CN107028916B - 含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,本发明提供了一种局部给药的外用制剂,制剂中含有药物活性成分,压敏胶粘合剂,稀释剂及其他药学上可接受的赋形剂,本发明所选择的压敏胶粘合剂型号均为含有羟基的丙烯酸压敏胶、硅酮压敏胶或者二者混合物,该类压敏胶使得药物活性成分能够稳定存在,不与其发生化学反应,提高了药物的稳定性,使得该制剂的临床应用更为安全可靠,同时该类压敏胶材料不仅可以有效避免了贴剂析晶现象的产生,同时在其特定含量的基础上还可以控制贴剂的粘度,使患者在使用时不易脱落,剥离时不损伤皮肤,不在皮肤上有残留,无污染,为患者的使用带来极大的便利。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种含有长效局麻药布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂及其制备方法。
背景技术
疼痛是患者在手术伤口愈合期间不可避免的一种反应,一般持续3-7天,现有术后止痛方法多是口服止痛药物或是使用止痛泵,虽然上述方法在一定程度上缓解患者的疼痛,但是,口服止痛药给药后药物在全身分布,仅有少量药物到达伤口,不仅止疼效果差,还会对其他器官组织产生不必要的毒性,此外,还需要患者在伤口愈合期间需要多次服用止疼药物,而使用镇痛泵不仅成本高,而且对患者的生活也会带来许多不便。目前,临床上也会使用麻醉药来达到术后止痛的效果,市售局麻药多为软膏剂或者注射剂,随着制剂学的发展,80年代欧洲研制了利多卡因经皮给药制剂,现今,利多卡因贴剂已在国外上市。但是,利多卡因外用制剂为中效麻醉药,作用时间短,已经无法满足目前临床的需求,急需开发一种长效局麻药的皮肤外用制剂。
布比卡因是一种酰胺类长效局部麻醉药,常用其盐酸盐,化学名称为1-丁基-N-(2,6二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐一水合物,其结构式如下:
其盐酸盐为白色结晶性粉末,无臭、味苦,极易溶于乙醇,在水中也可溶解。布比卡因适用于神经传导阻滞麻醉,该产品与神经膜上受体结合,阻滞钠离子通道,使神经膜电位不能达到动作电位阈值,神经冲动就不能传导,到达止痛的效果,其0.25%-0.5%的浓度就有血管扩张作用。其局麻作用强于利多卡因(约4倍),布比卡因经肝脏代谢,分解产物及原药由肾脏排出,在血液内浓度低,体内积蓄少,作用持续时间长,故其成为一种安全的长效局麻药,越来越受到人们的关注。目前,市售布比卡因制剂为布比卡因盐酸盐的注射液,注射用药使用时会给患者带来一定的损伤,尤其是对儿童用药更是不便,同时,注射用药会带来短时间内药物浓度过高,对患者的用药安全存在一定的隐患。因此,布比卡因皮肤外用制剂的开发显得尤为重要。专利文献(专利号US6224857 B1)公开了含有布比卡因游离碱的透皮给药系统,该文献报道的布比卡因贴剂采用聚丁烯压敏胶为粘合剂的材料,同时加入了特殊辅料蔗糖醋酸异丁酸酯,用于降低贴剂的剥离强度,该聚丁烯压敏胶贴剂易析晶,使得有效药物活性成分含量降低,贴剂稳定性降低,为制剂在储存和使用过程中带来不便,同时蔗糖醋酸异丁酸酯辅料不易获得,提高了生产成本,为工业化生产带来了极大的不便。
本发明人经过深入研究布比卡因药物的特性,发现采用含有羟基的丙烯酸压敏胶或硅酮压敏胶作为布比卡因或其药用盐的粘合剂层,与药物活性成分不发生反应,使得药物更加稳定,临床使用更为安全、可靠,同时该类压敏胶材料不仅可以有效避免了贴剂析晶现象的产生,同时在其特定配方含量的基础上还可以控制贴剂的粘度,使患者在使用时不易脱落,剥离时不损伤皮肤,同时不在皮肤上有残留,无污染,为患者的使用带来极大的便利。与此同时,本发明人员经过潜心研究,经过对制剂配方的改进,发现即使不添加特殊辅料蔗糖醋酸异丁酸酯,采用现有辅料,以特定的配方、在特定含量下也可制备出稳定性更强、透皮率更高,使用更安全的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供了一种稳定性强、透皮率高,使用更安全,更易于工业化生产的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,发明内容如下:
本发明的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,含有压敏胶粘合剂层,背衬层,防粘层,其中压敏胶粘合剂可选自丙烯酸压敏胶、硅酮压敏胶或者二者的混合物,药物活性成分、稀释剂及其他药学上可接受的赋形剂,药物活性成分可以是布比卡因或其药用盐,压敏胶的型号可以选自DURO-TAK 87-2510,DURO-TAK 387-2516,DURO-TAK 87-2074,DURO-TAK87-2087,DURO-TAK 87-4287,DURO-TAK 87-6908,DURO-TAK 87-9301,GELVA GMS 3253,GELVA GMS 788中的一种或几种混合,优选DURO-TAK 87-2510,DURO-TAK 387-2516,DURO-TAK 87-2074,可单独使用,也可混合使用,例如DURO-TAK 87-2510和DURO-TAK 387-2516混合胶,DURO-TAK 87-2510和DURO-TAK 87-2074混合胶,DURO-TAK 387-2516和DURO-TAK 87-2074混合胶,或者三种胶的混合物,其含量为50%-85%(重量)。
该发明制剂中的布比卡因或其药用盐可以是布比卡因游离碱、盐酸布比卡因或者盐酸布比卡因水合物,其含量为5%-30%(重量),此外,在其活性成分中还可以添加利多卡因、肾上腺素或者透明质酸中的一种或几种,利多卡因可在一定程度上加快布比卡因的起效时间,肾上腺素或透明质酸可有效延长布比卡因的作用时间,提高药效。
本发明所制备的制剂中稀释剂可选自乙醇、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或几种。
上述所述的布比卡因或其外药用盐的皮肤外用制剂中的赋形剂可以选自增粘剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或几种,其中增粘剂可选自萜烯树脂、石油树脂、松香甘油酯、饱和脂肪族树脂中的一种或几种,其含量为5%-20%(重量);抗氧剂可以选自2,6-二叔丁基对甲苯酚、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯或者柠檬酸,其含量为0.1%-1.0%(重量);稳定剂可以选自Vitanmin E、二异丙醇胺、焦亚硫酸钠焦或者亚硫酸铁,其含量为0.1%-2%(重量),优选0.5%-1%(重量)。
本发明中的背衬层选自对活性成分吸附低的聚脂薄膜,防粘层可以选含氟的聚脂薄膜、含硅的聚酯薄膜或者聚酯薄膜。
含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂的制备方法如下:
(1)将赋形剂溶解在稀释剂中,搅拌均匀;
(2)将药物活性成分溶解在稀释剂中,搅拌均匀;
(3)将上述两种混合均匀得溶液中加入到装有胶体的的容器中,搅拌1-3h,搅拌均匀;
(4)将混合好的膏体,均匀涂抹在防粘层上,加盖背衬层,干燥,待稀释剂挥发后,裁剪成所需尺寸,即得本发明所制备的贴剂。
说明书附图
图1 实施例1-6及比较例1-3的体外累积释放度的对比图。
图2 实施例1-6及比较例1-3的仿人皮的药物透过量对比图。
具体实施方案
具体实施例下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明但不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照厂商所建议的条件。
实施例1
制备方法:将处方量的布比卡因加入到适量的乙酸乙酯中,混合,得主药混合液;将处方量的胶体混合均匀,将主药溶液加入到胶体中,搅拌,混合均匀;将制备的膏体均匀涂抹在防粘层上,加盖背衬层,待乙酸乙酯挥发后,裁剪成所需的尺寸。
实施例2
注:乙酸乙酯与乙醇的按体积比为1:1制备成混合溶液。
制备方法:将处方量的萜烯树脂加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀;将,处方量的布比卡因加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀,得主药溶液;将上述所得的混合溶液加入到装有胶体的容器中,继续搅拌,待搅拌均匀后,将制备的膏体均匀涂抹在防粘层上,加盖背衬层,待乙酸乙酯、乙醇挥发后,裁剪成所需的尺寸。
实施例3
注:乙酸乙酯与乙醇的按体积比为1:1制备成混合溶液。
制备方法:将处方量的萜烯树脂加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀;将,处方量的布比卡因加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀,得主药溶液;将上述所得的混合溶液加入到装有胶体的容器中,继续搅拌,待搅拌均匀后,将制备的膏体均匀涂抹在防粘层上,加盖背衬层,待乙酸乙酯、乙醇挥发后,裁剪成所需的尺寸。
实施例4
注:乙酸乙酯与乙醇的按体积比为1:1制备成混合溶液。
制备方法:将处方量的饱和脂肪族树脂、Vitanmin E加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀;将,处方量的布比卡因加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀,得主药溶液;将上述所得的混合溶液加入到装有胶体的容器中,继续搅拌,待搅拌均匀后,将制备的膏体均匀涂抹在防粘层上,加盖背衬层,待乙酸乙酯、乙醇挥发后,裁剪成所需的尺寸。
实施例5
注:乙酸乙酯与乙醇的按体积比为1:2制备成混合溶液。
制备方法:将处方量的饱和脂肪族树脂、Vitanmin E加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀;将处方量的布比卡因、柠檬酸加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀,得主药溶液;将处方量的胶体预先混合均匀,将上述所得的混合溶液加入到装有胶体的容器中,继续搅拌,待搅拌均匀后,将制备的膏体均匀涂抹在防粘层上,加盖背衬层,待乙酸乙酯、乙醇挥发后,裁剪成所需的尺寸。
实施例6
制备方法:将处方量的饱和脂肪族树脂、萜烯树脂、Vitanmin E加入一定量的异丙醇溶液,搅拌均匀;将处方量的布比卡因、柠檬酸加入一定量的异丙醇溶液,搅拌均匀,得主药溶液;将上述所得的混合溶液加入到装有胶体的容器中,继续搅拌,待搅拌均匀后,将制备的膏体均匀涂抹在防粘层上,加盖背衬层,待异丙醇挥发后,裁剪成所需的尺寸。
比较例1
注:乙酸乙酯与乙醇的按体积比为1:1制备成混合溶液。
制备方法:将处方量的萜烯树脂加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀;将,处方量的布比卡因加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀,得主药溶液;将上述所得的混合溶液加入到装有胶体的容器中,继续搅拌,待搅拌均匀后,将制备的膏体均匀涂抹在防粘层上,加盖背衬层,待乙酸乙酯、乙醇挥发后,裁剪成所需的尺寸。
比较例2
注:乙酸乙酯与乙醇的按体积比为1:2制备成混合溶液。
制备方法:将处方量的饱和脂肪族树脂、Vitanmin E加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀;将处方量的布比卡因、柠檬酸加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液,搅拌均匀,得主药溶液;将处方量的胶体预先混合均匀,将上述所得的混合溶液加入到装有胶体的容器中,继续搅拌,待搅拌均匀后,将制备的膏体均匀涂抹在防粘层上,加盖背衬层,待乙酸乙酯、乙醇挥发后,裁剪成所需的尺寸。
比较例3参照专利US8956644B2
试验例1体外释放度试验
使用本发明实施例1-6级比较例1-3制得的贴剂按照下述方法进行试验。
取本品1片,除去防粘层,用双面胶粘在网碟上,胶面朝上,照释放度测定法进行测定,分别于0、1、2、4、6、12、16、18、24、36h取样,并同时补充相同温度、相同体积的释放介质,取出的样品释放溶液用0.45μm微孔滤膜滤过,取滤液作为测试样品溶液。通过HPLC法测定布比卡因的累积释放度。
表1 实施例1-6及比较例1-3布比卡因外用制剂的释放结果
表1结果显示,本发明所制备的制剂,释放速度快,使得药品使用后能快速起效,释放度高,有效提高了药物的生物利用度。
试验例2体外皮肤通透性试验-Strat- Membrane试验
将本发明实施例1~6及比较例1~ 3所制得的贴剂按照下述方法进行试验:
将样品贴剪裁成适合面积贴于仿人皮 Strat - Membrane膜上,固定于扩散池上下两室之间,角质层朝上(供体侧)。接收池内置一磁性搅拌子,加入pH5.8等渗磷酸盐缓冲液,将离体透皮装置于37℃水浴中,启动磁力搅拌器恒速搅拌,在0、3、6、12、18、24、36h不同时间点对接受液取样,通过HPLC法测定仿人皮 Strat – Membrane 膜透过的布比卡因的量。
表2 实施例1-6及比较例1~ 3所制得贴剂的体外皮肤的透过量试验
表2结果显示,本发明所制备的制剂药物透过量显著提高,避免了药物因透过量低而不能达到治疗效果的不良现象产生,同时提高了药物的利用率,药物持续有效的透过皮肤,使得药物能持续作用于患处,提高了药物的临床应用。
试验例3 稳定性试验
对实施例1-6及比较例1-3所制备的制剂进行苛酷试验 (60℃±2℃,RH75%±5% ),考察制剂的稳定性,样品放置2个月稳定性试验后,利用HPLC检测制剂中药物活性成分的含量及观察是否有析晶现象产生,结果如表3 所示。
表3 实施例1-6及比较例1-3的稳定性试验结果
表3结果显示, 本发明所制备的贴剂与比较例相比更稳定,本发明的制剂经加速试验后,制剂中的活性成分均在90%以上,而比较例中的制剂经稳定试验后均有不同程度的析晶产生,同时药物活性成分含量大幅降低,严重影响了患者的用药安全,因此本发明所制备的制剂更稳定、更安全。
Claims (10)
1.含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,制剂含有压敏胶粘合剂层,背衬层,防粘层,其特征在于压敏胶粘合剂层含有药物活性成分、压敏胶、稀释剂及其他药学上可接受的赋形剂,其中含有5%-30%重量的药物活性成分布比卡因或其药用盐,50%-85%重量的压敏胶,其中压敏胶是丙烯酸酯压敏胶,压敏胶的型号选自DURO-TAK 387-2516或者DURO-TAK87-2074。
2.根据权利要求1所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,其特征在于布比卡因或其药用盐是布比卡因游离碱、盐酸布比卡因或者盐酸布比卡因水合物。
3.根据权利要求1所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,其特征在于药物活性成分中含有利多卡因、肾上腺素、透明质酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,其特征在于稀释剂选自乙醇、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,其特征在于药学上可接受的赋形剂是增粘剂、稳定剂或者抗氧剂。
6.根据权利要求5所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,其特征在于增粘剂选自萜烯树脂或者饱和脂肪族树脂,其含量以重量计为5%-20%。
7.据权利要求5所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,其特征在于抗氧剂是柠檬酸,其含量以重量计为0.1%-1.0%。
8.根据权利要求5所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,其特征在于稳定剂是维生素E,其含量以重量计为0.1%-2%。
9.根据权利要求1所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,其特征在于背衬层选自对活性成分吸附低的聚酯薄膜,防粘层选自含氟的聚酯薄膜或者含硅的聚酯薄膜。
10.根据权利要求1所述的布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂,其特征在于含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂的制备方法如下:
(1)将赋形剂溶解在部分稀释剂中,搅拌均匀;
(2)将药物活性成分溶解在剩余的稀释剂中,搅拌均匀;
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得的溶液加入到装有压敏胶胶体的容器中,搅拌1-3h,搅拌均匀;
(4)将步骤(3)中获得的混合好的膏体,均匀涂抹在防粘层上,加盖背衬层,干燥,待稀释剂挥发后,裁剪成所需尺寸,即得。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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