CN113384558A - 一种递送大麻活性物质的透皮贴剂 - Google Patents
一种递送大麻活性物质的透皮贴剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113384558A CN113384558A CN202110137740.XA CN202110137740A CN113384558A CN 113384558 A CN113384558 A CN 113384558A CN 202110137740 A CN202110137740 A CN 202110137740A CN 113384558 A CN113384558 A CN 113384558A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- drug
- layer
- acid
- delta
- loaded
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/60—Moraceae (Mulberry family), e.g. breadfruit or fig
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
本申请提供一种递送大麻活性物质的透皮贴剂,其包括:被衬层,载药层,以及保护层,其中,所述载药层位于所述被衬层和保护层之间,所述载药层由载药层组合物形成,所述载药层组合物包括大麻活性成分、基质材料、增粘剂和促渗剂。本申请提供的递送大麻活性物质的透皮贴剂基于乙烯‑醋酸乙烯共聚物为基质材料,相较于橡胶类透皮贴和聚丙烯酸酯类透皮贴,有更高的透皮吸收利用率和可调节的释药速率,适于多种适应症,使用者顺应性高,并且制备方法简便。
Description
技术领域
本发明涉及用于经皮递送大麻活性成分的透皮贴剂,更具体地,本发明涉及大麻植株提取的非水溶性活性成分或合成的同类或类似物质的透皮递送贴剂,其中大麻活性成分经透皮吸收后局部或全身起作用。
背景技术
大麻植株或称作大麻草,包含400多种化学物质。其中有精神活性的成分有60多种,代表性成分包括四氢大麻酚(THC)、四氢次大麻酚(THCV)大麻二酚(CBD)、次大麻二酚(CBDV)大麻酚(CBN),大麻环萜酚(CBC);脱氢大麻二酚(CBDL);大麻环酚(CBL)、大麻艾尔松(CBE)、大麻三醇(CBT)和大麻萜酚(CBG)等。其中四氢大麻酚因其精神致幻作用,被禁止使用或严格监管使用。其他大麻活性成分具有多种药理活性已成为医药、保健、化妆品等领域的研究热点。例如大麻二酚和四氢次大麻酚可影响脂质和糖代谢,可能成为控制II型糖尿病患者血糖的新选择;次大麻二酚具有较好的抗癫痫活性,同时有研究表明它还可减轻恶心症状,有助于治疗胃肠问题。大麻二酚及其类似物尤其受到特别的关注,因为它们不具有精神致幻和成瘾性,且能阻碍四氢大麻酚对人体神经系统的影响,并具有显著的抗痉挛、抗风湿性关节炎、抗焦虑等药理活性,具有巨大的产业开发价值,被广泛研究用于治疗各种疾病和不适。例如美国FDA已批准两款大麻二酚口服制剂用于治疗小儿癫痫。针对其他更广泛适应症的大麻二酚药物正在研究开发中。目前监管部门将大麻植株作了如下分类管理,以神经致幻的四氢大麻酚含量为标志,植株的四氢大麻酚含量高于0.3%为毒品大麻,从种植到提炼,到使用都被禁止或严格控制;而含量低于0.3%的则属于工业大麻,可以合法种植以及工业化开发。本发明所指的大麻活性成分均来源于工业大麻。
在产业化开发和利用过程中,大麻活性成分一般存在于提取大麻植株的油状物里。该油状物可以是包括大麻所有活性成分的全谱油,也可以是进一步提取后只含有限几种活性成分的非全谱油,或者是进一步提取出来的膏状或粉状单一活性成分。大麻提取的全谱油、非全谱油、单一成分基本表现为水不溶性或低水溶性,例如,大麻二酚就是水不溶性的。当以口服或口、鼻滴入或吸入方式递送大麻活性成分时,活性成分在胃肠道或呼吸道环境里的溶解性差,吸收和生物利用度低。为提高大麻活性成分例如大麻二酚的吸收利用率,有尝试开发水溶性大麻二酚,但尚未进入实际使用阶段。
大麻植株提取的活性成分可与人体内的大麻素受体直接或间接结合后发挥作用,用于治疗多种疾病或不适。另一方面,大麻提取的活性成分疏水或低水溶性,口服递送入体内面临吸收难,生物利用度低的障碍。注射制剂又是高风险剂型。因此发展生物利用度高,使用者顺应性高的大麻活性组分递送制剂就成为必要。
另一方面,鉴于大麻活性组分的亲脂性和低分子量,透皮吸收利用是理想的递送方式之一。透皮贴剂以其使用方便,顺应性高,随时可以停止给药等优点尤其受到热捧。并且透皮贴剂也是风险最低的制剂之一,符合新制剂开发采取低风险的原则。目前常用的透皮贴压敏胶黏剂有天然或合成橡胶、聚丙烯酸酯类和硅橡胶等。与口服或吸入制剂相比较,透皮制剂(1)可避免胃肠道或呼吸道的复杂因素影响,避免肝脏的首过效应,减少用药的个体差异;(2)维持恒定的血药浓度或生理效应,避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象,降低毒副反应;(3)减少给药次数,延长作用时间,患者易于接受;(4)使用方便,患者顺应性高,还可以随时停止用药。针对大麻活性成分,尤其是大麻二酚的透皮递送,专利CN106943383A、CN107126428A、CN109498606A中描述了大麻二酚的橡胶或聚丙烯酸酯等压敏胶贴剂,用于治疗老骨病、祛风湿或女性痛经。在专利CN111093633A中描述了双相多层脂囊泡大麻素组合物,当以透皮贴剂使用时,同样使用前述橡胶、聚丙烯酸酯等压敏胶,经皮或局部给药用以治疗疼痛。在专利CN111789809A中描述了大麻提取物透皮装置包括贴剂和微针两部分。将大麻二酚为主的大麻提取物溶液形成纳米级的脂质体,然后制备进金属微针的释放结构,能够有效促进大麻二酚为主的大麻提取物吸收率。
但是,目前大麻活性成分的常规透皮贴剂的药物递送率偏低,微针技术还未成熟到临床应用的阶段,所以需要进一步进行改进。
发明内容
本发明提供的一种工艺相对简便,但有效透皮递送大麻活性成分的透皮贴剂。
本申请提供一种递送大麻活性物质的透皮贴剂,其包括:
被衬层,
载药层,以及
保护层,
其中,所述载药层位于所述被衬层和保护层之间,所述载药层由载药层组合物形成,所述载药层组合物包括大麻活性成分、基质材料、增粘剂和促渗剂。
在一种实施方式中,在所述载药层组合物中,所述大麻活性成分的量小于或等于35wt%,优选10%-25wt%,基于所述载药层组合物的总重量;基质材料的量为25wt%-60wt%,优选30wt%-50wt%,基于所述载药层组合物的总重量;所述增粘剂的量为3wt%-40wt%,优选10wt%-30wt%,基于所述载药层组合物的总重量;所述促渗剂的量为1wt%-30wt%,优选6wt%-20wt%,基于所述载药层组合物的总重量。
在一种实施方式中,所述基质材料为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA);优选地,醋酸乙烯酯(VA)单体的含量范围为15%-40%。
在一种实施方式中,所述增粘剂选自粘胶树脂、聚异丁烯、丙烯酸辛酯的一种或多种组合,优选地,所述粘胶树脂选自松香酯、氢化松香酯的一种或多种组合。
在一种实施方式中,所述促渗剂选自饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸、直链脂肪酸及其酯、支链脂肪酸及其酯,聚脂肪醇、聚乙二醇、山梨醇酐、脂肪酸酯、脂肪醇乙氧基化物和单环化合物、单萜类及其混合物的一种或多种组合。
在一种实施方式中,所述大麻活性成分为从大麻植株里提取的或合成的非水溶性的大麻二酚(CBD)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚酸(CBDVA)、大麻山酚(CBD-C1)、大麻色烯(CBC)、次大麻色酚酸(CBCVA)、次大麻色酚(CBCV)、大麻色烯酸(CBCA)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、次大麻萜酚(CBGV)、Δ-9-四氢大麻酚酸A(THCA-A)、Δ-9-四氢大麻酚酸B(THCA-B)、Δ-9-四氢大麻酚(THC)、Δ-9-四氢大麻酚酸-C4(THCA-C4)、Δ-9-四氢大麻酚-C4(THCA-C4)、Δ-9-四氢次大麻酚酸(THCVA)、Δ-9-四氢次大麻酚(THCV)、Δ-9-四氢大麻山酸(THCA-C1)、Δ-9-四氢大麻山酚(THC-C1)、Δ-7-顺式-异-四氢次大麻酚、Δ-8-四氢大麻酚酸A(Δ8-THCA)、Δ-8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、大麻环酚酸(CBLA)、大麻环酚(CBL)、次大麻环酚(CBLV)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、大麻艾尔松(CBE)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、次大麻酚(CBV)、大麻酚-C2(CBN-C2)、大麻酚-C1(CBN-C1)、大麻二醇(CBND)、脱氢次大麻二酚(CBVD)、二羟基大麻酚(CBT)的一种或多种复合物。
在一种实施方式中,所述载药层和所述保护层均具有与所述被衬层大致相同的形状,且所述载药层贴附于所述被衬层之上,所述保护层贴附于所述载药层之上。
在一种实施方式中,在所述载药层和所述被衬层之间还设置有无药粘胶层,所述载药层贴附于所述无药粘胶层之上,所述无药粘胶层贴附于所述被衬层之上。
在一种实施方式中,所述无药粘胶层具有与所述被衬层大致相同的形状,所述载药层的面积小于所述无药粘胶层。
在一种实施方式中,沿所述载药层的外周还设置有防渗圈。
本申请提供的递送大麻活性物质的透皮贴剂基于乙烯-醋酸乙烯共聚物为基质材料,能高效释放大麻活性成分,且释放速率可调节;相较于橡胶类透皮贴和聚丙烯酸酯类透皮贴,显著消除了皮肤刺激等副作用,且有更高的透皮吸收利用率和可调节的释药速率;适于多种适应症,使用者顺应性高,并且制备方法比较简便,具有高稳定性,突显出了特别的优势。
附图说明
图1示出本申请透皮贴剂的一种实施方式,其中载药层与被衬层面积、形状一致,被衬层可以是矩形、圆形、不规则形状等。
图2示出本申请透皮贴剂的一种实施方式,其中载药层面积小于被衬层,并且载药层置于防渗圈内;载药层的形状与防渗圈一致;载药层与被衬层形状可以不一致,分别可以是矩形、圆形、不规则形状。被衬层上载药层和防渗圈以外还包括无药粘胶层,可以是压敏胶、橡胶等。
图3示出本申请透皮贴剂的一种实施方式,其中载药层面积小于被衬层,且不设置防渗圈;载药层与被衬层形状可以不一致,分别可以是矩形、圆形、不规则形状。被衬层上载药层和防渗圈以外还包括无药粘胶层,可以是压敏胶、橡胶等。
图4示出载药层分别含不同量EVA的透皮贴剂的透皮积累量随时间的变化曲线,表现出显著不同的大麻活性成分的释放速率。
图5示出载药层分别含不同量的松香酯的贴剂的透皮积累量随时间的变化曲线,表示出由增粘剂影响的粘附力表现为不同的活性成分释放速率。
图6示出了载药层分别含有5%大麻活性成分和20%大麻活性成分的贴剂的透皮积累量随时间的变化曲线,表示载药层里负载不同量的大麻活性成分,贴剂的释放速率有显著差异。
图7示出了分别以EVA和橡胶作为载药层的基质材料的贴剂的透皮积累量随时间的变化曲线,对比了大麻二酚在橡胶透皮贴和乙烯-醋酸乙烯共聚物透皮贴的透皮吸收率,大麻二酚在黏胶层的含量18%。
图8示出了分别以EVA和聚丙烯酸酯压敏胶作为载药层的基质材料的贴剂的透皮积累量随时间的变化曲线,对比了大麻二酚在聚丙烯酸酯透皮贴和乙烯-醋酸乙烯共聚物透皮贴的透皮吸收率,大麻二酚在黏胶层的含量18%。
具体实施方式
下面根据具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。本发明的保护范围不限于以下实施例,列举这些实例仅出于示例性目的而不以任何方式限制本发明。
本申请提供一种递送大麻活性物质的透皮贴剂,其包括:
被衬层1,
载药层2,以及
保护层3,
其中,所述载药层2位于所述被衬层1和保护层3之间,所述载药层2由载药层组合物形成,所述载药层组合物包括大麻活性成分、基质材料、增粘剂和促渗剂。
在本申请中,被衬层1的作用是防活性组分渗透出贴剂,被衬层1的功能主要在于保护药物或活性成分不渗出药贴,不与药物或活性成分发生化学反应。被衬层材料可以选自惰性的无纺布、纺织布、铝箔双层膜、尼龙、聚氨酯、橡胶等。
保护层3的功能在于保护载药层不受污染、损害,临用前容易去除。保护层3可以选自硅油纸、石蜡纸、聚乙烯膜、聚氯乙烯膜等,特别是保护层为防粘附的硅油纸或石蜡离型纸。
图1-图3分别示出本申请透皮贴剂的一些实施方式。如图1所示,在一种实施方式中,所述载药层2和所述保护层3均具有与所述被衬层1大致相同的形状和尺寸,且所述载药层2贴附于所述被衬层1之上,所述保护层3贴附于所述载药层2之上。在一种实施方式中,被衬层1、所述载药层2和所述保护层3的形状包括但不限于圆形、椭圆形、矩形、多边形等任意形状,这可以根据实际需要进行选择。
在一种实施方式中,在所述载药层2和所述被衬层1之间还设置有无药粘胶层4,所述载药层2贴附于所述无药粘胶层4之上,所述无药粘胶层4贴附于所述被衬层1之上。采用这种实施方式,可以提高载药层2和所述被衬层1之间的粘附力。在一种实施方式中,被衬层1、无药粘胶层4、所述载药层2和所述保护层3的形状包括但不限于圆形、椭圆形、矩形、多边形等任意形状,这可以根据实际需要进行选择。无药粘胶层4的粘胶材料可以选自聚丙烯压敏胶、聚异丁烯压敏胶、乙烯-醋酸乙烯酯热熔压敏胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯压敏胶、橡胶等。
优选地,如图2和图3所示,所述无药粘胶层4具有与所述被衬层1大致相同的形状和尺寸,而所述载药层2的面积小于所述无药粘胶层4。所述载药层2的面积小于所述无药粘胶层4时,其形状可以与无药粘胶层4具有与所述被衬层1的形状不一致或者一致。这样,能够更为精准地施用带有大麻活性成分的载药层。
在一种实施方式中,如图2所示,沿所述载药层2的外周还可以设置有防渗圈5。在这种实施方式中,载药层2的形状和大小由防渗圈5的形状和大小所确定。由此,载药层2可以置于防渗圈5的内部。使用该防渗圈5,可以使得在制备载药层时,方便将溶胶料体制备成任意形状的载药层。该防渗圈5的材料可以选自硅胶、聚乙烯、聚氨酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。在一种实施方式中,沿所述载药层2的外周也可以不设置防渗圈5,如图3所示。不过,相比于不设置防渗圈5的透皮贴剂,设置有防渗圈5的透皮贴剂(其中载药层2可以置于防渗圈5的内部)具有如下优点:制作工艺更简便,能够按照使用部位或面积制备载药层。
在本申请中,载药层2由载药层组合物形成,所述载药层组合物包括大麻活性成分、基质材料、增粘剂和促渗剂。以下重点描述该载药层组合物。
在该载药层组合物中,所包含的大麻活性成分可以来自大麻植株提取物或人工合成,包括但不限于大麻二酚(CBD);次大麻二酚(CBDV);四氢大麻酚(THC)、四氢次大麻酚(THCV);大麻酚(CBN),大麻环萜酚(CBC);脱氢大麻二酚(CBDL);大麻环酚(CBL);大麻环萜酚丙基类似物(CBC-V);大麻艾尔松(CBE);大麻三醇(CBT)、大麻萜酚(CBG),以及它们的盐、前体、类似物或衍生物中的一种或多种组合。某些方面实施方案中,所述的大麻活性成分为大麻二酚或类似物。大麻二酚提供的形式包括但不限于蜡状、油状、粉末状或与其他物质的复合物。
在一种实施方式中,所述大麻活性成分为从大麻植株里提取的或合成的非水溶性的大麻二酚(CBD)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚酸(CBDVA)、大麻山酚(CBD-C1)、大麻色烯(CBC)、次大麻色酚酸(CBCVA)、次大麻色酚(CBCV)、大麻色烯酸(CBCA)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、次大麻萜酚(CBGV)、Δ-9-四氢大麻酚酸A(THCA-A)、Δ-9-四氢大麻酚酸B(THCA-B)、Δ-9-四氢大麻酚(THC)、Δ-9-四氢大麻酚酸-C4(THCA-C4)、Δ-9-四氢大麻酚-C4(THCA-C4)、Δ-9-四氢次大麻酚酸(THCVA)、Δ-9-四氢次大麻酚(THCV)、Δ-9-四氢大麻山酸(THCA-C1)、Δ-9-四氢大麻山酚(THC-C1)、Δ-7-顺式-异-四氢次大麻酚、Δ-8-四氢大麻酚酸A(Δ8-THCA)、Δ-8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、大麻环酚酸(CBLA)、大麻环酚(CBL)、次大麻环酚(CBLV)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、大麻艾尔松(CBE)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、次大麻酚(CBV)、大麻酚-C2(CBN-C2)、大麻酚-C1(CBN-C1)、大麻二醇(CBND)、脱氢次大麻二酚(CBVD)、二羟基大麻酚(CBT)的一种或多种复合物。
基质材料选自乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)。乙烯-醋酸乙烯酯共聚物是在聚乙烯中引入醋酸乙烯酯单体,通过支化,破坏了聚乙烯的结晶态,提高了聚合物的无定性或流动性,表现为柔韧性、弹性、溶解性、易加工性和耐老化性提高。总体上,乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的性质跟醋酸乙烯酯的含量直接相关,目前工业生产的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物中醋酸乙烯酯含量介于5%-95%。随着醋酸乙烯酯含量增加,共聚物由固体向玻璃态、液体转变。本发明中的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物是骨架型扩散控制大麻活性成分的释放,醋酸乙烯酯在共聚物里的含量介于5%-40%(质量),可以选择一个或多个醋酸乙烯酯含量组合的共聚物。优选地,醋酸乙烯酯(VA)的含量范围为15%-40%。此时,选择如此醋酸乙烯酯含量的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物来制备贴剂时,可以实现如下优点:载药层兼具适中的柔韧性、粘附性和加工便利性,以及不同醋酸乙烯酯单体含量的共聚物的单一或多组合选择,可在较宽范围内调控药物的释放速率。
在本申请中,乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)是作为载药层的基质材料,大麻活性成分可以均匀分散在该基质材料中。相比于以不含活性成分的乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)膜作为药物控释膜的透皮贴剂,本申请的透皮贴剂具有如下优点:直接由乙烯-醋酸乙烯酯共聚物基质内的孔隙来调控药物扩散速率,在高效调节贴剂释药效率的同时,还简化了贴剂的制备工艺,即省略了增加控释膜的工艺环节。
在一种实施方式中,乙烯-醋酸乙烯酯共聚物在载药层组合物中的质量含量介于25wt%-60wt%,优选30wt%-50wt%,进一步的优选35wt%-45wt%,基于所述载药层组合物的总重量。
乙烯-醋酸乙烯酯共聚物本身的自粘性不足,需要额外添加增粘剂。载药层组合物的增粘剂选自粘胶树脂、聚异丁烯、丙烯酸辛酯的一种或多种组合。优选粘胶树脂,进一步的优选松香酯和氢化松香酯的一种或多种组合。在一种实施方式中,载药层组合物中增粘剂的含量为3wt%-40wt%,优选5wt%-30wt%,优选10wt%-30wt%,基于所述载药层组合物的总重量。增粘剂的含量太高或者太低都不是有利的,因为这会使得活性成分的透过率降低。
载药层组合物还包含促渗剂,以利于大麻活性成分的渗透利用。在一种实施方式中,促渗剂可以选自饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸、直链脂肪酸和酯、支链脂肪酸及其酯,聚脂肪醇、聚乙二醇、山梨醇酐、脂肪酸酯、脂肪醇乙氧基化物和单环化合物、单萜类及其混合物的一种或多种组合。
在一种实施方式中,在所述载药层组合物中,所述大麻活性成分的量小于或等于35wt%,优选10%-25wt%,基于所述载药层组合物的总重量;基质材料的量为25wt%-60wt%,优选30wt%-50wt%,基于所述载药层组合物的总重量;所述增粘剂的量为3wt%-40wt%,优选10wt%-30wt%,基于所述载药层组合物的总重量;所述促渗剂的量为1wt%-30wt%,优选6wt%-20wt%,基于所述载药层组合物的总重量。本申请发明人发现,使用该范围的载药层组合物制备得到的贴剂,更具有如下优点:(1)载药层的柔韧性、内聚性和粘着性处于较优的状态,不会出现撕裂、皮肤上残留、拉丝等不良现象;(2)透皮吸收效率较优于选择其他比例范围;(3)选择不同释药速率的同时,依然保持着较优的透皮利用率。
本申请的贴剂制备过程简单,分别提供被衬层1、载药层2和保护层3,以及任选的无药粘胶层4和防渗圈5,然后将这些层组合在一起,即可以得到本申请的贴剂。
本发明提供的透皮贴剂是一种递送制剂,可用于多种疾病或不适,例如疼痛、癫痫、焦虑、抑郁、局部发炎等症状。同时,可以根据适应症的进展状况,每天可一次或重复多次,或每天连续使用。
尽管前述了某些实施例的各个方面和特征,但本发明提供进一步详细示例,以使本领域技术人员能够实践这样的实施例。提供实例仅用于说明目的,并不意图限制本发明的范围。
实施例1制备载大麻二酚的EVA透皮贴剂
分别称取EVA(VA含量32%)1.8克、5克、10克和15克在4个烧杯里,各自再分别加入3克松香甘油酯、3克氮酮、3克甘油、1克大麻二酚和30克二氯甲烷,加热搅拌溶解。然后涂布于相同面积的铝箔膜上,烘干去除二氯甲烷后,裁剪成适当的尺寸,即得到载药层。在载药层上覆盖上硅油纸。
取新鲜鼠皮,异丙醇:甲醇1:1为接收液,用Franz扩散池测试贴剂里大麻二酚的透皮积累。每一小时在池内取0.5毫升溶液,并回补0.5毫升新鲜溶液。用同样的异丙醇:甲醇混合液配制大麻二酚的梯度溶液,HPLC测试后制作标准曲线。HPLC测试透皮大麻二酚的浓度,根据标准曲线计算不同时间点透皮大麻二酚的含量。
图4示出了载药层里四个EVA(VA含量32%)含量的贴剂的大麻活性成分的透皮积累量随时间的变化曲线,结果表明,EVA含量对活性成分的透膜释放速率有直接的影响:EVA含量在33%-50wt%时活性成分的透膜释放速率较高,而在较低的EVA含量或者更高的EVA含量时活性成分的透膜释放速率都相对降低。
实施例2制备载大麻二酚的EVA透皮贴剂
分别称取0.9克、3克、7.5克和17克松香甘油酯在4个烧杯里,再各自分别加入10克EVA(VA含量32%)、3克氮酮、3克甘油、1克大麻二酚和30克二氯甲烷,加热搅拌溶解。然后涂布于相同面积的铝箔膜上,烘干去除二氯甲烷后,裁剪成适当的尺寸,即得到载药层。在载药层上覆盖上硅油纸。
取新鲜鼠皮,异丙醇:甲醇1:1为接收液,用Franz扩散池测试贴剂里大麻二酚的透皮积累。每一小时在池内取0.5毫升溶液,并回补0.5毫升新鲜溶液。用同样的异丙醇:甲醇混合液配制大麻二酚的梯度溶液,HPLC测试后制作标准曲线。HPLC测试透皮大麻二酚的浓度,根据标准曲线计算不同时间点透皮大麻二酚的含量。
图5示出了载药层分别含有不同质量分数的松香酯的贴剂的透皮积累量随时间的变化曲线,结果表明,过高或过低的粘附着力并不利于药物的释放和吸收:增粘剂松香酯含量15wt%-30wt%时,具有更高的药物释放速率;而增粘剂松香酯含量太高例如达到50wt%时,药物释放速率反而降低,相比于增粘剂松香酯含量15wt%-30wt%的透皮贴剂;而增粘剂松香酯含量太低例如达到5wt%时,药物释放速率也会降低,相比于增粘剂松香酯含量15wt%-30wt%的透皮贴剂。
实施例3制备载大麻二酚的EVA透皮贴剂
分别称取1克和4克大麻二酚在两个烧杯里,各自分别加入9克EVA(28/400)、3克松香甘油酯、3克氮酮、3克甘油和1克大麻二酚,再加入30克二氯甲烷,加热搅拌溶解。然后涂布于铝箔膜上,烘干去除二氯甲烷后,裁剪成适当的尺寸,即得到载药层。在载药层上覆盖上硅油纸。
取新鲜鼠皮,异丙醇:甲醇1:1为接收液,用Franz扩散池测试贴剂里大麻二酚的透皮积累。每一小时在池内取0.5毫升溶液,并回补0.5毫升新鲜溶液。用同样的异丙醇:甲醇混合液配制大麻二酚的梯度溶液,HPLC测试后制作标准曲线。HPLC测试透皮大麻二酚的浓度,根据标准曲线计算不同时间点透皮大麻二酚的含量。
图6示出了载药层分别含有5%大麻活性成分和20%大麻活性成分的贴剂的透皮积累量随时间的变化曲线,结果表明:载药层里保持适当的活性物质含量较有利于药物的透皮吸收,即过低或过高的活性组分含量不能达到较优的药物利于效率。
实施例4EVA透皮贴剂与橡胶贴的对比研究
称取10克EVA(VA含量32%)、3克松香甘油酯、3克氮酮、3克甘油和1克大麻二酚,再加入30克二氯甲烷,加热搅拌溶解。然后涂布于铝箔膜上,烘干去除二氯甲烷,裁剪成适当的尺寸,即得到载药层。在载药层上覆盖上硅油纸。
参照专利CN109498606A,按质量比为2.8:3.3:2.1称取苯乙烯-丁二烯橡胶、增粘剂(增粘剂为质量比为1:1的氢化松香甘油酯、松香的季戊四醇酯)和角鲨烷加热熔化,混合均匀。将1克大麻二酚与0.5克氮酮混匀后,再与热熔压敏胶混匀,然后将混合物倾入到涂布机中,均匀涂布到背衬层的无纺布上,再覆上保护层防粘纸,即制得贴剂。
取新鲜鼠皮,异丙醇:甲醇1:1为接收液,用Franz扩散池测试贴剂里大麻二酚的透皮积累。每一小时在池内取0.5毫升溶液,并回补0.5毫升新鲜溶液。用同样的异丙醇:甲醇混合液配制大麻二酚的梯度溶液,HPLC测试后制作标准曲线。HPLC测试透皮大麻二酚的浓度,根据标准曲线计算不同时间点透皮大麻二酚的含量。
图7示出了分别以EVA和橡胶作为载药层的基质材料的贴剂的透皮积累量随时间的变化曲线,结果表明:EVA作为基质材料的贴剂比橡胶基质的贴剂有更好的药物透皮利用率。
实施例5EVA透皮贴剂和聚丙烯酸酯贴的对比研究
称取10克EVA(VA含量28%)、3克松香甘油酯、3克氮酮、3克甘油和1克大麻二酚,再加入30克二氯甲烷,加热搅拌溶解。然后涂布于铝箔膜上,烘干去除二氯甲烷,裁剪成适当的尺寸,即得到载药层。在载药层上覆盖上硅油纸。
参照专利CN111803469A,取1克大麻二酚和0.5克氮酮溶于10毫升乙醇,将上述乙醇溶液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中,在室温下搅拌10min,超声30min,静置至气泡完全消失。将混有大麻二酚和促渗剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在硅油纸上,室温下放置1h,之后转移到50℃的烘箱中烘干30min,附上无纺布背衬层。
取新鲜鼠皮,异丙醇:甲醇1:1为接收液,用Franz扩散池测试贴剂里大麻二酚的透皮积累。每一小时在池内取0.5毫升溶液,并回补0.5毫升新鲜溶液。用同样的异丙醇:甲醇混合液配制大麻二酚的梯度溶液,HPLC测试后制作标准曲线。HPLC测试透皮大麻二酚的浓度,根据标准曲线计算不同时间点透皮大麻二酚的含量。
图8示出了分别以EVA和聚丙烯酸酯压敏胶作为载药层的基质材料的贴剂的透皮积累量随时间的变化曲线,结果表明:非水溶性的大麻活性组分在丙烯酸酯基质里可能没有较好的溶解和分散,丙烯酸酯可能不是制备大麻活性组分透皮贴剂的良好基质材料。
实施例6制备载药层与被衬层面积和形状一致的EVA透皮贴剂
称取10克EVA(VA含量32%)、3克松香甘油酯、3克氮酮、3克甘油和1克大麻植株提取全谱油,再加入30克二氯甲烷,搅拌溶解。然后涂布于铝箔膜上,烘干去除二氯甲烷,裁剪成适当的尺寸,即得到载药层。在载药层上覆盖上硅油纸。
实施例7制备载药层置于防渗圈内的EVA透皮贴剂
取1克聚异丁烯和1克乙烯-醋酸乙烯共聚物(醋酸乙烯含量30%)加热到150℃,然后迅速均匀涂布于10厘米X10厘米无纺布上,熔胶冷却至室温,形成无药粘胶层。之后,在该无药粘胶层放置一个高2毫米,厚3毫米,内径4厘米的乙烯-醋酸乙烯共聚物泡沫圈(商购)备用。
称取5克EVA(VA含量28%)、1.5克松香甘油酯、1.5克氮酮、1.5克甘油和0.5克大麻植株提取全谱油,再加入15克二氯甲烷,搅拌溶解。然后滴加3克混合液于防渗圈里,烘干去除二氯甲烷,即形成置于防渗圈内部的载药层。最后在载药层和无药粘胶面上覆盖上硅油纸。
实施例8制备载药层面积小于被衬层,且无防渗圈的透皮贴剂
取1克聚异丁烯和1克乙烯-醋酸乙烯共聚物(醋酸乙烯含量30%)加热到150℃,然后迅速均匀涂布于10厘米X10厘米无纺布上,熔胶冷却至室温后,得到置于被衬层上的无药粘胶层,备用。
称取5克EVA(VA含量32%)、1.5克松香甘油酯、1.5克氮酮、1.5克甘油和0.5克大麻植株提取全谱油,再加入15克二氯甲烷,搅拌溶解。然后涂布于光滑玻璃板上,烘干去除二氯甲烷后,剥离载药层,切割成合适尺寸和形状的片状,但面积小于被衬层。取一片载药层置于备用的置于被衬层上的无药粘胶层上,最后覆盖上硅油纸。
本领域技术人员应当注意的是,本发明所描述的实施方式仅仅是示范性的,可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进。因而,本发明不限于上述实施方式,而仅由权利要求限定。
Claims (10)
1.一种递送大麻活性物质的透皮贴剂,其包括:
被衬层,
载药层,以及
保护层,
其中,所述载药层位于所述被衬层和保护层之间,所述载药层由载药层组合物形成,所述载药层组合物包括大麻活性成分、基质材料、增粘剂和促渗剂。
2.根据权利要求1所述的透皮贴剂,其中,在所述载药层组合物中,所述大麻活性成分的量小于或等于35wt%,优选10%-25wt%,基于所述载药层组合物的总重量;基质材料的量为25wt%-60wt%,优选30wt%-50wt%,基于所述载药层组合物的总重量;所述增粘剂的量为3wt%-40wt%,优选10wt%-30wt%,基于所述载药层组合物的总重量;所述促渗剂的量为1wt%-30wt%,优选6wt%-20wt%,基于所述载药层组合物的总重量。
3.根据权利要求1或2所述的透皮贴剂,其中,所述基质材料为乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA);优选地,醋酸乙烯酯(VA)单体的含量范围为15%-40%。
4.根据权利要求1或2所述的透皮贴剂,其中,所述增粘剂选自粘胶树脂、聚异丁烯、丙烯酸辛酯的一种或多种组合,优选地,所述粘胶树脂选自松香酯、氢化松香酯的一种或多种组合。
5.根据权利要求1或2所述的透皮贴剂,其中,所述促渗剂选自饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸、直链脂肪酸及其酯、支链脂肪酸及其酯,聚脂肪醇、聚乙二醇、山梨醇酐、脂肪酸酯、脂肪醇乙氧基化物和单环化合物、单萜类及其混合物的一种或多种组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的透皮贴剂,其中,所述大麻活性成分为从大麻植株里提取的或合成的非水溶性的大麻二酚(CBD)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚酸(CBDVA)、大麻山酚(CBD-C1)、大麻色烯(CBC)、次大麻色酚酸(CBCVA)、次大麻色酚(CBCV)、大麻色烯酸(CBCA)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、次大麻萜酚(CBGV)、Δ-9-四氢大麻酚酸A(THCA-A)、Δ-9-四氢大麻酚酸B(THCA-B)、Δ-9-四氢大麻酚(THC)、Δ-9-四氢大麻酚酸-C4(THCA-C4)、Δ-9-四氢大麻酚-C4(THCA-C4)、Δ-9-四氢次大麻酚酸(THCVA)、Δ-9-四氢次大麻酚(THCV)、Δ-9-四氢大麻山酸(THCA-C1)、Δ-9-四氢大麻山酚(THC-C1)、Δ-7-顺式-异-四氢次大麻酚、Δ-8-四氢大麻酚酸A(Δ8-THCA)、Δ-8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、大麻环酚酸(CBLA)、大麻环酚(CBL)、次大麻环酚(CBLV)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、大麻艾尔松(CBE)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、次大麻酚(CBV)、大麻酚-C2(CBN-C2)、大麻酚-C1(CBN-C1)、大麻二醇(CBND)、脱氢次大麻二酚(CBVD)、二羟基大麻酚(CBT)的一种或多种复合物。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的透皮贴剂,其中,所述载药层和所述保护层均具有与所述被衬层大致相同的形状,且所述载药层贴附于所述被衬层之上,所述保护层贴附于所述载药层之上。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的透皮贴剂,其中,在所述载药层和所述被衬层之间还设置有无药粘胶层,所述载药层贴附于所述无药粘胶层之上,所述无药粘胶层贴附于所述被衬层之上。
9.根据权利要求8所述的透皮贴剂,其中,所述无药粘胶层具有与所述被衬层大致相同的形状,所述载药层的面积小于所述无药粘胶层。
10.根据权利要求9所述的透皮贴剂,其中,沿所述载药层的外周还设置有防渗圈。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110137740.XA CN113384558A (zh) | 2021-02-01 | 2021-02-01 | 一种递送大麻活性物质的透皮贴剂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110137740.XA CN113384558A (zh) | 2021-02-01 | 2021-02-01 | 一种递送大麻活性物质的透皮贴剂 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113384558A true CN113384558A (zh) | 2021-09-14 |
Family
ID=77616923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110137740.XA Pending CN113384558A (zh) | 2021-02-01 | 2021-02-01 | 一种递送大麻活性物质的透皮贴剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113384558A (zh) |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1333576A (en) * | 1970-10-21 | 1973-10-10 | Alza Corp | Sustained release drug dosage device |
JP2001039865A (ja) * | 1995-04-26 | 2001-02-13 | Theratech Inc | 経皮的投与のためのマトリックスパッチ |
WO2002083107A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Haftkleber auf basis von ethylen-vinylacetat-copolymeren und klebharzen, für medizinische verwendungszwecke |
WO2008024408A2 (en) * | 2006-08-22 | 2008-02-28 | Theraquest Biosciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of cannabinoids for application to the skin and method of use |
WO2009026135A2 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Alza Corporation | Controlled transdermal bisoprolol delivery system |
CN109498605A (zh) * | 2017-09-15 | 2019-03-22 | 汉义生物科技(北京)有限公司 | 一种治疗妇科炎症的组合物及其在外用组合物中的应用 |
US20190110981A1 (en) * | 2017-10-17 | 2019-04-18 | Life Tech Global, Llc | Cannabinoid Patch |
US20190216869A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Nutrae, LLC | Encapsulated cannabinoid formulations for oral delivery |
WO2019210287A1 (en) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Life Tech Global, Llc | New medical devices, delivery vehicles and manufacturing thereof |
US20200338041A1 (en) * | 2014-04-18 | 2020-10-29 | Mm Technology Holdings, Llc | Transdermal Cannabinoid Patch |
-
2021
- 2021-02-01 CN CN202110137740.XA patent/CN113384558A/zh active Pending
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1333576A (en) * | 1970-10-21 | 1973-10-10 | Alza Corp | Sustained release drug dosage device |
JP2001039865A (ja) * | 1995-04-26 | 2001-02-13 | Theratech Inc | 経皮的投与のためのマトリックスパッチ |
WO2002083107A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Haftkleber auf basis von ethylen-vinylacetat-copolymeren und klebharzen, für medizinische verwendungszwecke |
WO2008024408A2 (en) * | 2006-08-22 | 2008-02-28 | Theraquest Biosciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of cannabinoids for application to the skin and method of use |
WO2009026135A2 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Alza Corporation | Controlled transdermal bisoprolol delivery system |
US20200338041A1 (en) * | 2014-04-18 | 2020-10-29 | Mm Technology Holdings, Llc | Transdermal Cannabinoid Patch |
CN109498605A (zh) * | 2017-09-15 | 2019-03-22 | 汉义生物科技(北京)有限公司 | 一种治疗妇科炎症的组合物及其在外用组合物中的应用 |
US20190110981A1 (en) * | 2017-10-17 | 2019-04-18 | Life Tech Global, Llc | Cannabinoid Patch |
US20190216869A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Nutrae, LLC | Encapsulated cannabinoid formulations for oral delivery |
WO2019210287A1 (en) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Life Tech Global, Llc | New medical devices, delivery vehicles and manufacturing thereof |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
刘晓昱等: "白芷香豆素储库型贴剂的研制及其体外评价", 《中草药》 * |
刘晓昱等: "白芷香豆素储库型贴剂的研制及其体外评价", 《中草药》, no. 02, 28 January 2018 (2018-01-28) * |
吴争等: "α-细辛醚储库型贴片研究", 《中国中药杂志》 * |
吴争等: "α-细辛醚储库型贴片研究", 《中国中药杂志》, no. 06, 20 March 2007 (2007-03-20) * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI115034B (fi) | Menetelmä uudelleenkiteytymättömän estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi | |
Saroha et al. | Transdermal patch: A discrete dosage form | |
US10272125B2 (en) | Transdermal delivery of cannabidiol with other active moieties including cannabinoids | |
KR970009723B1 (ko) | 생리학적 활성물질의 경피성 투여용 폐색체 | |
US5830505A (en) | Active ingredient patch | |
JP5026656B2 (ja) | ロチゴチンの高い血漿レベルを誘導するパーキンソン氏病のための経皮吸収治療システム | |
EP0782861B1 (en) | Drug compounding ingredients comprising n-substituted-o-toluidine derivative and percutaneously absorbable preparation | |
WO2019052303A1 (zh) | 含有大麻二酚和/或次大麻二酚的组合物及其在治疗痛经中的应用 | |
DE112014002664T5 (de) | Transdermales Verabreichungssystem | |
US11285117B2 (en) | Device and method for the transdermal delivery of cannabidiol | |
WO2006028863A1 (en) | Transdermal antiemesis delivery system, method and composition therefor | |
Hanumanaik et al. | Design, evaluation and recent trends in transdermal drug delivery system: a review | |
PL194291B1 (pl) | Sposób wytwarzania układu do przezskórnego podawania leku | |
Patel et al. | Formulation and evaluation aspects of transdermal drug delivery system | |
JPS61501324A (ja) | 医薬組成物 | |
JP3466305B2 (ja) | 溶解剤および該溶解剤を含有する外用製剤 | |
JP5936544B2 (ja) | 安定なラサギリン組成物 | |
RU2504363C2 (ru) | Усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием | |
EP2650019B1 (en) | Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant-containing transdermal patch | |
CN113384558A (zh) | 一种递送大麻活性物质的透皮贴剂 | |
JP7354242B2 (ja) | イブプロフェンまたはその構造類似体を含む多層経皮薬物送達システム | |
CN101627979B (zh) | 雌二醇透皮缓释贴片 | |
KR100438254B1 (ko) | 비타민 d 유사체를 포함하는 매트릭스형 경피흡수제제 | |
US20240130978A1 (en) | Tts-formulation with thc | |
CN101120933B (zh) | 含草乌甲素的透皮贴剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |