JPS62148422A - 治療システム - Google Patents
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- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
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- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
で示される化合物またはその生理的に許容される無機ま
たは有機酸との酸付加塩の、疾患治療における経皮的適
用のための使用に関する。
たは有機酸との酸付加塩の、疾患治療における経皮的適
用のための使用に関する。
上記式中、R1は水素原子、炭素原子1゛〜4個を有し
ヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分
岐状アルキル基、アリル、シクロアルキル、ヘキサヒド
ロベンジル、フェニル、フェニルエチルまたはベンジル
基であり、ベンジル基の場合は核が1〜2個のハロゲン
原子、1〜3個のメトキシ基またはトリフルオロメチル
もしくは1〜3個の炭素原子を有するアルキル基でrI
t臭されていてもよく、Xが威黄原子である場合は、R
2は水素原子、炭素原子1〜5個を有する直鎖状もしく
は分岐状アルキル基、アリル、シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジルまたはフェニルエチル基であり、Xが酸素
原子である場合は、R2は水素原子である。
ヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分
岐状アルキル基、アリル、シクロアルキル、ヘキサヒド
ロベンジル、フェニル、フェニルエチルまたはベンジル
基であり、ベンジル基の場合は核が1〜2個のハロゲン
原子、1〜3個のメトキシ基またはトリフルオロメチル
もしくは1〜3個の炭素原子を有するアルキル基でrI
t臭されていてもよく、Xが威黄原子である場合は、R
2は水素原子、炭素原子1〜5個を有する直鎖状もしく
は分岐状アルキル基、アリル、シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジルまたはフェニルエチル基であり、Xが酸素
原子である場合は、R2は水素原子である。
好ましい化合物は、2−アミノ−6−エチル−4.5,
7.8−テトラヒドロ−6H−オキサ1戸口[5,4−
d〕アゼピンおよび6−アリル−2−アミノ−4,5,
7,8−テトラヒドロ−6H−チアゾロ(5,4−d:
lアゼピンならびにそれらの酸付加塩である。
7.8−テトラヒドロ−6H−オキサ1戸口[5,4−
d〕アゼピンおよび6−アリル−2−アミノ−4,5,
7,8−テトラヒドロ−6H−チアゾロ(5,4−d:
lアゼピンならびにそれらの酸付加塩である。
本発明はまた、活性物質、と(に一般式■の化合物、と
くに2−アミノ−6−エチル−4.5゜7、8−テトラ
ヒfQ−6H−オキtro I: 5 。
くに2−アミノ−6−エチル−4.5゜7、8−テトラ
ヒfQ−6H−オキtro I: 5 。
4−d〕アゼピンもしくは6−アリル−2−アミノ−4
,5,7,8−テトラヒドロ−6H−チアゾロ(5,4
−dlアゼピンまたはそれらの酸付加塩を、かなり長期
間にわたって皮膚を通じて放出するための治療システム
に関する。
,5,7,8−テトラヒドロ−6H−チアゾロ(5,4
−dlアゼピンまたはそれらの酸付加塩を、かなり長期
間にわたって皮膚を通じて放出するための治療システム
に関する。
上述の物質およびその訪尋体σ)楽理学的注質はドイツ
公開特許第2040510号によって公知であり、鎮咳
および降圧の内作用をもつことが記述されている。高血
圧症および狭心症の経口治療用の遅延放出剤型はDz−
A2B 36387号に開示されている。
公開特許第2040510号によって公知であり、鎮咳
および降圧の内作用をもつことが記述されている。高血
圧症および狭心症の経口治療用の遅延放出剤型はDz−
A2B 36387号に開示されている。
さらに、2−アミノ−6−エチル−4.5,7゜8−テ
トラヒドロ−6H−オキサ・戸口[4,5−d]アゼピ
ンおよび6−アリル−2−アミノ−4゜5.7.8−テ
トラヒドロ−6H−チアゾロ〔5゜4−d〕アゼピンは
それぞれB−HT 933およびB−HT 920とし
て、多くの学術文献に記載がある。
トラヒドロ−6H−オキサ・戸口[4,5−d]アゼピ
ンおよび6−アリル−2−アミノ−4゜5.7.8−テ
トラヒドロ−6H−チアゾロ〔5゜4−d〕アゼピンは
それぞれB−HT 933およびB−HT 920とし
て、多くの学術文献に記載がある。
しかしながら、pFli−A2040510号により公
知の化合物、と(に2−アミノ−6−エチル−4゜5.
7.8−テトラヒドロ−6H−オキサf口(5,4−d
〕アゼピンおよび6−アリル−2−アミノ−4,5,7
,8−テトラヒドロ−6m−チアゾロC5,4−d〕ア
ゼピンを経′皮的に投与し、経口治療時にみられる0渇
または埴靜のような副作用な回避できることは、これま
で知られていなかった。
知の化合物、と(に2−アミノ−6−エチル−4゜5.
7.8−テトラヒドロ−6H−オキサf口(5,4−d
〕アゼピンおよび6−アリル−2−アミノ−4,5,7
,8−テトラヒドロ−6m−チアゾロC5,4−d〕ア
ゼピンを経′皮的に投与し、経口治療時にみられる0渇
または埴靜のような副作用な回避できることは、これま
で知られていなかった。
経皮治療の成功は様々な因子に療存する。ひとつには、
活性物質の貯蔵部を形成するために治療システム内に活
性物質が十分高濃度蓄積できなければならないこと、ま
た−万、制御された放出および皮膚を通しての障害のな
い透過のみで生体内に治療的に有効な血中濃度を達成で
きることなどがある。さらに、まず必要な条件として、
活性物質がそれ自体であるいは治療システムとの組合せ
で、皮膚に傷害を与えないこと、frLわち刺激、アレ
ルギーまたは感作を生じないことがある。
活性物質の貯蔵部を形成するために治療システム内に活
性物質が十分高濃度蓄積できなければならないこと、ま
た−万、制御された放出および皮膚を通しての障害のな
い透過のみで生体内に治療的に有効な血中濃度を達成で
きることなどがある。さらに、まず必要な条件として、
活性物質がそれ自体であるいは治療システムとの組合せ
で、皮膚に傷害を与えないこと、frLわち刺激、アレ
ルギーまたは感作を生じないことがある。
本発明において使用される化合物、とくに2−アミノ−
6−エチル−4,5,フ、8−テトラヒドロ−6H−オ
キサ−戸口〔5,4−d〕アゼピンおよび6−アリル−
2−アミノ−4,5,7,8−テトラヒPC2−6H−
チアゾl)[5,4−d)アゼピンがこれらQ)条件を
満たすことは全く予期し得ないものであった。
6−エチル−4,5,フ、8−テトラヒドロ−6H−オ
キサ−戸口〔5,4−d〕アゼピンおよび6−アリル−
2−アミノ−4,5,7,8−テトラヒPC2−6H−
チアゾl)[5,4−d)アゼピンがこれらQ)条件を
満たすことは全く予期し得ないものであった。
活性物質、とくにニトログリセリンQノ経皮投与に適当
な、皮膚プラスターまたはバンデージの剤型の治療シス
テムは数多くのものがすでに知られている。たとえば、
ドイツ特許第21555!+3号には、活性物質を富む
貯蔵層と粘着1ψの間に活性物質の放出を制御するだめ
の拡散膜を設けることを主たる特徴とした、全身効果を
もつ医薬組成物の投与用の粘着性バンデージが記載され
ている。
な、皮膚プラスターまたはバンデージの剤型の治療シス
テムは数多くのものがすでに知られている。たとえば、
ドイツ特許第21555!+3号には、活性物質を富む
貯蔵層と粘着1ψの間に活性物質の放出を制御するだめ
の拡散膜を設けることを主たる特徴とした、全身効果を
もつ医薬組成物の投与用の粘着性バンデージが記載され
ている。
また、ヨーロッパ特許第55615号により、膜の制御
機能は粘着性接触表面によっても達成できることが知ら
れている。マイクロカプセル化粒子の形で活性物質を含
有する治療システムは、たとえば米国特許第37129
51号によって公知である。
機能は粘着性接触表面によっても達成できることが知ら
れている。マイクロカプセル化粒子の形で活性物質を含
有する治療システムは、たとえば米国特許第37129
51号によって公知である。
薬剤の安全性という面からの要求として、経皮治療シス
テムは長期間経過後でも(たとえば長期保存後も]、活
aqm質の故出持性および安定性が変化してはならない
。
テムは長期間経過後でも(たとえば長期保存後も]、活
aqm質の故出持性および安定性が変化してはならない
。
期待に反して、D]IfニーA−3204551号に開
示された方法により、アクリル酸およびメタクリル酸の
メチルおよび/またはエチルエステルのコポリマーの凍
結乾燥ラテックスと、活性’1il17’J[、2−ア
ミノ−6−エチル−4,5,フ、8−テトラヒドロ−6
H−オキサ・を口(5,4−d)アゼピンから製造した
治療システムは、要求される安定性を示さない。わずか
短期間の間に、活性物質の分解を示す褐変を生じ、した
がってこの製品はも早医薬用製剤として使用するには適
していない。同様の挙動が6−アリル−2−アミノ−4
,5,7゜8−テトラヒドロ−6H−チアゾロ[5,4
−d〕アゼぎンを用−た場合にも認められる。
示された方法により、アクリル酸およびメタクリル酸の
メチルおよび/またはエチルエステルのコポリマーの凍
結乾燥ラテックスと、活性’1il17’J[、2−ア
ミノ−6−エチル−4,5,フ、8−テトラヒドロ−6
H−オキサ・を口(5,4−d)アゼピンから製造した
治療システムは、要求される安定性を示さない。わずか
短期間の間に、活性物質の分解を示す褐変を生じ、した
がってこの製品はも早医薬用製剤として使用するには適
していない。同様の挙動が6−アリル−2−アミノ−4
,5,7゜8−テトラヒドロ−6H−チアゾロ[5,4
−d〕アゼぎンを用−た場合にも認められる。
これらの欠点は、篤くべきことに、本発明の治療システ
ムによって回避された。
ムによって回避された。
本発明は、活性物質な言む貯R層を、エマルションポリ
マーまたはコポリマー、および塩基性末端基をもつメタ
クリル酸エステルベースのコポリマーまたは少量の有機
窒素含有塩基から構成させることにより、上述の安定性
の問題が解決することを発見し、完成されたものである
。
マーまたはコポリマー、および塩基性末端基をもつメタ
クリル酸エステルベースのコポリマーまたは少量の有機
窒素含有塩基から構成させることにより、上述の安定性
の問題が解決することを発見し、完成されたものである
。
したがって、本発明はまた、活性物質を透過させない墓
張りj−1活性物質な含有する貯蔵層、除去可能な保護
フィルム、および皮膚に付着させるため(1)+段から
構成される皮膚プラスターの剤型であって、活性物*官
有貯蔵層はエマルションポリマーまたはコポリマーおよ
び塩基性末端基をもつメタクリル酸エステルベースのコ
ポリマーまたは少量の有機窒素官有塩基からなる治療シ
ステムに関する。
張りj−1活性物質な含有する貯蔵層、除去可能な保護
フィルム、および皮膚に付着させるため(1)+段から
構成される皮膚プラスターの剤型であって、活性物*官
有貯蔵層はエマルションポリマーまたはコポリマーおよ
び塩基性末端基をもつメタクリル酸エステルベースのコ
ポリマーまたは少量の有機窒素官有塩基からなる治療シ
ステムに関する。
好ましい活性物質は一般式■の化合物であり、2−アミ
ノ−6−エチル−4,5,フ、8−テトラヒドロ−6H
−オキサr口[:5.4−d〕アゼぎンおよび6−アリ
ル−2−アミノ−4,5,7゜8−テトラヒトCl−6
H−チアfc”(5,4−d〕アゼピンがとくに好まし
い。
ノ−6−エチル−4,5,フ、8−テトラヒドロ−6H
−オキサr口[:5.4−d〕アゼぎンおよび6−アリ
ル−2−アミノ−4,5,7゜8−テトラヒトCl−6
H−チアfc”(5,4−d〕アゼピンがとくに好まし
い。
本発明の治療システムの実施態様において、好マシいエ
マルジョンポリマーは、PVO,ホ!Jニア7チー、ポ
リスチレン、ポリビニルアセテート、ポリブタジェン、
ポリアクリロニトリル、ポリビニルエステル、ポリビニ
ルエーテルおよびそれらのコポリマーである。
マルジョンポリマーは、PVO,ホ!Jニア7チー、ポ
リスチレン、ポリビニルアセテート、ポリブタジェン、
ポリアクリロニトリル、ポリビニルエステル、ポリビニ
ルエーテルおよびそれらのコポリマーである。
アクリル酸およびメタクリル酸のメチルおよび/または
エチルエステルの乳化重合コポリマーがとくに好ましい
。
エチルエステルの乳化重合コポリマーがとくに好ましい
。
塩基性末端基を有する好ましいコポリマーとしては、サ
プユニツ)AおよびB A
BR 02H4−N(OH3)2 R=CH3,
O,R9かうなる一般構造の、ジメチルアミンエチルメ
タクリル酸エステルおよび中性メタクリル酸エステルを
ベースとした、平均分子量約150,000のコポリマ
ー、たとえばRohm社(Darmstadt) カら
Bud rag 1 t■E100の商品名で市販され
ているコポリマーを挙げることができる。
プユニツ)AおよびB A
BR 02H4−N(OH3)2 R=CH3,
O,R9かうなる一般構造の、ジメチルアミンエチルメ
タクリル酸エステルおよび中性メタクリル酸エステルを
ベースとした、平均分子量約150,000のコポリマ
ー、たとえばRohm社(Darmstadt) カら
Bud rag 1 t■E100の商品名で市販され
ているコポリマーを挙げることができる。
本発明によれば、塩基性末端基を有するコポリマーの、
貯蔵tmの全ポリマー言量に対する割分は、1〜50重
1s、好ましくは5〜10重量%である。
貯蔵tmの全ポリマー言量に対する割分は、1〜50重
1s、好ましくは5〜10重量%である。
活性物質を安定化するためには、塩基性末端基を有する
コポリマーの代わりに、経皮投与に無害な適当な有機塩
基を、活性物質の量に対して0.5〜5重量%、貯蔵層
に添加することもできる。
コポリマーの代わりに、経皮投与に無害な適当な有機塩
基を、活性物質の量に対して0.5〜5重量%、貯蔵層
に添加することもできる。
一般式
(式中、R1*R2およびR3はたがいに独立に、水素
、1個から5個までの炭素原子を有する直鎖状または分
岐状アルキルまたはヒドロキシアルキル基である)で示
される有機塩基が好ましい。インプロピルアミンがとく
に好ましく、またトリエタノールアミンおよびトリス(
ヒドロキシメチル)アミノエタンも好ましい。
、1個から5個までの炭素原子を有する直鎖状または分
岐状アルキルまたはヒドロキシアルキル基である)で示
される有機塩基が好ましい。インプロピルアミンがとく
に好ましく、またトリエタノールアミンおよびトリス(
ヒドロキシメチル)アミノエタンも好ましい。
貯蔵層中の活性物質の礎度は、1cML2あたり、0.
5〜6η、好ましくは1〜4■の範囲であり、貯蔵層の
厚さは40〜300ミクロン、好ましくは50〜200
ミクロンである。
5〜6η、好ましくは1〜4■の範囲であり、貯蔵層の
厚さは40〜300ミクロン、好ましくは50〜200
ミクロンである。
所望により、医薬活性物′Uの皮膚を通っての拡散を促
進する、いわゆる6液増強剤を添710fることもでき
る。以下の化合物、ジメチルラウラミド、1−ドデシル
71戸シクロへブタン−2−オン、グリセクールジメチ
ルケタール、ミリスチン酸インゾロビルエステルおよび
H,H−yxチル−m−トルアミドがとくに好ましい(
J、Pharm、Sci、、 71:1211.198
2)。
進する、いわゆる6液増強剤を添710fることもでき
る。以下の化合物、ジメチルラウラミド、1−ドデシル
71戸シクロへブタン−2−オン、グリセクールジメチ
ルケタール、ミリスチン酸インゾロビルエステルおよび
H,H−yxチル−m−トルアミドがとくに好ましい(
J、Pharm、Sci、、 71:1211.198
2)。
活性物質に対して不透過性の、本発明システムにおける
躾張り層は、アルミニウムのような金属ホイルのラミネ
ートおよびポリマーフィルムから溝底される。好ましい
ポリマーには、高圧および低圧ポリエチレン、ポリプロ
ピレン、ポリ塩化ビニルならびにポリエチレンテレフタ
ル酸が包言すれる。
躾張り層は、アルミニウムのような金属ホイルのラミネ
ートおよびポリマーフィルムから溝底される。好ましい
ポリマーには、高圧および低圧ポリエチレン、ポリプロ
ピレン、ポリ塩化ビニルならびにポリエチレンテレフタ
ル酸が包言すれる。
本発明システムの好ましい態様においては、活性物質に
対して不透過性の裏張り1輪は、その表面積が貯蔵部の
表面積より大となるように設計され、その下側は生理学
的に無蕾な粘着剤で被覆される。
対して不透過性の裏張り1輪は、その表面積が貯蔵部の
表面積より大となるように設計され、その下側は生理学
的に無蕾な粘着剤で被覆される。
このような裡類の裏張り層は、活性物質な官有する貯蔵
層を固定すると同時に、システムを皮膚に付着させる役
目をする。適当な粘着剤としては、たとえば、ROhm
社(Darmstadt) fi C1) Ple!■
4856のようなアクリル樹脂分散剤を挙けることがで
きる。
層を固定すると同時に、システムを皮膚に付着させる役
目をする。適当な粘着剤としては、たとえば、ROhm
社(Darmstadt) fi C1) Ple!■
4856のようなアクリル樹脂分散剤を挙けることがで
きる。
所望により、活性物質に対して不透過性で、薄いアルミ
ニウムホイルのラミネートとポリエチレンフィルムから
なる支持体層を、活性物質含有貯蔵層と裏張り層の間に
設けることができる。この場合、晟張りjfiは貯蔵層
よりも大きな表面積を有し、織布または不織布からなり
、その裏面は粘着剤で被覆されている。他の態様におり
ては、本発明のシステムは、活性物質に対して不透過性
の裏張り層、貯′flt(1)Iおよび粘着層から構成
される。活性物′itの拡散な妨害しない粘着剤が本技
術分野において公知である。
ニウムホイルのラミネートとポリエチレンフィルムから
なる支持体層を、活性物質含有貯蔵層と裏張り層の間に
設けることができる。この場合、晟張りjfiは貯蔵層
よりも大きな表面積を有し、織布または不織布からなり
、その裏面は粘着剤で被覆されている。他の態様におり
ては、本発明のシステムは、活性物質に対して不透過性
の裏張り層、貯′flt(1)Iおよび粘着層から構成
される。活性物′itの拡散な妨害しない粘着剤が本技
術分野において公知である。
本発明のシステムからの活性物質の放出は、使用するエ
マルジョンポリマーの物理的パラメーターを適当に選択
することによって制御できる。こりようなパラメーター
としては、モノマー組成物の適当な選択によるガラス@
匿の変化、■会時の反応条汗によって調整可能なポリマ
ー粒子の粒子径の変化等を挙げることができる。
マルジョンポリマーの物理的パラメーターを適当に選択
することによって制御できる。こりようなパラメーター
としては、モノマー組成物の適当な選択によるガラス@
匿の変化、■会時の反応条汗によって調整可能なポリマ
ー粒子の粒子径の変化等を挙げることができる。
ガラス温度を上昇させると放出速度は低下し、粒子径の
低下は放出速度の上昇を伴う。
低下は放出速度の上昇を伴う。
上述の治療システムからり活性物質の放出を上述のパラ
メーターによって広範囲にFA整できることは、このシ
ステムは治療すべき病状に常にもっとも適した適用が可
能であることを意味する。
メーターによって広範囲にFA整できることは、このシ
ステムは治療すべき病状に常にもっとも適した適用が可
能であることを意味する。
すでに指摘したように、一般式■の化合物とくに2−ア
ミノ−6−エチル−4.5,7.8−テトラピーロー6
H−オキサ1戸口[5,a−d)アゼピン、6−アリル
−2−アミノ−a、5,7゜8−テトラヒドロ−6H−
デフ2口[5,4−d)アゼピンおよびその酸付加塩の
製剤は、ドイツ公開特許第2040510号によって公
知である。
ミノ−6−エチル−4.5,7.8−テトラピーロー6
H−オキサ1戸口[5,a−d)アゼピン、6−アリル
−2−アミノ−a、5,7゜8−テトラヒドロ−6H−
デフ2口[5,4−d)アゼピンおよびその酸付加塩の
製剤は、ドイツ公開特許第2040510号によって公
知である。
したがって、これらの化合物の製剤については、上述の
公開特許の開示を参照されたい。
公開特許の開示を参照されたい。
こσノ治療システムは、活性物質な経皮的に血流中に供
給し、活性**が2−アミノ−6−エチル−4,5,フ
、8−テトラヒドロ−6H−オキサゾロ[5,4−(L
)アゼピンCt)場合には、中枢性α刺滅をもたらし、
高血圧症、頭痛、閉経後愁終、月経不順または狭心症の
予防および治療効果が得゛ られる。また、禁断症状と
(にニコチン禁断症状の治療にも適している。好ましい
適用形態は、B−HT 933の経皮投与による高血圧
症の治療である。活性物質が6−アリル−2−アミノ−
4゜5.7.8−テトラヒドロ−6■−チアゾロ−[5
,4−d〕アゼtンの場合の好ましい適応症は、プロラ
クチンレベルの低下、パーキンノン病の治療および精神
分装病の治療である。
給し、活性**が2−アミノ−6−エチル−4,5,フ
、8−テトラヒドロ−6H−オキサゾロ[5,4−(L
)アゼピンCt)場合には、中枢性α刺滅をもたらし、
高血圧症、頭痛、閉経後愁終、月経不順または狭心症の
予防および治療効果が得゛ られる。また、禁断症状と
(にニコチン禁断症状の治療にも適している。好ましい
適用形態は、B−HT 933の経皮投与による高血圧
症の治療である。活性物質が6−アリル−2−アミノ−
4゜5.7.8−テトラヒドロ−6■−チアゾロ−[5
,4−d〕アゼtンの場合の好ましい適応症は、プロラ
クチンレベルの低下、パーキンノン病の治療および精神
分装病の治療である。
経口投与で起こることがある望ましくない副作用、たと
えば著しい0渇や鎮静は、全く認められなくなるか、き
わめて穏和にすぎなくなる。
えば著しい0渇や鎮静は、全く認められなくなるか、き
わめて穏和にすぎなくなる。
化学物質を同じ皮膚パッチで長期間適用した場合に屹め
られることがある皮膚の不適合や刺激は、芙験動物にお
いてもまたヒトでの臨床試験でもみられなかった。
られることがある皮膚の不適合や刺激は、芙験動物にお
いてもまたヒトでの臨床試験でもみられなかった。
2−アミノ−6−エチル−4.5,7.8へテトラヒド
ロ−6H−オキサゾロ[5,4−(L〕アセ1ピンの経
皮投与では副作用を認めないことは、小児や若年者の@
′#異常の治療における大きな利点である。したがって
、本発明はまた、発育異常の治療のための医療用組成物
の製造へのB−HT933の使用をも提供する。B−H
T 9 !13またはその酸付加塩は、発育が正常以下
の場合等で生長ホルモンの分泌過少に基(疾患、および
代謝の低下たとえば栄養異常、腫瘍もしくは化学療法時
の衰弱、呼吸不全もしくは心疾患による漫性的低酸素症
、または腎不全の場合に使用できる。他の適応症として
は、骨折、火傷、創傷治癒および血液産生り促進等があ
る。
ロ−6H−オキサゾロ[5,4−(L〕アセ1ピンの経
皮投与では副作用を認めないことは、小児や若年者の@
′#異常の治療における大きな利点である。したがって
、本発明はまた、発育異常の治療のための医療用組成物
の製造へのB−HT933の使用をも提供する。B−H
T 9 !13またはその酸付加塩は、発育が正常以下
の場合等で生長ホルモンの分泌過少に基(疾患、および
代謝の低下たとえば栄養異常、腫瘍もしくは化学療法時
の衰弱、呼吸不全もしくは心疾患による漫性的低酸素症
、または腎不全の場合に使用できる。他の適応症として
は、骨折、火傷、創傷治癒および血液産生り促進等があ
る。
診断り目的では、B−HT933は生長ホルモン放出を
刺激し、下垂体に十分な生長ホルモンがあるかどうか?
知るために使用できる。
刺激し、下垂体に十分な生長ホルモンがあるかどうか?
知るために使用できる。
上述の適応症(発育障害)の治療のための薬剤は、経皮
システムの剤型のみでなく、錠剤、液剤、懸濁剤、坐剤
等の剤型とすることもできる。医療用製剤り製造に関し
ては、ドイツ公開特許第2040510号および第28
36387号の記載が参考になる。経皮投与以外の投与
の嚇会の1回有効用緻は2.5〜50り、好ましくは5
〜15〜である。
システムの剤型のみでなく、錠剤、液剤、懸濁剤、坐剤
等の剤型とすることもできる。医療用製剤り製造に関し
ては、ドイツ公開特許第2040510号および第28
36387号の記載が参考になる。経皮投与以外の投与
の嚇会の1回有効用緻は2.5〜50り、好ましくは5
〜15〜である。
上述の治療システムの好ましい態様は、以下の方法によ
って製造することができる。すなわち、一定り割合で塩
基性末端基を官有する乳化惠合コポリマーを、活性物質
とともに適当な溶媒に溶解し、粘稠ないしきわめて粘稠
な分散液を作る。コポリマーが塩基性末端基を言まない
場合は、活性物質を安定化するために、相当量の有機窒
素富有塩基な添7(1)する。適当な+@媒には、脂肪
族アルコール、エーテル、ケトン、エステル、炭化水素
オよびへロrン化炭化水素、とくに沸点100℃以下で
蒸発しやすいものが包含される。溶媒の混合物も使用で
きる。出発溶液の粘度は、適当に選ばれた溶媒または溶
媒混合物によって変動する。均一な溶液(分散液〕が形
成されたのち、アルミニウムホイルのラミネートおよび
ポリエチレンフィルムで構成される予め調製した晟張り
1−上に、活性物JiL層の乾燥後の厚さが50〜20
0ミクロンになるように注ぐ。乾燥は通常、室温または
わずかに710!して打われる。所望により減圧下に実
施てることもできる。化4&物が光感受性である場合に
は、治療システムは遮光下にM造される。
って製造することができる。すなわち、一定り割合で塩
基性末端基を官有する乳化惠合コポリマーを、活性物質
とともに適当な溶媒に溶解し、粘稠ないしきわめて粘稠
な分散液を作る。コポリマーが塩基性末端基を言まない
場合は、活性物質を安定化するために、相当量の有機窒
素富有塩基な添7(1)する。適当な+@媒には、脂肪
族アルコール、エーテル、ケトン、エステル、炭化水素
オよびへロrン化炭化水素、とくに沸点100℃以下で
蒸発しやすいものが包含される。溶媒の混合物も使用で
きる。出発溶液の粘度は、適当に選ばれた溶媒または溶
媒混合物によって変動する。均一な溶液(分散液〕が形
成されたのち、アルミニウムホイルのラミネートおよび
ポリエチレンフィルムで構成される予め調製した晟張り
1−上に、活性物JiL層の乾燥後の厚さが50〜20
0ミクロンになるように注ぐ。乾燥は通常、室温または
わずかに710!して打われる。所望により減圧下に実
施てることもできる。化4&物が光感受性である場合に
は、治療システムは遮光下にM造される。
フィルムの製造は、回転トレイン上で連続的に実施する
こともできる。
こともできる。
か(して製造されたフィルムについで除去可能な保獲1
−を設け、包装する。
−を設け、包装する。
他の態様においては、分散液を、適当に調製した裏張り
層に直接注ぐこともできる。
層に直接注ぐこともできる。
矢に本発明を以下の実施列によってさらに詳細に説明す
るが、これらはいかなる意味マも本発明を限定するもの
ではない。
るが、これらはいかなる意味マも本発明を限定するもの
ではない。
製造列1
組成:
11、udragit■H30D(Roh。社、わ。r
mstadt)9.7445 Eudragit(I3)E 1100(Roh社、D
armatadt)0−600 & 2−アミノ−6−エチル−4,5,フ、8−テトラヒド
ロ−6H−オキサゾロ[5,4−(11アゼピン1.6
5i 固体 12.000 #アセ
トン 66.000 #溶液
ioo、oooyKudrag
t t■1100をアセトンに溶解し、ついでKucL
raglt■!10Dと半祈りメタノールな攪拌しrl
がら7(1)える。均一な溶液が形成されたらば、活性
物置および残りのメタノールを一度に7JQえる。
mstadt)9.7445 Eudragit(I3)E 1100(Roh社、D
armatadt)0−600 & 2−アミノ−6−エチル−4,5,フ、8−テトラヒド
ロ−6H−オキサゾロ[5,4−(11アゼピン1.6
5i 固体 12.000 #アセ
トン 66.000 #溶液
ioo、oooyKudrag
t t■1100をアセトンに溶解し、ついでKucL
raglt■!10Dと半祈りメタノールな攪拌しrl
がら7(1)える。均一な溶液が形成されたらば、活性
物置および残りのメタノールを一度に7JQえる。
得られた浴液をvI4製した躾張りl−上にフィルム製
!装置(Ijrichsen社製)を用いて注ぐ。10
分乾燥後に第2の鳩を、ついで第3の層を同じドクター
ブレード位量に適用する。乾燥後、厚さ100ミクロン
のフィルムが4られる。
!装置(Ijrichsen社製)を用いて注ぐ。10
分乾燥後に第2の鳩を、ついで第3の層を同じドクター
ブレード位量に適用する。乾燥後、厚さ100ミクロン
のフィルムが4られる。
IQ造列2
組成:
Eudraglt■Fi50D 9
.144 yEudragitQ!’ ff1IQO’
1.200 &2−アミノー6−エチル
−a、5.7.8−テトラヒドロ−6H−オキサを戸り
(5,4−d)アゼピン
1.656.V固体分
12.000&アセトン
66.000#溶液 i
o o、o o o gフィルムを製造例1と同様にし
て調製する。
.144 yEudragitQ!’ ff1IQO’
1.200 &2−アミノー6−エチル
−a、5.7.8−テトラヒドロ−6H−オキサを戸り
(5,4−d)アゼピン
1.656.V固体分
12.000&アセトン
66.000#溶液 i
o o、o o o gフィルムを製造例1と同様にし
て調製する。
(1)」
組g: a bEudra
git”K30D 10.000# 10−62
0gKu10−62Oolloo 0.300 &
0.280 #固体分 12.000
# 12.000517七トン 53.0
00# 53.000#メタノール 10.
000# 10,000.Vフィルムを、ドクター
ブレード位置を0.98mとするほかは、製造例1と同
様にしてAlAl製する。
git”K30D 10.000# 10−62
0gKu10−62Oolloo 0.300 &
0.280 #固体分 12.000
# 12.000517七トン 53.0
00# 53.000#メタノール 10.
000# 10,000.Vフィルムを、ドクター
ブレード位置を0.98mとするほかは、製造例1と同
様にしてAlAl製する。
フィルムの厚さは200きクロンである。
製造例4
組H,:AB
mudragit■z30n 7.533&
5.022&ポリアクリレートT()209”
2.511y 5.022yトリエタノールア
ミン 0.300& 0.300&2−ア
ミノ−6−エチル−4,5,フ、8−テトラヒーロー6
H−オキサ9口[5,4−D〕固体分 12.0
00,9 12.000.ifアセトン 53.
000g 53,000.Vメタノール 10.0
00& 10.000&フイルムを、分散液の適用
は2回のみとし、ドクターブレード位置は各回0.8u
とするほかは、製造ガ1と同様にして調製する。
5.022&ポリアクリレートT()209”
2.511y 5.022yトリエタノールア
ミン 0.300& 0.300&2−ア
ミノ−6−エチル−4,5,フ、8−テトラヒーロー6
H−オキサ9口[5,4−D〕固体分 12.0
00,9 12.000.ifアセトン 53.
000g 53,000.Vメタノール 10.0
00& 10.000&フイルムを、分散液の適用
は2回のみとし、ドクターブレード位置は各回0.8u
とするほかは、製造ガ1と同様にして調製する。
”このポリアクリレートはKudragit■130と
そツマ−分布のみが相違し、+29℃という高いガラス
温度が得られる。
そツマ−分布のみが相違し、+29℃という高いガラス
温度が得られる。
フィルムを、製造例1と同様にしてllImする。
本例では、活性物質として、2−アミノ−6−エチル−
4.5,7.8−テトラヒドロ−6H−オキf’/’e
’(5,4−d)アゼピンおよび6−アリル−2−アミ
ノ−4,5,7,f3−テトラヒドロ−6H−チアゾロ
(5,4−d〕アゼピンの両者が使用された。
4.5,7.8−テトラヒドロ−6H−オキf’/’e
’(5,4−d)アゼピンおよび6−アリル−2−アミ
ノ−4,5,7,f3−テトラヒドロ−6H−チアゾロ
(5,4−d〕アゼピンの両者が使用された。
製造例6
製品の樗造:円形プラスター、10crIL2.2 W
/ cm” 、厚さ150ミク07aノ基質: PE
//V4u / フィルム(IIb)活性物質−ポリ
アクリレート1m (21C)保護紙でσノブラスター
の被覆(3)d) a)におけるフィルムを用いてヒー
トシール包装 適#+3尋液 guaragi t(B’ El!30DJjL 乾
10.631’ (88,59ジ冑し]B−H
T933BS 1.333’ (11,(
1)リトリー(ヒドロキシメチル〕 固体分 12.000 &メタノール(
分析用) 15.000jI溶液
53.500#(22,4%〕(11PK = z
yエチレン、Mu:= フルミニラム(2)風乾zud
ragit■130は、Ku4ragit K30水注
分散液から調製 (3)被覆プラスター、皮膚色、53X53鎮白色被覆
紙つき 装置: 電磁攪拌器;ドクターブレードおよび遮光フード付フィ
ルム製造装r1t(EriQh8en) : (fi積
10α2の打抜機、フィルム接合装置 製造: 準備: Kr1Chsen装量に巻いたフィルムを装置
し、真空にして平らに吸引する。
/ cm” 、厚さ150ミク07aノ基質: PE
//V4u / フィルム(IIb)活性物質−ポリ
アクリレート1m (21C)保護紙でσノブラスター
の被覆(3)d) a)におけるフィルムを用いてヒー
トシール包装 適#+3尋液 guaragi t(B’ El!30DJjL 乾
10.631’ (88,59ジ冑し]B−H
T933BS 1.333’ (11,(
1)リトリー(ヒドロキシメチル〕 固体分 12.000 &メタノール(
分析用) 15.000jI溶液
53.500#(22,4%〕(11PK = z
yエチレン、Mu:= フルミニラム(2)風乾zud
ragit■130は、Ku4ragit K30水注
分散液から調製 (3)被覆プラスター、皮膚色、53X53鎮白色被覆
紙つき 装置: 電磁攪拌器;ドクターブレードおよび遮光フード付フィ
ルム製造装r1t(EriQh8en) : (fi積
10α2の打抜機、フィルム接合装置 製造: 準備: Kr1Chsen装量に巻いたフィルムを装置
し、真空にして平らに吸引する。
活性物質の1しアセトンと半数のメタノールを嘔り、こ
れにトリス(ヒドロキシメチルノアミノメタンを溶解し
、激しく攪拌しながらBudra git■に30Dを
V口え、完全に溶解させる。
れにトリス(ヒドロキシメチルノアミノメタンを溶解し
、激しく攪拌しながらBudra git■に30Dを
V口え、完全に溶解させる。
残りの半址σノメタノールにB−HT 933 E8を
溶解し、攪拌し、他の半量ですすぐ。
溶解し、攪拌し、他の半量ですすぐ。
フィルム:ドクターブレードの位置1.4藺で溶液を一
度に適用する。乾燥後、活性物質約18.D■/園2を
含有し、厚さ約150ミクロンに相当するフィルムが得
られる。
度に適用する。乾燥後、活性物質約18.D■/園2を
含有し、厚さ約150ミクロンに相当するフィルムが得
られる。
打抜きおよび包装:フィルムシー)1直ちに打抜き、被
覆プラスター中に包装し、予め調製したAL/PEフィ
ルムからなる袋に窒素気流下に入れシールする。
覆プラスター中に包装し、予め調製したAL/PEフィ
ルムからなる袋に窒素気流下に入れシールする。
活性物質のin vitroにおける放出は、改良第1
7改正米局テスター中で実施した。約3 cm”のフィ
ルム片の背面を被覆し、32°Cり温脱イオン水中に収
り、穏やかに混合し、一定時間間隔で分析した。
7改正米局テスター中で実施した。約3 cm”のフィ
ルム片の背面を被覆し、32°Cり温脱イオン水中に収
り、穏やかに混合し、一定時間間隔で分析した。
以下の表は、8.24および48時間後に放出された活
性物質の絋を〜および係で示したものである。
性物質の絋を〜および係で示したものである。
2−アミノ−6−エチル−4,5,フ、8−テトラヒド
ロ−6H−オキサゾロ[5,4−(L)アゼぎンを活性
物質としての臨床試験 2.5cIrL2あたり活性物質2.3■を官有てるプ
ラスターな391の健常男性被験者に適用後、24時間
間隔で2−アミノ−6−エチル−4.5,7゜8−テト
ラヒドロ−6H−オキサゾロ[5,4−d〕アゼピンの
血漿濃度を測定した。
ロ−6H−オキサゾロ[5,4−(L)アゼぎンを活性
物質としての臨床試験 2.5cIrL2あたり活性物質2.3■を官有てるプ
ラスターな391の健常男性被験者に適用後、24時間
間隔で2−アミノ−6−エチル−4.5,7゜8−テト
ラヒドロ−6H−オキサゾロ[5,4−d〕アゼピンの
血漿濃度を測定した。
適用0.24.48.72および96時間後に各被験者
から51VAの血漿サンプルを採取した。
から51VAの血漿サンプルを採取した。
分析方法としてはR工A (放射免疫定址法)を用い、
各サンプルにつき2回測定を行った。各測定値イベてを
第1表に示す。
各サンプルにつき2回測定を行った。各測定値イベてを
第1表に示す。
第1表
2.512あたり活性物質2.3■を言むプラスターを
適用後6例の被験者の血漿中活注物質濃度(ng/mx
) 結果はR工Aによる二重−11定の結果である。
適用後6例の被験者の血漿中活注物質濃度(ng/mx
) 結果はR工Aによる二重−11定の結果である。
皮膚刺激の副作用はいずれσノ被験省にも認められなか
った。
った。
Claims (6)
- (1)活性物質を透過させない裏張り層、活性物質を含
有する貯蔵層および活性物質の経皮投与のために皮膚に
付着させる手段から構成される皮膚プラスターの剤型で
あつて、活性物質が一般式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ I (式中、R_1は水素原子、炭素原子1〜4個を有しヒ
ドロキシ基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐
状アルキル基、アリル、シクロアルキル、ヘキサヒドロ
ベンジル、フェニル、フェニルエチルまたはベンジル基
であつて、ベンジル基の場合は核が1〜2個のハロゲン
原子、1〜3個のメトキシ基またはトリフルオロメチル
もしくは1〜3個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよく、Xが硫黄原子である場合は、R_2
は水素原子、炭素原子1〜5個を有する直鎖状もしくは
分岐状アルキル基、アリル、シクロアルキル、フェニル
、ベンジルまたはフェニルエチル基であり、Xが酸素原
子である場合は、R_2は水素原子である)で示される
化合物またはその生理的に許容される無機酸もしくは有
機酸との酸付加塩であることを特徴とする治療システム - (2)活性物質が2−アミノ−6−エチル−4,5,7
,8−テトラヒドロ−6H−オキサゾロ〔5,4−d〕
アゼピンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第1項に記載の治療システム - (3)活性物質が6−アリル−2−アミノ−4,5,7
,8−テトラヒドロ−6H−チアゾロ〔5,4−d〕ア
ゼピンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩である
特許請求の範囲第1項に記載の治療システム - (4)貯蔵層が、ポリ塩化ビニル、ポリラクチド、ポリ
スチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリブタジエン、ポリアク
リロニトリル、ポリビニルエステル、アクリル酸および
メタクリル酸のメチルまたはエチルエステルからなる群
より選ばれるエマルジョンポリマーまたはエマルジョン
コポリマー、および所望により、ポリマーの総量に対し
て1〜50重量%量の塩基性末端基を有するエマルジョ
ンポリマーまたはコポリマーから構成される特許請求の
範囲第1項から第3項までのいずれかに記載の治療シス
テム - (5)貯蔵層が、活性物質の量に対して0.5〜5重量
%の有機窒素含有塩基を含有する特許請求の範囲第4項
に記載の治療システム - (6)塩基性末端基を有するエマルジョンポリマー1〜
50重量%を含んでいてもよいエマルジョンポリマーま
たはエマルジョンコポリマーを、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I (式中、R_1は水素原子、炭素原子1〜4個を有しヒ
ドロキシ基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐
状アルキル基、アリル、シクロアルキル、ヘキサヒドロ
ベンジル、フェニル、フェニルエチルまたはベンジル基
であり、ベンジル基の場合は核が1〜2個のハロゲン原
子、1〜3個のメトキシ基またはトリフルオロメチルも
しくは1〜3個の炭素原子を有するアルキル基で置換さ
れていてもよく、Xが硫黄原子である場合は、R_2は
水素原子、炭素原子1〜5個を有する直鎖状もしくは分
岐状アルキル基、アリル、シクロアルキル、フェニル、
ベンジルまたはフェニルエチル基であり、Xが酸素原子
である場合は、R_2は水素原子である)で示される化
合物またはその生理的に許容される無機酸もしくは有機
酸との酸付加塩である活性物質とともに、また所望によ
り活性物質の量に対して1〜5重量%の有機窒素含有塩
基を加えて、有機溶媒に溶解し、これを注いでフィルム
を形成させ、乾燥後、フィルムに所望により活性物質を
透過させない裏張り層および除去可能な保護層を設け、
包装することを特徴とする活性物質の経皮投与用の皮膚
プラスターの剤型とした治療システムの製造方法
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3544311 | 1985-12-14 | ||
DE3544311.1 | 1985-12-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62148422A true JPS62148422A (ja) | 1987-07-02 |
Family
ID=6288476
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61296489A Pending JPS62148422A (ja) | 1985-12-14 | 1986-12-12 | 治療システム |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4826686A (ja) |
EP (1) | EP0227988A3 (ja) |
JP (1) | JPS62148422A (ja) |
KR (1) | KR870006054A (ja) |
AU (1) | AU593863B2 (ja) |
CA (1) | CA1291039C (ja) |
DK (1) | DK599986A (ja) |
FI (1) | FI865069A (ja) |
IL (1) | IL80950A (ja) |
NO (1) | NO865028L (ja) |
NZ (1) | NZ218616A (ja) |
PT (1) | PT83919B (ja) |
ZA (1) | ZA869373B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5124157A (en) * | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
DE3937271A1 (de) * | 1989-11-09 | 1991-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol |
EP0523150A4 (en) * | 1990-04-06 | 1993-09-29 | Pharmetrix Corporation | Device and method for enhanced administration of physostigmine |
US5989586A (en) * | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
US5498417A (en) * | 1994-05-12 | 1996-03-12 | Coating Sciences, Inc. | Transdermal delivery of appetite suppressant drug |
US5543133A (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
DE19653605C2 (de) * | 1996-12-20 | 2002-11-28 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems |
ITPD20020138A1 (it) * | 2002-05-24 | 2003-11-24 | Matteo Bevilacqua | Composizione di sostanze a base terpenica, metodo di preparazione e metodo di dispersione in ambiente della medesima. |
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