CN101120933B - 含草乌甲素的透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种改善疼痛和炎症的外用贴剂，尤其涉及一种含有草乌甲素的透皮贴剂，以及生产该贴剂的方法。

Description

含草乌甲素的透皮贴剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有镇痛抗炎作用的草乌甲素的透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

大多数疾病和身体损伤都伴有疼痛和炎症。在各种类型的疼痛中，由于恶性疾病和炎症疾病引起的慢性疼痛因其持续时间长而令人难以忍受。很多疾病如癌症、关节炎都可能引起慢性疼痛和炎症，使患者因此而逐渐衰弱。

由于乌头碱生物碱普遍具有改善疼痛和抗炎的作用，药学工作者根据具体的乌头碱药物的活性强弱和副反应大小，开发出了相对作用活性强，副反应小的化合物作为药物，草乌甲素就是一个典型的例子。

公开号为CN1450883A的中国专利公布了“乌头属生物碱经皮给药系统”，披露了有关目前已开发出的乌头碱生物碱的经皮给药系统，但没有经皮给药时针对皮肤刺激性的技术方案。公开号为CN1507866A的中国专利披露了一种“草乌甲素透皮贴剂”，它主要由草乌甲素和储库基质共同构成，每一贴药物储库中含有草乌甲素0.1mg～100mg，其余为储库基质。释药面积为1cm²～100cm²，透皮速率为0.05μg/h.cm²～10μg/h.cm²，持续释药时间1～12天。该专利中制剂的不足之处表现在：用药时对皮肤的刺激性仍较大；贴剂含有促渗透剂，草乌甲素会与背衬发生吸附等作用导致稳定性较差。

发明内容：

本发明的目的旨在提供一种皮肤刺激性小、使用安全舒适、药效确切、质量稳定、制备工艺简便的草乌甲素透皮贴剂及其制备方法。

本发明第一方面涉及草乌甲素透皮贴剂包括药物储库、背衬层和保护层，其中药物储库由草乌甲素和储库基质组成，且单位贴剂或每一帖中含0.5mg-20mg草乌甲素，且不含促渗透剂。

根据本发明，所述储库基质举例讲有：丙烯酸酯压敏胶和硅酮压敏胶，优选硅酮压敏胶。

根据本发明，背衬层所用背衬材料举例讲有：聚氨酯薄膜和无纺布，优选聚氨酯薄膜。

本发明中保护层举例讲：如经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯或含氟材料，如聚四氟乙烯等。

本发明所述的草乌甲素透皮贴剂在上述基本组成的基础上，还可加入粘贴层以改善贴剂对皮肤的粘贴力。

本发明还涉及含草乌甲素贴剂的制备方法，其包括：配制药物储库、涂布、干燥，贴剂成形。具体讲，本发明制备含草乌甲素贴剂的过程如下：

药物储库(含药粘贴层)的配制：称取配方量的草乌甲素粉末和压敏胶，加入适量醋酸乙酯搅拌溶解，慢速搅拌20～60分钟，随时补充搅拌过程中损失的醋酸乙酯，并搅拌均匀，转移至密闭容器中静置脱气泡；

胶料涂布与贴剂成型：将配好的药物储库(胶料)用刮刀式涂布机涂布于保护层上，控制胶层厚度为100～400μm，胶料涂布后依次进入40℃烘箱鼓风干燥3分钟，80℃烘箱鼓风干燥10分钟。涂于保护层上的药物储库(胶料)干燥后即可与背衬层滚压叠合，使药物储存库(含药粘贴层)转移至背衬层上，然后冲切至规定的形状和大小，装入铝箔袋中封口，即得。

本发明所述的草乌甲素透皮贴剂每一贴含草乌甲素0.5mg～20mg，释药面积为1cm²～50cm²，透皮速率为：0.05μg/h.cm²～50μg/h.cm²。持续释药时间1天～7天。

本发明所述的草乌甲素透皮贴剂使用非常方便，撕去保护层，将贴剂贴于患处或身体指定部位的皮肤上，用药结束时，撕下贴剂即可。在用药过程中，需要临时终止给药时，可立即撕下贴剂，确保了使用的安全性。另外，在用药过程中水洗、出汗贴剂不会脱落。

附图说明：

图1：本发明所述草乌甲素透皮贴剂基本结构示意图。

图2：本发明实施例1～6的体外释放曲线。

图3：为本发明实施例1贴剂的犬体内药动学曲线。

具体实施方式

下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于此。

实施例：

实施例1：

本实施例所描述的透皮贴剂为药物储库(胶粘骨架型)贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：聚氨酯薄膜

保护层：聚四氟乙烯薄膜

药物储库(含药胶粘骨架)：

药物储库处方(100贴)：

硅酮压敏胶      16g

草乌甲素        0.4g

制备工艺：取处方量的草乌甲素、硅酮压敏胶，加适量醋酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背衬层，剪切成适当的形状和大小即可。控制贴剂面积为10cm²，每贴含药4mg。

该实施例所描述的草乌甲素贴剂的时滞为9.79h，透皮速率为9.40μg/cm²h。至少可在72小时内维持恒定的透皮速率。本品在用药的72h内皮肤几乎没有不适感。

实施例2：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚四氟乙烯薄膜

含药胶粘骨架：

胶粘骨架处方(100贴)：

硅酮压敏胶      10g

草乌甲素        0.6g

制备工艺：取处方量的草乌甲素和硅酮压敏胶，加入适量乙酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背衬层，剪切成适当的形状。控制贴剂面积为10cm²，每贴含药6mg。

该实施例所描述的草乌甲素贴剂的时滞为10.5h，透皮速率为8.50μg/hcm²。至少可在72小时内维持恒定的透皮速率。本品在用药的72h内皮肤几乎没有不适感。

实施例3：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：防粘纸

含药胶粘骨架：

胶粘骨架处方(100贴)：

聚丙烯酸酯压敏胶  20g

草乌甲素          1.5g

制备工艺：取处方量的草乌甲素、聚丙烯酸酯压敏胶，加入适量乙酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背衬层，剪切成适当的形状。控制贴剂面积为10cm²，每贴含药15mg。

该实施例所描述的草乌甲素贴剂的时滞为7.55h，透皮速率为5.65μg/hcm²。可在72小时内维持恒定的透皮速率。本品在用药后的24h起皮肤有“麻、痒”的感觉，72h内可以耐受。

实施例4：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚丙烯薄膜

含药胶粘骨架：

胶粘骨架处方(100贴)：

聚丙烯酸酯压敏胶  20g

草乌甲素          1g

制备工艺：取处方量的草乌甲素、聚丙烯酸酯压敏胶，加入适量乙酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背衬层，剪切成适当的形状。控制贴剂面积为10cm²，每贴含药10mg。

该实施例所描述的草乌甲素贴剂的时滞为8.71h，透皮速率为6.89μg/hcm²。可在72小时内维持恒定的透皮速率。本品在用药后的24h起皮肤有“麻、痒”的感觉，72h内可以耐受。

实施例5：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚四氟乙烯薄膜

含药胶粘骨架：

胶粘分散层处方(100贴)：

硅酮压敏胶    16g

草乌甲素      0.4g

制备工艺：取处方量的草乌甲素、硅酮压敏胶，加入适量乙酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背衬层，剪切成适当的形状。控制贴剂面积为10cm²，每贴含药4mg。

该实施例所描述的草乌甲素贴剂的时滞为5.74h，透皮速率为12.73μg/hcm²。可在72小时内维持恒定的透皮速率。本品在用药后的12h起皮肤有“麻、痒”的感觉，72h内可以耐受。

实施例6：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘层限速型贴剂，由背衬层、保护层、含药胶粘骨架和粘贴层四层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：聚氨酯膜

保护层：聚四氟乙烯薄膜

粘贴层：

含药粘胶骨架：

粘贴层处方(100贴)：

硅酮压敏胶        40g

含药胶粘骨架处方(100贴)：

硅酮压敏胶        10g

草乌甲素          0.6g

制备工艺：

1、含药骨架层的制备：将硅酮压敏胶和草乌甲素，加适量乙酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在背衬层上，控制涂布的厚度，烘干。

2、粘贴层的制备：将硅酮压敏胶用适量乙酸乙酯调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，烘干。

3、将含药骨架层和粘贴层复合，剪切成适当的形状和大小。控制贴剂面积为10cm²，每贴含药6mg。

该实施例所描述的草乌甲素贴剂的时滞为13.46h，透皮速率为3.03μg/hcm²。至少可在72小时内维持恒定的透皮速率。本品在用药的72h内皮肤几乎没有不适感。

实施例7：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：聚氨酯薄膜

保护层：聚四氟乙烯薄膜

含药胶粘骨架：

胶粘骨架处方(100贴)：

硅酮压敏胶      10g

草乌甲素        0.05g

制备工艺：取处方量的草乌甲素、硅酮压敏胶，加适量醋酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背衬层，剪切成适当的形状和大小即可。控制贴剂面积为10cm²，每贴含药1mg。

实施例8：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚四氟乙烯薄膜

含药胶粘骨架：

胶粘骨架处方(100贴)：

硅酮压敏胶      80g

草乌甲素        2g

制备工艺：取处方量的草乌甲素和硅酮压敏胶，加入适量乙酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背衬层，剪切成适当的形状。控制贴剂面积为10cm²，每贴含药20mg。

实施例9：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚四氟乙烯薄膜

含药胶粘骨架：

胶粘骨架处方(100贴)：

硅酮压敏胶      4g

草乌甲素        0.4g

制备工艺：取处方量的草乌甲素、硅酮压敏胶，加适量醋酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背衬层，剪切成适当的形状和大小即可。控制贴剂面积为10cm²，每贴含药4mg。

对比实施例1：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚四氟乙烯薄膜

含药胶粘骨架：

胶粘骨架处方(100贴)：

硅酮压敏胶       16g

Azone            1.5g

草乌甲素         0.4g

制备工艺：取处方量的草乌甲素、硅酮压敏胶和Azone，加适量醋酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背衬层，剪切成适当的形状和大小即可。控制贴剂面积为10cm²，每贴含药4mg。

实施例10：

对贴剂进行了体外释放度试验或离体皮肤的经皮渗透试验。具体操作如下：

体外释放度试验：取本品，照释放度测定法第三法(《中国药典》2005年版二部附录XD)，采用溶出度测定法第三法的装置，以pH5.8磷酸盐缓冲液(《中国药典》2005年版二部附录XV D)200ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。在1小时、3小时、9小时、12小时、24小时和30小时分别取溶液5ml，滤过，并及时在操作容器中补充pH5.8磷酸盐缓冲液5ml。精密量取续滤液20μl，用HPLC法测定其中药物的浓度，计算出每贴在不同时间的释放量。

经皮渗透试验：实验装置采用Valia-Chien水平扩散池。将贴剂除去保护层，紧密贴在大鼠皮肤的角质层侧，皮肤真皮层面向接受池。接受池内装入蒸馏水5.0ml。两池水浴外套与超级恒温水浴相接，以维持整个系统37℃。在设定时间从接受池内取样0.5ml，同时补入蒸馏水0.5ml。将样品高速离心后取上清液注入液相色谱仪，测定药物浓度，进而计算贴剂的透皮速率和时滞。

释放度和透皮试验HPLC测定的色谱条件为：

流动相：乙腈-0.1％三乙胺水溶液(磷酸调节pH值3.1±0.5)(50∶50)；固定相：十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂，可以采用luna C185μm 25×4.6mm；检测波长：260nm；流速：1.0ml/mim；进样量：20μl。

对实施例1中的贴剂进行了犬体内药动学研究，每只犬贴敷贴剂10cm²(4mg)，以肌肉注射草乌甲素注射液作为对照(0.2mg/只)。结果表明，本发明所述的草乌甲素透皮贴剂可以在120小时内维持稳定的血药浓度，其血药浓度约相当于注射剂给药后6～9小时的浓度水平(见附图3)。

另外，对本发明产品实施例1中的贴剂与剂量一致的公开号为CN1507866A的中国专利所保护的实施例，在此称为对比实施例1中的贴剂进行了30例自愿受试者开展了皮肤刺激性试验。

试验设计：本试验为随机、开放、双交叉给药设计。30个受试者，随机分成两组，进行试验制剂——实施例1中的贴剂和对照制剂——对比实施例1中的贴剂的单剂量给药试验，按表1分二期进行自身交叉对照，每期给药时间3天，试验间的清洗期为7天。观察不良反应发生的时间及不良反应发生的程度。

表1：试验安排表

表2：不良反应发生程度等级表

不良反应                     等级

贴敷处无不适                 1

贴敷处无皮疹、红肿           2

贴敷处有轻度麻、痒           3

贴敷处出现少许皮疹、红斑     4

贴敷处有中度麻、痒           5

贴敷处出现较多皮疹、红斑     6

贴敷处有严重麻、痒           7

贴敷处出现严重皮疹、红斑     8

表3：对比实施例1中的贴剂与实施例1中的贴剂不良反应比较

注：不良反应发生时间与停药不良反应发生时间按小时计算。

表3中数据显示，实施例1中的贴剂与对比实施例1中的贴剂在药效上差别不大，使用过程中实施例1中的贴剂对人体皮肤的粘着力好，而对比实施例1中的贴剂对人体皮肤的粘着力相对差一点；最大的差别在于不良反应的发生率上，实施例1中的贴剂的不良反应比对比实施例1中的贴剂不良反应发生率明显低。

考察了本发明产品与对比实施例1中的贴剂的稳定性，结果见表4。

表4：对比实施例1中的贴剂与实施例1中的贴剂稳定性比较

其中体外释放度和含量测定采用前文所述的方法进行测定。

上表4显示，对比实施例1中的贴剂因草乌甲素与背衬存在相互吸附，导致在24小时体外释放度试验时3月与0月存在重大差别。而实施例1中的贴剂在9月时考察24小时体外释放度，与原0月几无差别。

本发明产品在技术的先进性和实用性上，明显优于草乌甲素现有的其他剂型、一般常用的普通贴膏剂和原来开发的贴剂。新的草乌甲素贴剂具有皮肤刺激性小、使用安全舒适、药效确切、维持时间长、血浓平稳、质量稳定、制备工艺简便等特点。

Claims (1)

1.一种草乌甲素透皮贴剂，其包括药物储库、背衬层和保护层，其中药物储库由草乌甲素和储库基质共同构成，每一贴药物储库中含有草乌甲素0.5mg～20mg，其余为储库基质，条件是，所述贴剂不含促渗透剂，并且其特征在于以下(1)或(2)中的任一项：

(1)所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型药物储库贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：聚氨酯薄膜

保护层：聚四氟乙烯薄膜

含药胶粘骨架：

100贴的药物储库处方：

硅酮压敏胶  16g

草乌甲素    0.4g；

(2)所描述的透皮贴剂为胶粘层限速型贴剂，由背衬层、保护层、含药胶粘骨架和粘贴层四层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：聚氨酯膜

保护层：聚四氟乙烯薄膜

粘贴层：

含药胶粘骨架：

100贴的粘贴层处方：

硅酮压敏胶    40g

100贴的含药胶粘骨架处方：

硅酮压敏胶   10g

草乌甲素     0.6g。

Images