CN102026629A - 透皮吸收制剂 - Google Patents

透皮吸收制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102026629A
CN102026629A CN2009801145607A CN200980114560A CN102026629A CN 102026629 A CN102026629 A CN 102026629A CN 2009801145607 A CN2009801145607 A CN 2009801145607A CN 200980114560 A CN200980114560 A CN 200980114560A CN 102026629 A CN102026629 A CN 102026629A
Authority
CN
China
Prior art keywords
layer
transdermal absorption
absorption formulation
skin
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801145607A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102026629B (zh
Inventor
伊东健
石榑美穗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teikoku Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Seiyaku Co Ltd filed Critical Teikoku Seiyaku Co Ltd
Publication of CN102026629A publication Critical patent/CN102026629A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102026629B publication Critical patent/CN102026629B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种能够将药物长期有效且稳定地给予生物体的新型透皮吸收制剂。更详细地说，本发明涉及一种包含从皮肤接触侧开始依次含有外膜、含药层和支持体层的层压体以及将该层压体固定在皮肤上的固定装置的透皮吸收制剂，所述透皮吸收制剂的外膜是能够控制药物向皮肤的释放的药物渗透性高分子膜，并配置在上述层压体的皮肤接触面。

Description

透皮吸收制剂
相关申请的参照
本申请要求2008年3月25日提出的日本专利申请2008-077903号的优先权，将其全部内容引入本文作参考。
技术领域
本发明涉及一种可以将药物长期有效且稳定地给予生物体的透皮吸收制剂。
背景技术
近年来，从使用的便利性及给药量的控制的观点考虑，作为将药物给予生物体的制剂，透皮吸收制剂备受瞩目。作为透皮吸收制剂的主要剂型，可举出储库型透皮吸收制剂和骨架型透皮吸收制剂。
储库型透皮吸收制剂为从皮肤接触侧开始依次具备粘合层、控释膜和含药层的制剂。例如，据日本特开2003-63954号报道，通过使微粒状的无机盐或水溶性高分子均匀分散在储库型透皮吸收制剂的粘合层中，可以改善药物从粘合层的释放性。但是，对于储库型透皮吸收制剂，考虑到药物的性质及释放期限等，需要对粘合层的构成进行最优化，需要花时间与工夫。另外，对于储库型透皮吸收制剂，在长期施用时，存在药物等构成成分随着时间向粘合层转移而使粘合层的物性发生变化，导致向皮肤的附着能力以及药物的释放能力显著降低的问题。
另外，骨架型透皮吸收制剂作为具有含有药物的粘合层的制剂被认知。骨架型透皮吸收制剂与储库型相比制备简单。但是，据US 6,465,004号报道，在骨架型透皮吸收制剂中，在使用期间，药物易于从粘合层中结晶析出，结果，会损害对皮肤的附着能力，药物释放能力降低。另外，在骨架型透皮吸收制剂中，为了维持对皮肤的附着能力，药物及吸收促进剂等构成成分的用量受到限制。
另外，透皮吸收制剂在实际使用中，为了不致从皮肤剥落，通常运动和洗浴受到限制。但是，即使进行这样的限制，也难以避免制剂的药物释放能力及粘合能力随着时间而下降。因此，可以说仍然期望开发出一种能够将药物长期有效且稳定地给予生物体的透皮吸收制剂。
发明内容
最近，本发明人等获得了能够将药物长期有效且稳定地给予生物体的新型透皮吸收制剂。本发明正是基于这样的见解完成的。
因此，本发明的目的在于，提供一种能够将药物长期有效且稳定地给予生物体的新型透皮吸收制剂。
本发明的透皮吸收制剂包含：
层压体，所述层压体从皮肤接触侧开始依次含有外膜、含药层和支持体层；和
将该层压体固定在皮肤上的固定装置，
其特征在于，所述外膜是能够控制药物向皮肤的释放的药物渗透性高分子膜，且配置在层压体的皮肤接触面。
根据本发明的透皮吸收制剂，能够将药物长期有效且稳定地给予生物体。
附图说明
图1是本发明的透皮吸收制剂的一实施方式的剖面图。
图2A-G是本发明的透皮吸收制剂的优选实施方式的后视图。
图3A是制备过程中的本发明的透皮吸收制剂的另一优选实施方式的剖面图。图B表示本发明的透皮吸收制剂的另一优选实施方式的后视图。图C是在皮肤上的本发明的透皮吸收制剂的另一优选实施方式的剖面图。
图4是表示使用本发明的透皮吸收制剂的体外人体透皮试验结果的图。
图5是表示使用本发明的透皮吸收制剂的贴附试验结果的图。
图6是表示在40℃保存一个月前后的本发明的透皮吸收制剂的溶出试验结果的图。
具体实施方式
透皮吸收制剂
本发明的透皮吸收制剂的一个特征是，如上所述，在其皮肤接触面上配置有药物渗透性高分子膜。这样的本发明的透皮吸收制剂的药物保存稳定性、在皮肤上的附着稳定性优良，容易控制药物释放速度，从而可以有利地用于将药物长期有效且稳定地给予生物体。
下面，通过模式图对本发明的透皮吸收制剂的优选方式进行说明。
图1是表示本发明的透皮吸收制剂的一实施方式的剖面图。
如图1所示，透皮吸收制剂1具备从皮肤2接触侧开始依次含有外膜3、含药层4和支持体层5的层压体6、以及将层压体6固定在皮肤2上的固定装置7。外膜3由能够控制药物向皮肤2的释放的药物渗透性高分子膜构成，配置在层压体6的皮肤接触面8上。出乎意料的是，即使不通过粘合层，只要使药物渗透性高分子膜与皮肤直接接触，就可以使药物有效地透过皮肤。
另外，在图1中，固定装置7从皮肤接触侧开始依次含有粘合层10和覆盖层9，覆盖层压体6的皮肤接触面8以外的部分。在层压体6的皮肤接触面8的边缘部和端部，粘合层10与皮肤2粘合，将透皮吸收制剂1固定在皮肤2上。这样的粘合层的配置有利于避免药物和其他构成成分从含药层向粘合层转移而使含药层的物性随时间变化、确保透皮吸收制剂对皮肤的粘合稳定性。
另外，图2A-G是本发明的透皮吸收制剂的优选实施方式的后视(皮肤接触侧)图。
如图2A以及B所示，透皮吸收制剂的后视(皮肤接触面)包括外膜3与配置在外膜3的边缘部和端部的粘合层10，外膜3以能够与皮肤2直接接触的方式配置。这样，在本发明的透皮吸收制剂的皮肤接触面，粘合层不是配置在其整个面上，而是配置在外膜的边缘部和端部，由此有利于减小剥离透皮吸收制剂时的皮肤刺激。
另外，如图2C-G所示，在外膜3的皮肤接触面上，为了辅助皮肤与透皮吸收制剂的粘合，可以根据需要涂布辅助粘合剂11。如图2C-G所示，对于辅助粘合剂11的配置，只要外膜3能直接与皮肤2接触，就可以进行适当变更。这样使用辅助粘合剂13，有利于进一步提高透皮吸收制剂在皮肤上的稳定性。予以说明，如图2G所示，也可以采用将外膜3与辅助粘合剂13交互配置在透皮吸收制剂的皮肤侧的表面上的蜂窝状结构，本发明也包括这样的方式。
予以说明，在透皮吸收制剂的皮肤接触面，也可以配置公知的适当的背衬，制剂使用时可以剥离背衬。
另外，在图3A-C中，通过模式图对皮肤附着稳定性、药物保持稳定性优良的本发明的透皮吸收制剂的另一优选方式进行说明。
图3A表示在本发明的透皮吸收制剂的制备过程中各层层压的状态，透皮吸收制剂1的一个特征在于，在层压体6与固定装置7之间，还包含内层12。在固定装置7上，内层12从支持体层5的周边部向外侧延伸。另外，内层12构成为环状，具有内侧的孔13。
另外，图3B是具有内层12的上述透皮吸收制剂1的后视图(皮肤接触面)。在透皮吸收制剂1的皮肤接触面上，从外侧开始依次配置有粘合层10、内层12和外膜3。
而且，图3C是具有内层12的透皮吸收制剂1在皮肤上的剖面面。在皮肤2上的透皮吸收制剂1中，内层12将含药层4与粘合层10隔离。这样，配置内层12有利于抑制药物向粘合层的转移，提高透皮吸收制剂1的附着稳定性，进一步提高药物的保持稳定性。
另外，粘合层10借助内层12的内侧的孔13与被内层12围绕的支持体层5直接接触，从内侧固定层压体6。这样的构成有利于在制剂贴附期间将层压体稳定地固定在皮肤上。
予以说明，在本发明的透皮吸收制剂中，支持体层和内层可以一体化构成，也可以分别(独立地)构成，优选分别(独立地)构成。由本发明人等的试验表明，分别(独立地)构成的支持体层和内层，特别有利于防止粘合层与含药层的接触以及含药层的成分向粘合层的转移、提高药物的保存稳定性，实现贴附中药物的皮肤吸收的稳定化。
另外，在本发明的透皮吸收制剂中，对于含药层的药物含量，与以往的储库型制剂或骨架型制剂不同，可以在不考虑与皮肤的附着性的情况下来设定。对于这样的药物含量，如果考虑长期给药，优选设定为高用量。具体而言，作为含药层的药物量，优选为15重量％以上，更优选为15-50重量％。
对于本发明的药物，可以考虑目标疾病、患者的状态等来适当确定。
另外，药物可以是游离形式也可以是盐。
作为药物的具体例子，可举出：局部麻醉剂(盐酸布比卡因、盐酸甲哌卡因等)、抗癫痫药(丙戊酸钠等)、镇痛剂(盐酸吗啡、枸橼酸芬太尼、盐酸丁丙诺啡等)、解热镇痛剂(安乃近、安替比林、对乙酰氨基酚)、抗精神病药(盐酸氯丙嗪、盐酸左美丙嗪、盐酸氯卡帕明等)、抗抑郁药(盐酸丙咪嗪、盐酸曲唑酮、马来酸氟伏沙明等)、抗焦虑药(地西泮、阿普唑仑、枸椽酸坦度螺酮等)、安定剂(盐酸羟嗪等)、脑功能激活剂(盐酸硫必利、酒石酸普罗瑞林等)、脑循环改善药(异山梨醇、己酮可可碱、盐酸法舒地尔等)、抗帕金森病药(盐酸苄丝肼、盐酸金刚烷胺、盐酸他利克索等)、肌肉松弛药(盐酸乙哌立松、盐酸替扎尼定、盐酸托哌酮等)、治疗消化性溃疡的药(丁溴东莨菪碱、盐酸哌仑西平、噻哌溴铵等)、抗组胺药(马来酸氯苯那敏、盐酸异丙嗪、盐酸西替利嗪等)、化学介质释放抑制剂(富马酸依美斯汀、甲磺司特、盐酸依匹斯汀等)、治疗心脏病的药物(氨茶碱、盐酸地尔硫
Figure BPA00001250006400051
尼可地尔、盐酸普萘洛尔、盐酸异丙肾上腺素、磷酸丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺等)、治疗高血压的药物(卡托普利、马来酸依那普利、盐酸氨磺洛尔、盐酸哌唑嗪、乌拉地尔、盐酸可乐定等)、血管扩张药(盐酸妥拉唑林等)、血管收缩药(甲硫阿美铵、盐酸乙苯福林、盐酸新福林、盐酸甲氧胺福林等)、治疗高血脂的药物(普伐他汀钠、氟伐他汀钠、西立伐他汀钠等)、镇咳/祛痰药(氢溴酸右美沙芬、盐酸福米诺苯、乙酰半胱氨酸等)、抗哮喘药(盐酸克伦特罗、氢溴酸非诺特罗、盐酸丙卡特罗等)、H2阻断剂(盐酸雷尼替丁、盐酸醋酸罗沙替丁等)、质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等)、止吐药(盐酸格拉司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸恩丹西酮、盐酸雷莫司琼等)、非甾体类抗炎药(洛索洛芬钠、氟比洛芬、双氯芬酸钠、盐酸噻拉米特等)、抗风湿药(布西拉明、青霉胺等)、泌尿系统疾病用药(盐酸奥昔布宁、盐酸坦索罗辛、盐酸丙哌维林等)、β阻断剂(富马酸比索洛尔、盐酸倍他洛尔等)，但并不限定于此。
对于含药层，除了包含药物以外，考虑到药物保持性，还可以包含以基剂为代表的其他材料。
对于含药层中的基剂，可以根据药物的性质和含量等来适当确定，优选(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯-(甲基)丙烯酸烷基酯-(甲基)丙烯酸羟基烷基酯共聚物、(甲基)丙烯酸酯-乙烯酯共聚物、聚丙烯酸酯、聚二甲基硅氧烷、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯或它们的组合等，更优选(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯-(甲基)丙烯酸烷基酯-(甲基)丙烯酸羟基烷基酯共聚物、(甲基)丙烯酸酯-乙烯酯共聚物或它们的组合，进一步优选(甲基)丙烯酸二C1-12烷基氨基C1-10烷基酯-(甲基)丙烯酸C1-10烷基酯共聚物、(甲基)丙烯酸C1-10烷基酯-(甲基)丙烯酸羟基C1-10烷基酯-(甲基)丙烯酸缩水甘油酯-乙酸乙烯酯共聚物或它们的组合，再进一步优选(甲基)丙烯酸二C1-6烷基氨基C1-6烷基酯-(甲基)丙烯酸C1-8烷基酯共聚物、(甲基)丙烯酸C1-12烷基酯-(甲基)丙烯酸羟基C1-8烷基酯-(甲基)丙烯酸缩水甘油酯-乙酸乙烯酯共聚物或它们的组合，更进一步优选(甲基)丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸丁酯-(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸羟乙酯-(甲基)丙烯酸缩水甘油酯-乙酸乙烯酯共聚物或它们的组合等。
另外，含药层还可以包含吸收促进剂。对于这种吸收促进剂，可以根据药物的性质、所期望的皮肤渗透速度等来适当选择，优选为乙醇、有机酸、有机酸酯或它们的组合等，更优选高级醇、多元醇、2-4元羧酸、脂肪酸、脂肪酸酯或它们的组合等，进一步优选C8-18高级醇、2-3元醇、C6-10的2-3元羧酸、C7-19的脂肪酸、山梨糖醇酐C7-19脂肪酸酯、C7-19脂肪酸C2-8烷基酯或它们的组合等。
另外，在本发明的透皮吸收制剂中，由于将构成外膜的药物渗透性高分子膜直接配置在皮肤上，因此与以往的储库型制剂或骨架型制剂不同，可以在不考虑粘合层等的性质的情况下，根据药物渗透性高分子膜的种类来容易地控制药物的释放速度。
对于药物渗透性高分子膜，只要是能够控制药物向皮肤的释放，就没有特殊限制，优选是具有能透过药物的细孔的微孔质膜。对于微孔质膜的孔径和孔密度，可以考虑所期望的药物透皮速度等来适当确定，例如，微孔的平均孔径是0.03-0.25μm。另外，关于药物渗透性膜的皮肤侧一面的面积，也可以考虑所期望的药物释放速度和贴附部位等来适当确定。
另外，作为药物渗透性高分子膜的构成材料的优选例，可举出EVA(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯或它们的组合等。
另外，在本发明的透皮吸收制剂中，优选使用内层将固定装置的粘合层与含药层隔离。
作为这种内层的材料，优选为非药物渗透性材料，具体可举出：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙烯以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。
另外，支持体层可以使用与内层所用相同的材料来构成。
另外，作为覆盖层的构成材料，可以是伸缩型或非伸缩型，优选为非药物渗透性材料。作为构成覆盖层的材料的具体例，可举出织布、无纺布、PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚氨酯、聚酯、聚乙烯或它们的复合材料等。
另外，对粘合层而言，只要是可以粘接皮肤与透皮吸收制剂的具有生物适合性的材料，就没有特殊限定，优选为压敏粘合剂，更优选为聚丙烯酸酯、聚二甲基硅氧烷、聚异丁烯或它们的组合等。进而，在粘合层的构成材料中，也可以适当地加入例如公知的增粘剂等。上述材料也可以用作添加在药物渗透性膜的表面的辅助粘合剂。
另外，对于粘合层对皮肤的接触面积，可以考虑药物渗透性膜的面积、给药时间等、贴附部位等来适当确定。
制备方法
本发明的透皮吸收制剂的优选制备方法如下所述。
首先，将混合构成含药层的材料而得到的膏体溶液涂布在背衬上。接着，使膏体溶液在约60-120℃左右干燥，得到含药层，在其上层压支持体层。接着，将背衬从含药层剥离，在配置有背衬的含药层的-面层压外膜，得到层压体。接着，准备一面配置有粘合层的覆盖层。此时，在粘合层上，可以根据需要进一步配置内部具有孔的内层。接着，通过覆盖层覆盖层压体的皮肤接触面以外的部分，得到透皮吸收制剂。这时，预先设定固定装置的位置和大小，以使粘合层配置在外膜的皮肤接触面的边缘部或端部。另外，在设有内层的情况下，预先设定内层，以使其在支持体层与粘合层之间、从支持体层的边缘部向外侧延伸，在贴附时隔离粘合层与含药层。
在上述制备方法中，作为制备含药层以及粘合层时使用的溶剂，可举出例如：乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇等。
用途
根据本发明的透皮吸收制剂，可以将药物稳定且有效地给予生物体，因此，优选用于需要长期给药的疾病。
另外，对于透皮吸收制剂的贴附期间，可以设定为单次给药也可以设定为长期给药，优选的给药时间为3-7天，更优选为一周左右。可以根据药物的种类、患者的症状、给药期间、制剂大小等，由本领域技术人员适当确定具体的给药方案。
另外，作为贴附本发明的透皮吸收制剂的生物体，可举出例如：兔子、狗或人等，优选人。
实施例
下面，通过实施例具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
实施例1：透皮吸收制剂(无内层)的制备
层压体的制备
配方：含药层
[表1]
Figure BPA00001250006400091
外膜：微孔性聚丙烯膜(Celgard(商标)2400，Celgard公司制)
按上述配方比例准备富马酸比索洛尔(Parmachem Asia)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E(Degussa公司)、柠檬酸三乙酯(和光纯药工业)、肉豆蔻酸异丙酯(日光化学公司)和油醇(高级醇工业)，将它们在适量的乙酸乙酯中混合、搅拌。向所得混合液中按上述配方比例加入Duro-Tak(商标)387-2516(National Starch&Chemical制)，得到膏体溶液。
将该膏体溶液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制背衬上，在70℃干燥15分钟，得到含药层。将干燥后的含药层的重量调整至100g/m2。
接着，在含药层的与背衬相对侧的一面上层压支持体层(Scotchpak(商标)9732，3M制)。然后，从含药层上剥离背衬，将含药层与微孔性聚丙烯膜(外膜)粘贴，得到层压体。
固定装置的设置
将Duro-Tak(商标)87-2287(National Starch&Chemical制)涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制背衬上，在80℃干燥15分钟，得到粘合层。干燥后的粘合层的重量为100g/m2。接着，在粘合层的与背衬相反侧的一面上层压覆盖层(聚酯制织布)，得到固定装置。
接着，将固定装置的粘合层上的背衬剥离，使预先剪裁为45×45mm的层压体的支持体层与固定装置的粘合层贴合。接着，在由粘合层和微孔质聚丙烯膜形成的面上，粘贴聚对苯二甲酸乙二醇酯制背衬，对皮肤接触面进行调整、剪裁，得到透皮吸收制剂(形状：正方形，65×65mm)。
实施例2：透皮吸收制剂(无内层)的制备
层压体的制备
配方：含药层
[表2]
Figure BPA00001250006400101
外膜：微孔性聚丙烯膜(Celgard(商标)2400，Celgard公司制)
按上述配方比例准备富马酸比索洛尔(Parmachem Asia)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E、柠檬酸三乙酯和肉豆蔻酸异丙酯，将它们在适量的乙酸乙酯中混合、搅拌。向所得混合液中按上述配方比例加入Duro-Tak(商标)387-2516(National Starch&Chemical制)，得到膏体溶液。
将该膏体溶液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制背衬上，在70℃干燥15分钟，得到含药层。将干燥后的含药层的重量调整至100g/m2。
接着，在含药层的与背衬相反侧的一面上层压支持体层(Scotchpak(商标)9732，3M制)。然后，从含药层上剥离背衬，将含药层与微孔性聚丙烯膜(外膜)层压，得到层压体(10cm2)。接着，与实施例1同样地准备固定装置并将其设置在上述层压体上，得到透皮吸收制剂。
实施例3：透皮吸收制剂(无内层)的制备
层压体的制备
配方：含药层
[表3]
Figure BPA00001250006400111
外膜：微孔性聚丙烯膜(Celgard(商标)2400，Celgard公司制)
按上述配方比例混合氟比洛芬、肉豆蔻酸异丙酯、甘油以及山梨糖醇酐单月桂酸酯，使其均匀分散，接着，向所得混合液中按上述配方比例加入Duro-Tak(商标)87-2194(National Starch&Chemical制)，得到膏体溶液。
将该膏体溶液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制背衬上，在80℃干燥15分钟，得到含药层。将干燥后的含药层的重量调整至100g/m2。
接着，在含药层的与背衬相反侧的一面上层压支持体层(Scotchpak(商标)9732，3M制)。然后，从含药层上剥离背衬，使含药层与微孔性聚丙烯膜层压，得到层压体。
接着，与实施例1同样地准备固定装置并设置在上述层压体上，得到透皮吸收制剂。
实施例4：透皮吸收制剂(具有内层)的制备
首先，准备具有正方形孔的内层(Scotchpak(商标)9732；50mm×50mm，孔；40mm×40mm)，将内层和与实施例1同样操作制备的固定装置(65mm×65mm)的粘合层粘合在一起。接着，将与实施例1同样操作制备的层压体(45mm×45mm)的支持体层和内层粘合在一起，得到透皮吸收制剂。予以说明，在该透皮吸收制剂中，以使内层从支持体层的边缘部向外侧延伸的方式来配置内层，支持体层通过内层所具有的孔而与固定装置的粘合层直接接触。
实施例5：透皮吸收制剂(具有内层)的制备
首先，准备具有正方形孔的内层(Scotchpak(商标)9732；50mm×50mm，孔；40mm×40mm)，作为固定装置，准备发泡胶带(65mm×65mm)。接着，使内层和发泡胶带的粘合层粘合在一起。接着，使与实施例1同样操作制备的层压体(45mm×45mm)的支持体层和内层粘合在一起，得到透皮吸收制剂。予以说明，在该透皮吸收制剂中，以使内层从支持体层的边缘部向外侧延伸的方式来配置内层，支持体层通过内层所具有的孔而与发泡胶带的粘合层直接接触。
参考例1：储库型透皮吸收制剂
配方4：粘合层
[表4]
Figure BPA00001250006400121
按配方4记载的比例混合Duro-Tak(商标)387-2516、肉豆蔻酸异丙酯和油醇，得到膏体溶液。
将该膏体溶液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制背衬上，使其干燥后的重量为50g/m2，在70℃干燥10分钟，得到粘合层。
将该粘合层贴合在实施例1的制备过程中得到的层压体的外膜上，得到储库型透皮吸收制剂。
试验例1
体外裸鼠透皮试验
在裸鼠(7周龄、雌性、n＝3)皮肤的角质层上，配置实例1-3的制备过程中得到的层压体或参考例1的储库型透皮吸收制剂(应用面积均为4.5cm2)，将其放置在具有温水循环的流通池中，使皮肤表面维持在约32℃。使用磷酸盐缓冲生理盐水(pH7.4)作为接收液，每两小时以5mL/hr的速度回收接收液，直至24小时。测定回收的溶液的流量，通过HPLC测定药物量。由所得结果，计算出每小时的透皮速度和含药层中的药物利用率(共计24小时)。
实施例1-3的层压体的透皮速度和药物利用率如表1所示。实施例1-3的层压体的透皮速度和药物利用率高于参考例1的储库型透皮吸收制剂。
[表5]
表1
试验例2
体外人体透皮试验
在人体皮肤的角质层上配置实施例2的层压体(应用面积4.5cm2)，放置在使温水循环的流通池中，以使皮肤表面维持在约32℃。使用磷酸盐缓冲生理盐水(pH7.4)作为接收液，每两小时以5mL/hr的速度回收接收液，直至168小时。测定回收的溶液的流量，通过HPLC测定药物量。由所得结果计算出每小时的透皮速度和含药层中的药物利用率(共计一周)。
每小时的透皮速度和制剂中的药物利用率(共计一周)如表2所示。
另外，累计药物渗透量如图4所示。可以确认，实施例2的层压体在一周(168小时)内以大致恒定的透皮速度向皮肤释放药物。
[表6]
表2
Figure BPA00001250006400141
试验例3：透皮吸收制剂在皮肤上的稳定性的确认
安慰剂(具有内层)的制备
除了从含药层的配方中去掉富马酸比索洛尔以外，其他与实施例4同样操作，制备安慰剂。
贴附试验
将安慰剂分别贴附在成年男性受试者(4名)的胸部左侧或右侧一周时间。在试验期间，受试者每隔24小时淋浴一次。
贴附试验开始后，每隔24小时(淋浴前)，按照下式测定相对安慰剂的贴附面积的实际附着于皮肤的面积的比例(附着率)。
[式1]
(附着率)＝(实际附着于皮肤的面积)/(安慰剂的贴附面积)×100
结果如图5所示。
具有内层的上述安慰剂在一周内维持90％以上的附着率。
试验例4：透皮吸收制剂的保存稳定性
4-1：保存稳定性试验
作为试验对象，选择具有内层的实施例5的透皮吸收制剂，将透皮吸收制剂封入铝塑包装袋中，在40℃下保存一个月。然后，通过以下记载的方法测定保存前后的透皮吸收制剂的药物释放率。
首先，准备脱气纯净水(900mL)作为试验液，注入溶出液用容器，并将液温保持在32±0.5℃。接着，准备保存前或保存后的透皮吸收制剂，将透皮吸收制剂的支持体层侧的一面与溶出仪(仪器名称VK7010，Vankel公司制)中的旋转滚筒的下端的面用双面胶(Nicetack(商标)，Nichiban公司)粘合在一起，然后剥离透皮吸收制剂的背衬。接着，以使旋转滚筒的下端与溶出液用容器的内侧底部的距离为25±2mm的方式进行固定，将旋转滚筒的转数设定为每分钟50转，按照第14版日本药典进行溶出试验。
在试验开始后1、3、6、12、24小时，分别采集试验液5mL，采集后立即在试验液中补充试验溶液。
通过HPLC计算各取样时间的富马酸比索洛尔的释放量，进而，以透皮吸收制剂中的药物量为基准，计算出富马酸比索洛尔的释放率。
结果如图6所示。
在使用具有内层的实施例5的透皮吸收制剂时，在40℃保存一个月后的富马酸比索洛尔的释放率与初值(在40℃保存一个月之前)相比，没有看到明显降低，可以确认上述透皮吸收制剂的保存稳定性。

Claims (10)

1.一种透皮吸收制剂，其包含从皮肤接触侧开始依次含有外膜、含药层和支持体层的层压体以及将该层压体固定在皮肤上的固定装置，其特征在于，所述外膜是能够控制药物向皮肤的释放的药物渗透性高分子膜，并配置在所述层压体的皮肤接触面上。
2.权利要求1所述的透皮吸收制剂，其中，所述固定装置从皮肤接触侧开始依次含有粘合层和覆盖层，且覆盖所述层压体。
3.权利要求2所述的透皮吸收制剂，其还包含配置在所述支持体层与所述粘合层之间的从所述支持体层的周边部向外侧延伸的内层，在贴附所述透皮吸收制剂时，该内层能够隔离所述粘合层与所述含药层。
4.权利要求3所述的透皮吸收制剂，其中，所述粘合层直接与被所述内层围绕的支持体层的一个面相接触，固定所述层压体。
5.权利要求4所述的透皮吸收制剂，其中，所述内层和所述支持体层不具有药物渗透性。
6.权利要求5所述的透皮吸收制剂，其中，所述内层和所述支持体层包含选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙烯以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中的至少一种材料。
7.权利要求1所述的透皮吸收制剂，其中，所述药物渗透性高分子膜为具有能透过药物的细孔的微孔质膜。
8.权利要求1所述的透皮吸收制剂，其中，所述药物渗透性高分子膜包含选自乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯以及它们的交联体中的至少一种材料。
9.权利要求1所述的透皮吸收制剂，其中，所述含药层含有该含药层的15质量％以上的药物。
10.权利要求1所述的透皮吸收制剂，其中，所述粘合层包含压敏粘合剂。
CN200980114560.7A 2008-03-25 2009-03-25 透皮吸收制剂 Active CN102026629B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008077903 2008-03-25
JP2008-077903 2008-03-25
PCT/JP2009/055965 WO2009119673A1 (ja) 2008-03-25 2009-03-25 経皮吸収製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102026629A true CN102026629A (zh) 2011-04-20
CN102026629B CN102026629B (zh) 2015-01-14

Family

ID=41113863

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980114560.7A Active CN102026629B (zh) 2008-03-25 2009-03-25 透皮吸收制剂
CN2009801146027A Expired - Fee Related CN102026664B (zh) 2008-03-25 2009-03-25 稳定化β阻断剂的组合物以及含有该组合物的透皮吸收制剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801146027A Expired - Fee Related CN102026664B (zh) 2008-03-25 2009-03-25 稳定化β阻断剂的组合物以及含有该组合物的透皮吸收制剂

Country Status (9)

Country Link
US (2) US8974817B2 (zh)
EP (2) EP2269653A4 (zh)
JP (2) JP5591685B2 (zh)
KR (2) KR101601335B1 (zh)
CN (2) CN102026629B (zh)
AU (2) AU2009229993A1 (zh)
CA (2) CA2719605C (zh)
ES (1) ES2672025T3 (zh)
WO (2) WO2009119673A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107028916A (zh) * 2016-02-04 2017-08-11 北京泰德制药股份有限公司 含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂
TWI648072B (zh) * 2014-03-06 2019-01-21 日商帝國製藥股份有限公司 貼附製劑
CN111031977A (zh) * 2017-06-23 2020-04-17 日绊株式会社 具有支撑衬里的粘合皮肤贴剂及其制造方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009119673A1 (ja) * 2008-03-25 2009-10-01 帝國製薬株式会社 経皮吸収製剤
CN101716163B (zh) * 2009-12-24 2013-07-31 沈阳药科大学 一种来曲唑靶向定位缓释透皮贴剂及其制备方法
JP5412323B2 (ja) * 2010-02-26 2014-02-12 日東電工株式会社 貼付製剤
JP5776079B2 (ja) * 2010-02-26 2015-09-09 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
FR2971449B1 (fr) * 2011-02-14 2013-02-08 Diatex Complexe multicouche et son utilisation pour la fabrication de pieces en materiau composite, procede de fabrication d'une telle piece
WO2012124869A1 (ko) * 2011-03-11 2012-09-20 서울대학교산학협력단 적층 구조를 포함하는 약물 전달 시스템
US9351924B2 (en) 2011-03-11 2016-05-31 Snu R&Db Foundation Drug delivery system including laminated structure
US9656441B2 (en) * 2015-01-08 2017-05-23 Alfred E. Tiefenbacher ( Gmbh & Co. Kg) Transdermal patch
EP3311808B1 (en) * 2015-06-17 2021-11-10 Toa Eiyo Ltd. Adhesive preparation containing bisoprolol
GB2579651B (en) * 2018-12-10 2021-02-10 Dermal Diagnostics Ltd Attachment of membranes for transdermal devices
EP4049655A4 (en) * 2019-10-21 2023-12-06 MEDRx Co., Ltd. MULTI-LAYER TRANSDERMAL PLASTER

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605548A (en) * 1983-05-31 1986-08-12 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Drug administration material
US4573996A (en) * 1984-01-03 1986-03-04 Jonergin, Inc. Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa
US4756710A (en) 1985-04-05 1988-07-12 Merck & Co., Inc. pH-Mediated drug delivery system
DE3522060A1 (de) * 1985-06-20 1987-01-08 Liedtke Pharmed Gmbh Arzneipflaster fuer systemische anwendungen
JPH0794384B2 (ja) 1986-09-01 1995-10-11 帝国製薬株式会社 徐放性口腔内用製剤
US5196202A (en) 1986-09-01 1993-03-23 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Sustained release dosage form
JPH0489429A (ja) * 1990-07-27 1992-03-23 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経皮吸収用製剤
CA2117546A1 (en) * 1993-08-27 1995-02-28 Takateru Muraoka Medical adhesive sheet
JPH0769869A (ja) * 1993-08-27 1995-03-14 Nitto Denko Corp ブニトロロール含有貼付製剤
JPH07145061A (ja) 1993-11-25 1995-06-06 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
US6413330B1 (en) * 1998-10-12 2002-07-02 Sambo Copper Alloy Co., Ltd. Lead-free free-cutting copper alloys
AU5325000A (en) 1999-06-05 2000-12-28 David Houze Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use
JP2001039873A (ja) 1999-08-02 2001-02-13 Nichiban Co Ltd 経皮吸収型排尿障害治療剤
US6471986B1 (en) * 2000-07-31 2002-10-29 Schering Plough Healthcare Products, Inc. Corn, callus and wart removing pads
EP1366762B1 (en) * 2001-03-07 2015-12-30 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch
JP2002308762A (ja) 2001-04-11 2002-10-23 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd ビソプロロール含有製剤
JP2003063954A (ja) 2001-08-24 2003-03-05 Saitama Daiichi Seiyaku Kk リザーバー型貼付剤
DE10200578A1 (de) 2002-01-09 2003-07-10 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme
JP4792193B2 (ja) * 2002-08-28 2011-10-12 久光製薬株式会社 貼付剤
JP4989892B2 (ja) 2004-01-30 2012-08-01 久光製薬株式会社 貼付剤入り包装袋
JP2007523167A (ja) 2004-02-23 2007-08-16 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 乱用抵抗性の経皮的オピオイド送達デバイス
WO2005115355A1 (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 貼付製剤
TW200628175A (en) * 2004-10-08 2006-08-16 Noven Pharma Transdermal drug delivert device including an occlusive backing
CN100353934C (zh) * 2004-11-04 2007-12-12 王睿 治疗高血压的复方药物经皮控释给药贴片及其制备方法
US20090012181A1 (en) * 2005-01-31 2009-01-08 Satoshi Amano Patch
WO2006082728A1 (ja) * 2005-02-04 2006-08-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮吸収貼付剤
WO2007023791A1 (ja) * 2005-08-22 2007-03-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 外用剤
JP5058531B2 (ja) 2005-09-09 2012-10-24 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
JP4522347B2 (ja) * 2005-09-13 2010-08-11 シャープ株式会社 ファクシミリ複合機
CN101869514B (zh) * 2005-11-16 2012-08-08 学校法人东海大学 用于治疗冠状动脉狭窄的支架
US8071125B2 (en) * 2005-12-09 2011-12-06 Beijing Kangbeide Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd. Transdermal patch containing isosorbide dinitrate and bisoprolol
JP5021952B2 (ja) * 2006-04-17 2012-09-12 ニプロパッチ株式会社 選択的セロトニン再取込阻害成分を含有する製剤
IN266817B (zh) * 2006-05-08 2015-06-03 Teikoku Seiyaku Kk
JP2008077903A (ja) 2006-09-20 2008-04-03 Toyota Motor Corp 燃料電池用電極及び燃料電池
CN104398496B (zh) * 2007-10-15 2018-03-20 阿尔扎公司 芬太尼的一天更换一次透皮施用
WO2009119673A1 (ja) * 2008-03-25 2009-10-01 帝國製薬株式会社 経皮吸収製剤

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI648072B (zh) * 2014-03-06 2019-01-21 日商帝國製藥股份有限公司 貼附製劑
CN107028916A (zh) * 2016-02-04 2017-08-11 北京泰德制药股份有限公司 含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂
CN107028916B (zh) * 2016-02-04 2020-05-12 北京泰德制药股份有限公司 含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂
CN111031977A (zh) * 2017-06-23 2020-04-17 日绊株式会社 具有支撑衬里的粘合皮肤贴剂及其制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102026664B (zh) 2013-05-29
US20110104247A1 (en) 2011-05-05
US8974817B2 (en) 2015-03-10
KR101601335B1 (ko) 2016-03-08
CN102026664A (zh) 2011-04-20
EP2269653A1 (en) 2011-01-05
JPWO2009119672A1 (ja) 2011-07-28
KR20100126830A (ko) 2010-12-02
CA2719601A1 (en) 2009-10-01
JPWO2009119673A1 (ja) 2011-07-28
EP2269593A4 (en) 2013-10-23
JP5591685B2 (ja) 2014-09-17
ES2672025T3 (es) 2018-06-12
CN102026629B (zh) 2015-01-14
JP5615697B2 (ja) 2014-10-29
WO2009119672A1 (ja) 2009-10-01
EP2269653A4 (en) 2013-10-23
CA2719605A1 (en) 2009-10-01
KR20100134058A (ko) 2010-12-22
US20110104215A1 (en) 2011-05-05
EP2269593A1 (en) 2011-01-05
AU2009229994B2 (en) 2015-04-16
WO2009119673A1 (ja) 2009-10-01
EP2269593B1 (en) 2018-05-02
AU2009229993A1 (en) 2009-10-01
AU2009229994A1 (en) 2009-10-01
CA2719605C (en) 2016-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102026629B (zh) 透皮吸收制剂
CN102085198B (zh) 透皮给药系统
TWI435737B (zh) 經皮遞送醫藥化合物的方法及其組成物
CN102834093B (zh) 含有抗痴呆药物的经皮吸收制剂
US8252320B2 (en) Transdermal delivery system for sufentanil
CN102834092A (zh) 抗痴呆药物的经皮吸收制剂
AU2012201164B2 (en) Transdermal delivery systems
MX2008014151A (es) Preparaciones de absorcion percutanea de drogas contra demencia.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant