과 반출 라이너에 대해 상술하고 있다. 따라서, 매트릭스 시스템은 고분자 담체에 약물 조성물의 단위 약량 형인데 피부 또는 점막과 연관된 약물 수송에서 고분자 층에 약물 조성물을 유지하기 위한 강화제와 다른 성분을 포함할 수 있다. 매트릭스 패취는 액체 저장 패취와는 구분되는데 이는 경피 수송을 위한 접착층과 침투 막이 있는 반대 면과 불침투 받침층 표면을 가지는 폐쇄적인 장치에 포함된 겔화된 액체에 약물 또는 침투제가 용해되어 있다. 참조 미국 특허 4,983,395.
여기에서 사용한 것과 같은 적용 부위는 기계적인 지속적인 방출 장치, 패취 또는 드레싱과 같은 수단 유무에 관계없이 국소 사용에 적합한 부위 예로써, 귀 뒤, 팔, 등, 가슴, 복부, 다리, 발등 등이 있다.
여기에서 상술하는 것과 같이, 본 발명은 pKa값이 0.8 또는 그 이상인 염기성 약물의 경피 수송을 강화시키기 위한 매트릭스 패취로 구성된다;
(가) 생체적응성이 있는 고분자 층;
(나) pKa가 0.8 또는 그 이상인 피하 흡수 가능한 염기성 약물 효과량;
(다) 기본적으로 트리아세틴으로 구성된 침투 강화제 효과량.
트리아세틴은 중성 또는 산성 약물이 아닌 pKa가 0.8 또는 그 이상인 염기성 약물의 경피 침투를 강화하는데 효과적이었다. 트리아세틴에 의해 침투가 강화되는 이들 염기성 약물 중에서는 옥시부티닌 자유 염기와 이의 산 추가 염이 적절하다. 트리아세틴이 매트릭스 패취 제형에서 옥시부티닌 자유 염기와 같은 염기성 약물의 침투 강화제 역할에 효과적이나 겔화된 약물 제형을 포함하는 액체 저장기 패취에서는 염기성 약물(옥시부티닌을 포함하는)의 침투 증강은 나타나지 않았다.
매트릭스 패취의 생체적응성 고분자 층에 사용될 수 있는 적절한 고분자는 피부와 장시간 접촉하는데 적합한 압력 감응성 접착제를 포함한다. 이와 같은 접착제는 약물 및 강화제와 반드시 물리적 화학적으로 적응할 수 있어야 하고 약물/강화제에 결합되는 임의 담체 그리고/또는 운반체 또는 다른 첨가제와도 적응성이 있어야 한다. 매트릭스 패취에 사용하기에 적합한 접착제는 교차 결합된 그리고 교차 결합 안된 아크릴성 공고분자를 포함하는 아크릴 접착제; 비닐 아세테이트 접착제; 폴리이소부틸렌, 네오프렌, 폴리부타디엔 및 폴리이소프렌을 포함하는 천연 및 합성 고무; 에틸렌비닐아세테이트 공고분자; 폴리실옥산; 폴리아크릴레이트; 폴리우레탄; 가소화된 중량 폴리에테르 블록 아미드 공고분자, 가소화된 스티렌-고무 블록 공고분자를 포함한다. 매트릭스 패취에 사용하기에 적절한 접촉 접착제는 TSR(Sekisui Chemical Co., Osaka, Japan)와 DuroTakR접착제(National Starch Chemical Co., Bridgewater, N.J.)와 같은 아크릴성 접착제와 ARcareTMMA-24(Adhesives Research, Glen Rock Pennsylvania)와 같은 폴리이소부틸렌 접착제 등이 있다.
사용할 때에, 매트릭스 패취는 고분자 층에 라미네이트된 단부 받침층을 포함한다. 단부 받침층은 환경에 마주하게되는 매트릭스 패취의 면이 되는데 즉, 피부 또는 점막에 닿는 단부. 받침층은 환경에 대해 약물의 손실을 방지하기 위해 매트릭스 고분자 층과 약물/강화제 조성물을 보호하는 기능을 한다. 따라서, 받침층으로 선택된 물질은 고분자층, 약물 및 강화제와 작용할 수 있어야 하고 매트릭스 패취의 임의 성분에 대해 최소 침투성을 가져야 한다. 유익하게는, 받침층은 UV광에 노출로 인한 매트릭스 패취의 성분이 분해되는 것을 보호할 수 있도록 불투명해야 한다. 또한, 받침층은 고분자 층에 결합되어 서포트할 수 있어야 하고 매트릭스 패취를 사용하는 사람의 움직임에 적응할 수 있도록 유연해야 한다. 받침층에 적절한 물질로는 금속 호일, 금속화된 폴리호일, 조성 호일 또는 폴리에스테르 테레프탈레이트와 같은 폴리에스테르, 폴리에스테르 또는 알루민화된 폴리에스테르, 폴리테트라플로로에틸렌, 폴리에테르 블록 아미드 공고분자, 폴리에틸렌 메틸 메타이크릴레이트 블록 공고분자, 폴리우레탄, 폴리비닐리덴 클로라이드, 나일론, 실리콘 탄성체, 고무계 폴리이소부틸렌, 스티렌, 스티렌-부타디엔과 스티렌-이소프렌 공고분자, 폴리에틸렌과 폴리프로필렌를 포함하는 필름을 포함한다. 두께는 0.0005 내지 0.01 인치가 적절하다. 방출 라이너는 받침층과 동일한 물질 또는 적절한 방출 면으로 피복된 다른 적합한 물질로 만들어 질 수 있다.
매트릭스 패취는 고분자 층, 염기성 약물과 경피 약물 시스템의 기본적인 성분인 트리아세틴을 포함하는 침투 증강제에 추가하여 다양한 첨가제로 구성될 수 있다. 이와 같은 첨가제들은 일반적으로 약물 수송 분야에 특히, 경피 약물 수송 분야에 공지인 제약학적으로 수용 가능한 성분으로 이와 같은 첨가제가 매트릭스 패취의 기본적인고 신규한 특징을 변경시키지 않아야 한다. 예로써, 적절한 희석제는 미네랄오일, 저분자량 고분자, 가소제 등을 포함할 수 있다. 많은 경피 수송 조성물은 피부에 장시간 노출시 피부 자극의 원인이 되고 따라서, 피부 자극 감소제의 첨가는 피부에 다소 자극이 적은 조성물을 구하는데 도움이 된다. 적절한 피부 자극 감소제는 글리세린(미국 특허 4,855,294)이다. 그러나, 다른 소위 가속 프로모터 또는 용매와 세포외피 혼란 화합물과 같은 침투 증강제는 반드시 필수적인 것은 아니다.
본 발명에 따르는 염기성 약물의 수송을 위해, 고분자 층, 옥시부티닌와 같은 염기성 약물과 트리아세틴을 포함하는 침투 증강제를 포함하는 매트릭스 패취 장치는 선택된 부위에서 피부 또는 점막과 접하게 되고 이는 적절한 압력-감응성 접착제에 의해 유지될 수 있다. 적절하게는 매트릭스 패취의 고분자 층은 접착제이나 고분자 층은 접착층에 라미네이트될 수 있거나 또는 겹쳐지는 접착층과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 적절한 구체예와 함께 설명하나 다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이고 이에 한정하고자 함은 아님을 인지해야 한다. 본 발명의 다른 한면은 본 발명의 기술분야에 숙지된 자에게 분명해질 것이다.
실험적인 피부 유동 연구
시험관에서 사체 피부 유동 검사는 수정된 Franz 비-피복된 침투 세포를 이용하여 실행하였다. 세포의 온도는 교반 모듈에 위치한 순환하는 수조에 세포를 넣어 32℃로 유지시킨다. 표피막은 Kligman Christopher, 88 Arch. Dermatol. 702(1963)의 열-분리 방법으로 60초간 전체 두께 피부를 처리하고 이후에 피부각질층과 상피(상피막)을 상피로부터 부드럽게 벗겨내어 사체로부터 표피막을 분리해낸다.
매트릭스의 피부 유동 연구를 위해, 상피막을 직사각 스트립으로 절단하고 매트릭스를 0.96㎠ 원형 디스크로 절단한다. 방출 라이너는 디스크로부터 벗겨내고 디스크는 피부-매트릭스 라미네이트를 만들기 위해 상피 막의 피부 각질층에 적층시킨다. 그 다음 피부-매트릭스 라미네이트는 수용 격실에 마주하는 상피면과 확산 세포의 제공 격실과 수용 격실사이에 둔다. 라미네이트는 그 위치에 고정시키고 수용 격실은 선택된 약물을 위한 적절한 수용액으로 채운다. 수용액은 약물이 용액에서 안정되고 연속하여 약물의 검사가 간섭받지 않도록 선택하고, 약물의 용해도가 실험을 통하여 충분히 잠기도록 해야 한다. 확산 세포는 32±1℃에서 피부 표면 온도를 유지하기 위해 눈금이 있는 순환수조에 둔다. 예정된 샘플링 간격에서, 수용 격실의 전체 내용물은 약물 정량화를 위해 수득하고 수용 격실은 새로운 수용액으로 채우고 피부/용액 면에서 임의 공기 기포를 제거되도록 한다.
겔 조성물의 피부 유동 연구(예로써, 액체 저장기 패취 고안)를 위해, 상피막은 절단하고 제공 격실에 마주하는 피부각질층과 침투세포의 두 개 절반사이에 위치한다. 피부는 수용 격실에서 0.02%(w/v) 아지드 나트륨 용액으로 32℃에서 12시간동안 수화시킨다. 다음날 아침, 겔화된 조성물 75㎕을 피부각질층위에 폴리테트라플로로에틸렌 워셔를 둠으로써 만들어진 공동에 둔다. 그 다음 공동은 워셔와 겔위에 폐색 받침층을 고정하여 폐쇄한다. 선택된 약물용 적절한 수용 액은 상피의 표면 측에 접하는 수용 격실에 둔다. 수용 격실에 있는 용액은 약물이 용액에서 안정하고 연속적인 약물의 검사에서 간섭받지 않도록 선택하고 약물의 용해도는 실험을 통하여 잠기는 조건이 되도록 한다. 예정된 샘플링 간격에서, 수용 격실의 전체 내용물은 약물 정량화를 위해 수득하고 수용 격실은 새로운 수용액으로 채우고 피부/용액 면에서 임의 공기 기포를 제거되도록 한다.
임의 시간 t에서 상피막을 통하여 약물의 누적량, Qt(㎍/㎠)은 다음의 식은로 결정한다;
이때, Cn은 상응하는 샘플시간 동안에 수용 샘플에서 약물의 농도(㎍/㎖)이고, V는 수용실에 있는 유체의 용적(∼6.3㎤), 그리고 A는 세포의 확산 면적(0.64㎠)이다. Qt와 t에 대한 플롯에 가장 적합한 직선 기울기는 정상 상태 유동(Jss, ㎍/㎠/hr)를 제공하고; 시간축에서 이 선의 교차점은 래그 타임(tL, h)을 제공한다.
실시예 1
옥시부티닌 자유 염기(pK4a=10.3)는 항경련성 및 콜린방출적제 요법을 위해 피하로 투여되는 강염기성 약물이다. 다양한 양의 옥시부티닌 자유 염기와 침투 강화제를 포함하는 매트릭스 패취를 준비하고 전술한 것과 같이 테스트한다. 매트릭스 시스템은 5 내지 20% 옥시부티닌 자유 염기와 의료용 아크릴성 공고분자 접착제에 포함된 증강제 0 내지 20%로 구성된다.
매트릭스 조성물은 다음과 같이 준비한다;
우선, 접착제 고형 내용물은 미리 중량을 잰 알루미늄 접시에서 소량의 접착제 용액의 무게를 측정함으로써 결정한다. 용매는 80℃로 유지된 대류오븐에서 12 시간 건조시켜 기화시키고 잔류물(건조 접착제)의 무게와 용액에서 고형 접착제 내용물 빈도를 결정한다. 일단 고형 내용물이 결정되면, 아크릴 공고분자 접착제 용액의 무게(알고 있는)를 유리병을 사용하여 단다. 접착제 용액의 무게와 고형 접착제 내용물의 빈도로부터 용액에 있는 접착제의 양을 결정할 수 있다. 옥시부티닌 자유 염기와 증강제는 준비물이 든 병에 넣어 선택된 최종 조성물을 만든다. 병은 그 다음 꼭 닫고 실험실용 필름으로 봉하고 모든 성분이 완전히 용해되고 생성된 용액이 맑아질 때까지 12시간 회전시킨다.
그 다음 약 8㎖ 용액을 실란화된 폴리에스테르 방출 라이너에 분배하고 10㎖ 갭 캐스팅 나이프로 주조한다. 주조는 용매를 기화시키기 위해 15분간 70℃에서 대류 오븐에서 건조시키고 약 0.002 인치 두께의 건조된 필름을 만든다. 0.003 두께의 폴리에틸렌 받침층 필름을 고무 롤러와 함께 건조된 접착층위에 적층한다. 이와 같은 매트릭스 라미네이트는 전술한 것과 같이 시험관 피부 유동 연구를 실행하는데 이용된다. 피부 유동 시험 결과는 다음의 표 1-3에서 나타내었다.
조성aA/D/E(%w/w) Qt(t=24시간)(㎍/㎠/t)b Jss(㎍/㎠/hr)b
80/80/0 47.05± 21.01 2.03 ± 0.95
75/20/5 63.90± 23.45 3.07 ± 1.06
70/20/10 125.75± 56.00 6.08 ± 2.62
60/20/20 155.08± 74.55 7.46 ± 3.44
a A=접착제=TSR; D=약물=옥시부티닌; E=강화제=트리아세틴b 평균 ± SD
조성aA/D/E(%w/w) Qt(t=24시간)(㎍/㎠/t)b Jss(㎍/㎠/hr)b
80/20/0 28.12 ± 13.74 1.13 ± 0.52
70/20/10 84.41 ± 30.72 3.64 ± 1.23
60/20/20 132.31 ± 42.61 5.92 ± 1.85
a A=접착제=DuroTak 87-2196; D=약물=옥시부티닌 자유 염기;E=강화제=트리아세틴 b 평균 ± SD
조성aA/D/E(%w/w) Qt(t=24시간)(㎍/㎠/t)b Jss(㎍/㎠/hr)b
85/15/0 61.57± 33.19 2.58 ± 1.39
75/15/10 135.36± 23.85 5.80 ± 0.90
a A=접착제=ARcare MA-24; D=약물=옥시부티닌 자유 염기;E=강화제=트리아세틴 b 평균 ± SD
이와 같은 결과에서 트리아세틴은 트리아세틴이 부족한 접착제/옥시부티닌 자유 염기 대조군과 비교하였을 때 옥시부티닌 자유 염기의 피부 유동을 증가시키는 것으로 나타났다. 트리아세틴에 의한 이와 같은 강화효과는 이들 매트릭스 조성물에서 테스트된 모든 세 가지 접착제에서 관찰되었다. 20% 약물 적하시에 TSR 접착제로는 이와 같은 증가는 대조군과 비교하였을 때, 5%(w/w) 트리아세틴으로는 약 50%, 10%(w/w) 트리아세틴으로는 약 3배, 20%(w/w) 트리아세틴으로는 약 4배가 증가된 것을 볼 수 있다. 15% 약물 적하시에 ARcareRMA-24 접착제로는 대조군과 비교하였을 때, 10%(w/w) 트리아세틴으로는 피부 유동이 약 2배 증가된 것을 볼 수 있다.
실시예 2
옥시부티닌 자유 염기의 경피 유동을 강화시키는 몇 가지 공지된 증강제의 활성을 실시예 1 의 과정에 따라 평가하였으나 단 트리아세틴을 이와 같은 증강제로 치환하여 실행하였다. 시험관에서 피부 유동 테스트의 결과는 표 4에 나타내었다.
강화제 조성물A/D/E (%w/w) Qt(t=24 hours)(㎍/㎠/t)b Jss(㎍/㎠/hr)b
없음 80/20/0 47.05 ± 21.01 2.03 ± 0.95
소르비탄모노올레이트 70/20/10 42.47 ± 21.63 1.92 ± 0.98
N-메틸 피롤리딘 60/20/20 54.36 ± 1.98 2.42 ± 0.97
라우릴 알코올 70/20/10 24.29 ± 8.73 1.25 ± 0.41
이소프로필미리스테이트 70/20/10 48.26 ± 13.08 2.05 ± 0.54
글리세롤모노올레이트 70/20/10 52.78 ± 8.25 2.25 ± 0.32
a A=접착제=ARcare MA-24; D=약물=옥시부티닌 자유 염기;E=강화제=트리아세틴 b 평균 ± SD
이와 같은 결과에서테스트된 공지의 침투 증강제, 소르비탄 모노올레이트(ARLACEL 80, ICI Americas, Wilmington, Delaware), N-메틸 피롤리돈(PharmasolveR, International Specialty Chemicals, Wayne, NJ), 라우릴 알코올 이소프로필 미리스테이트 또는 글리세롤 모노올레이트)들 중에 매트릭스 시스템에서 염기성 약물, 옥시부티닌 자유 염기의 경피 피부 유동을 증가시키는 능력이 있는 것은 아무것도 없는 것으로 나타났다.
실시예 3
피록시캄은 약 염기성 항-염증제, 무통제, 항발열제로 pKa는 6.3이다. 피록시캄의 경피 유동을 강화시키는 트리아세틴의 활성을 실시예 1 의 과정에 따라 평가하였으나 단 옥시부티닌을 트리아세틴으로 치환하여 실행하였다. 결과는 표 5에 나타내었다.
실험 번호 조성물aA/D/E (%w/w) Qt(t=24 hours)(㎍/㎠/t)b
1 99.75/0.25/0 0.56 ± 0.30
99.25/0.25/0.5 0.58 ± 0.07
97.75/0.25/2.0 0.32 ± 0.08
95.75/0.25/4.0 0.45 ± 0.17
2 99.75/0.25/0 0.55 ± 0.31
99.25/0.25/0.5 0.27 ± 0.15
97.75/0.25/2.0 0.03 ± 0.02
95.75/0.25/4.0 0.18 ± 0.04
3 99.75/0.25/0 0.60 ± 0.20
99.25/0.25/0.5 0.36 ± 0.14
97.75/0.25/2.0 0.42 ± 0.09
95.75/0.25/4.0 0.31 ± 0.14
a A=접착제=ARcare MA-24; D=약물=피록시캄 자유 염기;E=강화제=트리아세틴 b 평균 ± SD
이와 같은 결과에서 트리아세틴은 피록시캄의 피부 유동을 감소시켰다. 이와 같은 결과는 Ikeda et al., WO 9309783-A1에서 언급한 겔에서 피록시캄의 유동 강화는 피록시캄 단독으로 인한 것이 아니고 글리콜과 계면활성제의 복합 결과로 인한 것이라는 것을 강력하게 제시하는 것이다.
실시예 4
옥시부티닌 자유 염기와 트리아세틴을 포함하는 액체 저장기 겔 조성물을 다음과 같이 테스트하였다. 이와 같은 액체 저장기 겔 조성물은 10㎖양으로 준비하였다. 뚜껑이 있는 바이알에 에탄올, 물, 글리세린와 트리아세틴을 선택된 비율로 혼합하였다. 그 다음, 옥시부티닌 자유 염기 400㎎을 바이알에 첨가하고 바이알의 뚜껑을 닫고 약물을 완전히 용해시키기 위해 초음파 분해하였다. 그 다음, 겔화제로써 0.3g 변형된 하이드록시에틸 셀룰로오즈(NATROSOL PLUS 330CS, Aqualon, Wilmington, Delaware)를 혼합물에 첨가하고 내용물은 완전히 혼합하고 겔화제를 완전히 용해시키기 위해 12시간 부드럽게 회전시킨다. 생성된 겔은 피부 유동 연구에 사용되고 이 결과는 표 6에 나타내었다.
실험 번호 조성물Et/W/G/E (%w/w)a Qt(t=24 hr)(㎍/㎠/t)b Jss(㎍/㎠/hr)b
1 30/60/10/0 178.41 ± 24.04 7.40 ± 0.98
30/58/10/2 191.54 ± 35.48 7.91 ± 1.48
30/50/10/10 110.58 ± 20.06 4.49 ± 0.83
2 30/60/10/0 172.41 ± 45.51 7.16 ± 1.89
30/58/10/2 144.05 ± 40.63 5.94 ± 1.68
30/50/10/10 155.74 ± 61.53 6.43 ± 2.60
3 30/60/10/0 118.23 ± 52.30 4.86 ± 2.15
30/58/10/2 65.27 ± 10.81 2.65 ± 0.44
30/50/10/10 54.75 ± 12.91 2.22 ± 0.52
a Et=에탄올; W=물; G=글리세린; E=증강제=트리아세틴b 평균±SD
이들 결과에서 트리아세틴은 액체 저장기 장치를 사용하는 것과 같이 겔 조성물로부터 옥시부티닌의 유동을 강화시키지는 않았다. 유동은 트리아세틴을 포함하는 시스템에서 실제 증가되지 않았고 이는 Mahjour et al., 미국 특허 4,879,297와 일치하였다. 따라서, 비록 트리아세틴이 매트릭스 조성물에서 옥시부티닌의 침투를 매우 효과적으로 강화시키기는 하나 트리아세틴은 저장기 조성물에서 약물의 침투를 강화시키지는 못하였다.
실시예 5
다음의 조성물은 매트릭스 패취에서 트리아세틴과 다른 강염기 활성 침투제를 사용하는 본 발명의 범위내의 다른 조성물의 예시이다. 이와 같은 매트릭스 패취는 실시예 1의 과정에 따라 제조될 수 있다. 압력 감응성, 피부 접촉, 의료용 등급 접착제 등의 다양한 형태가 이용될 수 있는데 예로써, 아크릴 공고분자 접착제 또는 아크릴성 접착제(DuroTak 80-1196, National Starch; Gelva 737, Monsanto Co., St. Louis, Missouri), 고무계 접착제 또는 폴리이소부틸렌 또는 PIB 접착제(Adhesive Research MA-24)와 같은 고무 접착제 또는 실리콘계 접착제 또는 Dow Bio-PSA와 같은 실리콘 접착제등이 있다. 모든 조성물은 중량에 대한 비율로 나타낸다.
조성물 5-A
몰핀 0.1-2.5%
아크릴성 접착제 82.5-94.9%
트리아세틴 5.0-15.0%
조성물 5-B
하이드로몰핀 30.0-40.0%
아크릴성 접착제 55.0-68.0%
트리아세틴 2.0-20.0%
조성물 5-C
스코폴아민 2.0-10.0%
PIB 접착제 75.0-93.0%
트리아세틴 5.0-15.0%
조성물 5-D
아포트로핀 1.0-10.0%
실리콘 접착제 85.0-98.0%
트리아세틴 1.0-5.0%
조성물 5-E
코카인 0.5-5.0%
아크릴성 접착제 80.0-94.5%
트리아세틴 5.0-15.0%
조성물 5-F
부프레노르핀 0.5-5.0%
PIB 접착제 85.0-97.0%
트리아세틴 2.5-10.0%
조성물 5-G
스코폴아민 0.1-5.0%
아크릴성 접착제 90.0-96.4%
트리아세틴 1.0-5.0%
조성물 5-H
클로로프라마진 0.5-7.5%
아크릴성 접착제 85.0-97.0%
트리아세틴 5.0-15.0%
조성물 5-I
이미프라민 0.5-7.5%
아크릴성 접착제 85.0-97.0%
트리아세틴 5.0-15.0%
조성물 5-J
디시프라민 0.5-5.0%
아크릴성 접착제 87.5-94.9%
트리아세틴 2.5-7.5%
조성물 5-K
메틸페니데이트 0.1-1.0%
아크릴성 접착제 82.5-95.0%
트리아세틴 2.5-7.5%
조성물 5-L
메타페타민 2.5-10.0%
아크릴성 접착제 82.5-95.0%
트리아세틴 2.5-7.5%
조성물 5-M
리도카인 0.1-5.0%
아크릴성 접착제 90.0-98.9%
트리아세틴 1.0-5.0%
조성물 5-N
프로카인 0.1-5.0%
PIB 접착제 80.0-97.4%
트리아세틴 2.5-15.0%
조성물 5-O
핀동올 0.1-10.0%
아크릴성 접착제 65.0-94.9%
트리아세틴 5.0-25.0%
조성물 5-P
나돌올 0.1-10.5%
아크릴성 접착제 74.5-94.9%
트리아세틴 5.0-15.0%
조성물 5-Q
플록세틴 5.0-40.0%
아크릴성 접착제 35.0-84.9%
트리아세틴 5.0-25.0%
조성물 5-R
플록세틴 5.0-40.5%
PIB 접착제 55.5-90.0%
트리아세틴 5.0-15.0%
조성물 5-S
플록세틴 5.0-40.5%
실리콘 접착제 55.5-89.5%
트리아세틴 5.0-15.0%
조성물 5-T
플록세틴 5.0-40.5%
EVA 접착제 55.5-90.0%
트리아세틴 5.0-15.0%
조성물 5-U
플록세틴 5.0-40.5%
스티렌-고무 블록 공고분자 55.5-89.5%
트리아세틴 5.0-15.0%
조성물 5-V
카리스프로돌 5.0-40.5%
PIB 접착제 55.5-89.5%
트리아세틴 5.0-15.0%

Claims (28)

  1. 선택된 부위에 pKa값이 0.8 또는 그 이상인 염기성 약물의 경피 수송을 강화시키는 방법에 있어서, 이때 매트릭스 패취는
    (가) 생체적응성이 있는 고분자 층;
    (나) pKa가 0.8 또는 그 이상인 피하 흡수 가능한 염기성 약물 효과량;
    (다) 기본적으로 트리아세틴으로 구성된 침투 강화제 효과량으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 염기성 약물로는 옥시부티닌, 스코폴아민, 플루옥세틴, 에페네프린, 몰핀, 하이드로몰핀, 아트로핀, 코카인, 브프레노르핀, 클로로프로마진, 이미프라민, 데시프라민, 프로카인, 핀돌올, 나돌올, 카리스프로돌 및 이의 산 추가 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 침투 증강제의 효과량은 트리아세틴 중량의 약 0.1% 내지 50%인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 고분자 층은 접착층으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 접착제는 아크릴, 비닐 아세테이트, 천연 및 합성 고무, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 폴리실옥산, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 가소화된 중량 폴리에틸 블록 아미드 공중합체, 가소화된 스티렌 고무 블록 공중합체 그리고 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 염기성 약물은 옥시부티닌와 이의 산 추가 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 침투 증강제의 효과량은 트리아세틴 중량의 약 1% 내지 40%인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 매트릭스 패취에는 추가로 희석제, 부형제, 연화제, 가소제, 피부 자극 감소제, 담체 및 이의 혼합물 등이 포함될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 염기성 약물은 옥시부티닌인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 접착제는 아크릴성 공고분자인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 침투 증강제의 효과량은 트리아세틴 중량의 약 2% 내지 20%인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 매트릭스 패취에는 피부 자극 감소제가 추가로 포함되고 이때, 피부 자극 감소제는 글리세린인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 3 항에 있어서, 고분자 층은 접착제에 적층된 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 3 항에 있어서, 고분자 층은 접착제에 겹쳐져 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 선택된 부위에 pKa값이 0.8 또는 그 이상인 염기성 약물의 경피 수송을 강화시키는 매트릭스 패취에 있어서, 이의 구성은
    (가) 생체적응성이 있는 고분자 층;
    (나) pKa가 0.8 또는 그 이상인 피하 흡수 가능한 염기성 약물 효과량;
    (다) 기본적으로 트리아세틴으로 구성된 침투 강화제 효과량으로 구성된 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  16. 제 15 항에 있어서, 염기성 약물로는 옥시부티닌, 스코폴아민, 플루옥세틴, 에페네프린, 몰핀, 하이드로몰핀, 아트로핀, 코카인, 브프레노르핀, 클로로프로마진, 이미프라민, 데시프라민, 프로카인, 핀돌올, 나돌올, 카리스프로돌 및 이의 산 추가 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  17. 제 16 항에 있어서, 침투 증강제의 효과량은 트리아세틴 중량의 약 0.1% 내지 50%인 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  18. 제 17 항에 있어서, 고분자 층은 접착층으로 구성된 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  19. 제 18 항에 있어서, 접착제는 아크릴, 비닐 아세테이트, 천연 및 합성 고무, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 폴리실옥산, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 가소화된 중량 폴리에틸 블록 아미드 공중합체, 가소화된 스티렌 고무 블록 공중합체 그리고 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  20. 제 19 항에 있어서, 염기성 약물은 옥시부티닌와 이의 산 추가 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  21. 제 20 항에 있어서, 침투 증강제의 효과량은 트리아세틴 중량의 약 1% 내지 40%인 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  22. 제 21 항에 있어서, 매트릭스 패취에는 추가로 희석제, 부형제, 연화제, 가소제, 피부 자극 감소제, 담체 및 이의 혼합물 등이 포함될 수 있는 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  23. 제 22 항에 있어서, 염기성 약물은 옥시부티닌인 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  24. 제 23 항에 있어서, 접착제는 아크릴성 공고분자인 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  25. 제 24 항에 있어서, 침투 증강제의 효과량은 트리아세틴 중량의 약 2% 내지 20%인 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  26. 제 25 항에 있어서, 매트릭스 패취에는 피부 자극 감소제가 추가로 포함되고 이때, 피부 자극 감소제는 글리세린인 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  27. 제 17 항에 있어서, 고분자 층은 접착제에 적층된 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
  28. 제 17 항에 있어서, 고분자 층은 접착제에 겹쳐져 있는 것을 특징으로 하는 매트릭스 패취.
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