CN102188363B - 含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统及制剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统及制剂和制备方法，透皮给药系统包括如下重量份数的组分：多奈哌齐或其酸根盐0.1％～50％，骨架聚合物1％～95％，透皮促渗剂0.1％～60％，交联剂0％～10％，保湿剂0.5％～60％，抑菌剂0.02％～10％，pH调节剂0.02％～30％，溶剂0％～90％。本发明用于治疗轻、中、重度的老年痴呆症，能够维持至少3天的长时间稳定给药，不仅具有的更好效能性，而且给药方便，能减少服药频率，增加患者的顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度，在医疗应用上具有明显优势。

Description

含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统及制剂和制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统、制备方法与应用。

背景技术

老年痴呆症，又称阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑的形成。AD患者的日常生活能力下降，给自己和周围的人带来无尽的痛苦和烦恼。AD病人的平均生存期为5.5年，AD继心血管病、脑血管病和癌症之后，成了老人健康的“第四大杀手”。在不久的将来，我国将进入老龄社会，同时伴随着一个不可忽视的问题——AD的发病率在逐年增高，因此，人们越来越多地关注能有效治疗和控制AD的药物及其制剂。

多奈哌齐(Donepezil，E2020)是第二代治疗AD的胆碱酯酶抑制剂，具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制作用，能够增加大脑乙酰胆碱含量，具有改善学习障碍、选择性强、作用时间长、无肝脏毒性等特点，是治疗早老型痴呆的有效药物。

由于AD患者群体的特殊性，大多记忆力减退，并伴随行动不便、生活难以自理等困难，因此患者很难自行成功完成口服、注射等给药，需要外界提供帮助进行。

中国专利CN1608623A公开了一种盐酸多奈哌齐肠溶片及制法，与普通片剂相比，对胃肠道刺激更小；中国专利CN1602867A公开了盐酸多奈哌齐软胶囊，能有效提高药物稳定性；中国专利CN1175813C授权了盐酸多奈哌齐滴丸的制备方法，能适当减小剂量，提高生物利用度。但以上专利均需要每日服用、长期服用，不能解决AD患者依从性差、临床脱失率高的缺点。中国专利CN101167697A公开了一种多奈哌齐化合物长效缓控释组合物及其制备方法，但均为注射剂或口服制剂，同样存在上述的缺陷。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统及制剂和制备方法。

本发明所述含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统，包括如下重量份数的组分：

多奈哌齐或其酸根盐    0.1％～50％

骨架聚合物            1％～95％

透皮促渗剂            0.1％～60％

交联剂                0％～10％

保湿剂                0.5％～60％

抑菌剂                0.02％～10％

pH调节剂              0.02％～30％

溶剂                  0％～90％

以上组分的百分比之和为100％。

优选为：

多奈哌齐或其酸根盐    3％～30％

骨架聚合物            4％～93％

透皮促渗剂            1％～20％

交联剂                0％～5％

保湿剂                1％～40％

抑菌剂                0.05％～2％

pH调节剂              0.5％～10％

溶剂                  0％～70％

以上组分的百分比之和为100％。

特别优选的，包括如下重量份数的组分：

多奈哌齐或其酸根盐    5％～10％

骨架聚合物        6％～90％

透皮促渗剂        2％～15％

交联剂            0％～0.5％

保湿剂            1％～15％

抑菌剂            0.05％～1％

pH调节剂          0.9％～6％

溶剂              0％～55％

以上组分的百分比之和为100％。

所述多奈派齐酸根盐包括但不限于盐酸多奈派齐、硫酸多奈派齐、磷酸多奈派齐、醋酸多奈派齐、富马酸多奈派齐物质、酒石酸多奈哌齐或枸櫞酸多奈哌齐；

所述骨架聚合物为透皮给药系统的骨架，包括疏水性聚合物骨架基质或亲水性聚合物骨架基质中的一种以上；

所述疏水聚合物骨架基质为疏水性压敏胶材料中的一种或几种，优选的为聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚异丁烯、丁基橡胶、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氢化SBS(SEBS)或聚氨酯等中的一种以上，最优选的为溶液型聚丙烯酸酯或溶液型硅酮压敏胶，如国民淀粉化学贸易(上海)有限公司型号为87-2852、87-4098、87-2287的溶液型聚丙烯酸酯，如道康宁公司型号为4302、4202、4102的溶液型硅酮压敏胶；

所述亲水聚合物骨架基质包括但不限于以下亲水性高分子材料中的一种或几种，优选的为明胶、桃胶、阿拉伯胶、海藻酸(钠)、甲壳胺、琼脂、淀粉、糊精、聚乙二醇、聚丙烯酸类、聚乙烯类化合物或纤维素衍生物中的一种以上；

所述聚丙烯酸类化合物优选聚丙烯酸钠；

所述聚乙烯类化合物选自聚羧乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；

所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素(钠)、醋酸纤维素或聚维酮，其中优选的是聚羧乙烯或聚维酮；

所述透皮促渗剂选自亚砜类、吡咯酮类、醇类、萜烯类、胺类、磷酯类、月桂氮卓酮、泊洛沙姆、月桂醇硫酸钠、脂肪酸或脂肪酸酯；

所述亚砜类选自二甲基亚砜或奎基甲基亚砜；

所述吡咯酮类包括2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5-二甲基-2-吡咯酮、N-甲基吡烙烷酮；

所述醇类包括异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇或正十二醇；

所述萜烯类包括桉树脑，柠檬烯或橙花树醇；

所述胺类包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；

所述磷酯类包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂酰甘油；

所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；

所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯；

透皮促渗剂优选肉豆蔻酸异丙脂、氮酮、月桂醇乳酸酯或N-甲基吡咯烷酮；

本发明所述交联剂为高价金属盐，包括铝盐或铁盐，所述铝盐选自三氧化二铝、硫酸铝、明矾、甘氨酸铝、甘羟铝或氯化铝；

所述铁盐选自氧化铁；

所述交联剂优选三氧化二铝或甘羟铝；

本发明所述保湿剂选自包括C3-C12的醇类或环氧乙烷聚合物；

所述保湿剂的醇类如异丙醇、丙二醇、丙三醇(甘油)、正辛醇或正十二醇；

所述环氧乙烷聚合物如聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，优选丙二醇、丙三醇(甘油)、聚乙二醇200或聚乙二醇400；

所述抑菌剂选自苯酚、甲酚、尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇或苯扎氯铵；尼泊金酯类如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯，优选的是尼泊金酯类；

所述pH调节剂包括酸性pH调节剂或碱性pH调节剂；所述酸性pH调节剂选自酒石酸、枸櫞酸、盐酸或乳酸，用于溶解亲水骨架聚合物凝胶中的Al³⁺、Fe³⁺或Fe²⁺，调节pH值；所述碱性pH调节剂选自氢氧化钠、三乙醇胺或三乙胺，用于调节透皮系统的pH值至弱碱性；

所述溶剂选自水、乙醇、体积浓度大于0至小于100％的乙醇水溶液、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸、三氯甲烷或二氯甲烷中的一种以上；

优选的，所述聚合物骨架基质为疏水性聚合物骨架基质时，溶剂的重量含量为0～0.5％；

优选的，所述聚合物骨架基质为亲水性聚合物骨架基质时，溶剂的重量含量为20～70％；

优选的，所述聚合物骨架基质为疏水性聚合物骨架基质和亲水性聚合物骨架基质时，溶剂的重量含量为0.5～20％；

本发明还涉及一种透皮制剂，所述透皮制剂包括：

所述含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统；

复合在所述含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统一面的背衬层；

复合在所述含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统另一面的防粘层；

所述背衬层的材料为聚酯膜、含铝聚乙烯复合膜、聚酯/聚乙烯复合膜、聚酯/聚丙烯复合膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜、醋酸纤维素膜、聚氨酯膜、无纺布或玻璃布；

所述及的防粘层为表面经有机硅聚合物或含全氟化烷基聚合物处理的聚碳酸酯膜；

当骨架聚合物为疏水聚合物骨架基质时，所述透皮制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将多奈哌齐或其酸根盐溶解于或混悬于溶剂中，2000～10000rpm搅拌0.5～2小时，获得药物溶解或分散的液体；溶剂中，多奈哌齐或其酸根盐的重量含量一般为5～30％；

所述溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸、三氯甲烷或二氯甲烷中的一种以上；

(2)向上述药液中加入疏水聚合物骨架基质和透皮促渗剂，混合，获得含有透皮促渗剂的胶液；

(3)向上述胶液中加入保湿剂，同时以2000～10000rpm的速度搅拌，获得含药粘胶液；

(4)向上述含药胶液中加入碱性pH调节剂；

将上述含药粘胶液涂布于防粘层上，60～100℃干燥0.5～1小时，再将背衬层复合于干燥后的含药粘胶液的表面，即获得产品。

当骨架聚合物为选用亲水聚合物骨架基质时，所述透皮制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将多奈哌齐或其酸根盐溶解或混悬于溶剂中，2000～10000rpm搅拌0.5～2小时，再加入抑菌剂、酸性pH调节剂，获得药物溶解或分散的药液；溶剂中，多奈哌齐或其酸根盐的重量含量一般为10～40％；所述溶剂为水、乙醇或体积百分比大于0至小于100％的乙醇水溶液；

(2)将亲水聚合物基质、交联剂置于保湿剂中，溶胀1～4小时，混匀，同时以2000～10000rpm的速度搅拌0.5～2小时，混合分散，获得溶解、溶胀或混悬的水凝胶液；

(3)将步骤(1)的药液加入至步骤(2)的水凝胶液中，同时以2000～10000rpm的速度搅拌0.5～2小时，混匀，获得含药物的水凝胶；

(4)向上述含药水凝胶中加入透皮促渗剂，然后加入碱性pH调节剂，调节含药胶液水凝胶的pH至6.5～7.5；

将上述含药水凝胶液涂布于防粘层上，25～35℃放置24～72小时，再将背衬层复合于含药水凝胶液的另一面，即获得产品；

当骨架聚合物选用混合的疏水聚合物骨架基质和亲水聚合物骨架基质时，所述透皮制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将多奈哌齐或酸根盐和亲水聚合物基质溶解或混悬于溶剂中，同时加入抑菌剂；溶剂中，多奈哌齐或其酸根盐的重量含量一般为20～70％，亲水聚合物基质的重量含量一般为2～50％；亲水聚合物基质所述溶剂为水、乙醇或体积百分比大于0至小于100％的乙醇水溶液，以速度2000～10000rpm搅拌0.5～2小时，获得以亲水聚合物为载体的含药微储库；

(2)向上述含药储库中加入碱性pH调节剂，调节药物储库的pH至6.5～7.5；

(3)向上述已调节好pH的含药微储库中加入疏水聚合物基质，然后加入保湿剂、透皮促渗剂，同时以2000～10000rpm的速度搅拌0.5～2小时，混合分散，获得微储库型结构的混合胶液；

将上述混合胶液涂布于防粘层上，60～100℃干燥0.5～1小时，再将背衬层复合于粘胶表面，即可获得产品。

本发明的透皮贴剂使用时，可将其贴附于人体的完整皮肤上，剂量为三天1次，每次1片，以面积为5～80cm²的为适宜；

动物试验正证明，本发明的含有多奈派齐化合物的聚合物骨架型的透皮给药系统，能够持续1～3天的药物释放和透皮，通过加入交联剂增强胶黏性，提供加入抑菌剂有效抑制使用过程中细菌的生长，提供加入pH调节剂调节系统的pH至弱碱性，有利于药物以碱基形式透皮；加入透皮促渗剂能够显著增加药物的透皮转运速率。

本发明采用透皮吸收技术制备含有多奈派齐化合物的聚合物骨架型透皮给药系统，包括分散在聚合物骨架基质中的有效量的活性成分为多奈派齐及其酸根盐，还包括增进药物透皮的促渗剂，以及交联剂、pH调节剂、抑菌剂。在该给药系统中药物通过皮肤释放入人体内发挥药效，同时能够维持稳定的血药浓度，减少服用频率，增加患者的依从性和顺应性。

本发明直接选取具有生物活性的多奈哌齐或其盐，采用透皮给药技术，制备含有多奈哌齐的透皮给药系统，用于治疗轻、中、重度的老年痴呆症，能够维持至少3天的长时间稳定给药，不仅具有的更好效能性，而且给药方便，能减少服药频率，增加患者的顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度，在医疗应用上具有明显优势。

附图说明

图1为疏水性骨架基质的透皮贴剂结构示意图。

图2为实施例1～3制剂中的药物在3天内的累积体外透皮速率图。

图3为实施例1～3制剂中的药物在家兔体内的药时曲线图。

具体实施方式

参见图1，本发明的透皮制剂包括：

含有多奈派齐化合物的透皮给药系统1；

复合在所述透皮给药系统一面的背衬层2和

复合在所述透皮给药系统另一面的防粘层3。

实施例1

[处方](以2000片计)

多奈哌齐55g，疏水性骨架基质丙烯酸压敏胶895.5g，保湿剂丙二醇20g，透皮促渗剂肉豆蔻酸异丙脂20g，pH调节剂三乙醇胺9g，抑菌剂尼泊金甲酯0.5g；合计：1000g

制备方法：

将多奈哌齐、尼泊金甲酯分别加至400g冰醋酸与二氯甲烷的混合溶液(冰醋酸∶二氯甲烷＝1∶2，体积比)中溶解，以5000rpm速度搅拌0.5小时，获得药液；

向上述药液中加入丙烯酸压敏胶和肉豆蔻酸异丙脂，混匀，再加入丙二醇，同时以10000rpm的速度搅拌1小时，混匀分散，获得含药胶液。

最后，向上述含药胶液中加入三乙醇胺，混匀、分散，脱气，获得含药胶体。

将上述配好料的含药粘胶体涂布于防粘层上，80℃干燥0.5小时，最后在胶粘面覆盖上背衬层，即得。产品结构如图1。

上述背衬层材料采用3M公司1109背衬膜，厚度为30.0μm；

防粘层材料采用采用3M公司经氟处理的1020离型膜，厚度为74.0μm。

实施例2

[处方](以2000片计)

盐酸多奈哌齐80g，亲水聚合物基质聚丙烯酸钠60g，透皮促渗剂氮酮96g，保湿剂甘油150g，交联剂三氧化二铝5g，酸性pH调节剂酒石酸2g，碱性pH调节剂三乙醇胺54g，抑菌剂苯甲醇3g；溶剂水550g；合计：1000g

制备方法：将盐酸多奈哌齐、苯甲醇及酒石酸加至水中溶解，获得药液A；将聚丙烯酸钠、三氧化二铝一同置于甘油中混悬溶胀2小时，获得聚丙烯酸钠的混悬液B；向上述聚丙烯酸钠的混悬液B中缓慢加入药液A，同时以10000rpm的速度搅拌1小时，混匀分散，获得水凝胶液。再向上述水凝胶液中加入氮酮，混匀、分散，最后加入三乙醇胺，调节胶体的pH至7.5混匀、分散，脱气，获得含药胶体。

将上述配好料的含药粘胶体涂布于防粘层上，30℃放置48小时，最后在胶粘面覆盖上背衬层，即得。

上述背衬层材料采用3M公司9700背衬膜，厚度为228μm；

防粘层材料采用上海紫江彩印有限公司的涂硅油防粘膜，厚度为60μm。

实施例3

[处方](以2000片计)

盐酸多奈哌齐100g，溶剂水醇溶液(水∶乙醇＝6∶4，体积比)200g，，聚乙烯吡咯烷酮(K-30)70g，丙烯酸压敏胶400g，月桂醇乳酸酯150g，丙二醇10g，pH调节剂氢氧化钠60g，苯扎氯铵10g，合计：1000g。

制备方法：

将盐酸多奈哌齐、苯扎氯铵和聚乙烯吡咯烷酮(K-30)共同加至150g乙醇溶液(水∶乙醇＝6∶4，体积比)中溶胀4小时后，再加入氢氧化钠溶液(将氢氧化钠加至50g乙醇溶液(水∶乙醇＝6∶4，体积比)中溶解)，混合，调节pH至7.5，得到药物储库A；

向上述药物储库A中加入丙烯酸压敏胶、丙二醇和月桂醇乳酸酯，同时以10000rpm的速度搅拌1小时，混匀分散，获得包含有药物储库的粘胶液B。

将上述配好料的含药粘胶体B涂布于防粘层上，80℃干燥1小时，最后在胶粘面覆盖上背衬层，即得。

上述背衬层材料采用3M公司9701背衬膜，厚度为51.8μm；

防粘层材料采用上海人民卫生材料有限公司的涂硅油PET防粘膜，厚度为75μm。

实施例4

多奈哌齐化合物为第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，通过抑制AChE活性，使突触间隙乙酰胆碱的分解减慢，从而提高乙酰胆碱的含量，改善AD患者的认知功能。根据参考文献“何玲，李海涛，郭胜伟.芥子碱对大鼠脑匀浆和血清中乙酰胆碱酯酶的抑制作用[J].中国中药杂志，2008，33(7)：813-815”中提供的试验方法，取实施例1～3的透皮制剂进行药物对AChE体内外活性抑制的研究，方法与结果如下：

1.试验方法

雄性大鼠背部脱毛，平均分组，每组3只，每只大鼠给药1片。

第1组为赋型剂空白对照组，第2、3、4组为实施例1制剂组，分别在2h、6h、24h眼眶取血测定血液中药物的浓度；第5、6、7组为实施例2制剂组，也分别在2h、6h、24h眼眶取血测定血液中药物的浓度；第8、9、10组为实施例3制剂组，同样也分别在2h、6h、24h眼眶取血测定血液中药物的浓度。以上各组在取血完毕后立即将大鼠深度麻醉，并断头取脑组织，分别测定脑组织中药物的浓度和AChE的活力，同时计算药物对AChE活力的抑制率。

AChE活力的抑制率：(空白对照组AChE活力-给药组平均AChE活力)/空白对照组AChE活力〕×100％

2.试验结果

(1)大鼠透皮给药不同时间后药物分别在血液及脑组织中的浓度

给予实施例1～3的制剂后，不同时间大鼠血液及脑组织中的药物浓度见表1。

表1大鼠透皮给药后药物分别在血液及脑组织中的浓度

以上结果表明，实施例1～3的制剂给予大鼠后2h，药物已经透皮吸收入血，并透过血脑屏障分布进入了脑组织。

(2)实施例1～3的制剂对大鼠脑组织中AChE活力的抑制作用

给予实施例1～3的制剂后，不同时间药物对大鼠脑组织中AChE活力的抑制作用见表2。

表2实施例1～3的制剂不同时间对大鼠脑组织中AChE活力的抑制作用

以上结果表明，大鼠使用实施例1～3的制剂后，随着给药时间的增加，药物透皮吸收的浓度增加，在脑组织中分布的药物增多，因而对AChE的抑制增强，与空白对照组相比，在6h后均能明显抑制AChE的活力。

实施例5

根据《经皮给药新剂型》(郑俊民主编，人民卫生出版社出版)中提供的方法，采用Franz扩散池、选取与人皮肤最接近的离体猪皮肤进行体外透皮试验，测定实施例1～3的制剂在离体猪皮肤的渗透速率，结果如表3，多奈哌齐在3天内的累积体外透皮速率见图2。

表3不同实施例中药物的体外透皮速率

实施例6

根据参考文献“梁茂植，徐楠，余勤.国产多奈哌齐胶囊人体药代动力学和相对生物利用度研究[J].中国临床药理学杂志，2001，17(5)：356-359”中提供的试验方法，取实施例1～3的透皮制剂进行药物在家兔体内的药动学研究，方法与结果如下：

1.试验方法

新西兰家兔背部脱毛，平均分组，每组3只，每只家兔给药1片。

将实施例1～3的制剂分别贴于家兔无毛发的皮肤表面，即刻开始计时。分别在给药后0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h、72h于家兔的耳缘静脉取血，将采集的血样置于含有肝素的离心观众，3000rpm/min离心10min，将血浆定量转移至玻璃离心管中分别测定血液中药物的浓度。

2.试验结果

实施例1～3的制剂给予家兔后的体内药时曲线见图3。结果表明家兔经透皮给药，能够在较长时间内(1～3d)维持稳定的血药浓度，达到透皮给药系统缓释长效的目的。

上述结果表明，本发明的含有多奈哌齐化合物的聚合物骨架型透皮给药系统，贴剂能够有效实现药物较长时间的持续透皮，维持恒定的血药浓度；且能透过血脑屏障显著抑制AChE的活力，从而达到改善轻、中、重度老年痴呆(AD)患者的认知功能的目的。

Claims (3)

1.含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统，其特征在于，由如下重量份数的组分组成：

盐酸多奈哌齐80g，亲水聚合物基质聚丙烯酸钠60g，透皮促渗剂氮酮96g，保湿剂甘油150g，交联剂三氧化二铝5g，酸性pH调节剂酒石酸2g，碱性pH调节剂三乙醇胺54g，抑菌剂苯甲醇3g；溶剂水550g。

2.一种透皮制剂，所述透皮制剂包括：

权利要求1所述的含有多奈派齐化合物的透皮给药系统；

复合在所述含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统一面的背衬层；

复合在所述含有多奈哌齐化合物的透皮给药系统另一面的防粘层。

3.根据权利要求2所述的透皮制剂的制备方法，其特征在于，将盐酸多奈哌齐、苯甲醇及酒石酸加至水中溶解，获得药液A；将聚丙烯酸钠、三氧化二铝一同置于甘油中混悬溶胀2小时，获得聚丙烯酸钠的混悬液B；向上述聚丙烯酸钠的混悬液B中缓慢加入药液A，同时以10000rpm的速度搅拌1小时，混匀分散，获得水凝胶液。再向上述水凝胶液中加入氮酮，混匀、分散，最后加入三乙醇胺，调节胶体的pH至7.5混匀、分散，脱气，获得含药胶体；

将上述配好料的含药粘胶体涂布于防粘层上，30℃放置48小时，最后在胶粘面覆盖上背衬层，即得产品。

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