PL175077B1

PL175077B1 - Przezskórny układ terapeutyczny do leczenia jaskry oraz sposób otrzymywania przezskórnego układu terapeutycznego do leczenia jaskry

Info

Publication number: PL175077B1
Application number: PL94311281A
Authority: PL
Inventors: Lothar Deurer; Karlheinz Otto; Thomas Hille
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1993-04-28
Filing date: 1994-04-25
Publication date: 1998-10-30
Also published as: DE4313928A1; NO954325L; FI955161A; AU694115B2; US5869086A; WO1994025025A3; NO309174B1; YU22894A; IL109340A0; HU9503087D0; PL311281A1; SK134395A3; WO1994025025A2; HRP940270A2; CA2161520A1; ZA942874B; NZ265950A; HUT75029A; KR960702308A; JPH08509716A

Abstract

1. Przezskórny uklad terapeutyczny do leczenia jaskry, zawierajacy warstwe zewnetrz- na nieprzepuszczalna dla substancji biologicznie czynnej i samoprzylepna warstwa zasobni- kowa z substancja regulujaca cisnienie oraz usuwalna warstwa ochronna, znamienny tym, ze warstwa zasobnikowa zawiera 40-85% wagowych materialu polimerycznego wybranego z grupy obejmujacej kauczuk, kauczuki syntetyczne, poliestry kwasu akrylowego oraz metakrylowego i ich kopolimery, poliuretany, silikony, poliakrylany, polimetakrylany i zwiazki poliwinylowe, 0,1-30% wagowych zasady pilokarpinowej lub jej soli tolerowanej farmaceutycznie oraz co najmniej jeden 14. Sposób otrzymywania przezskórnego ukladu terapeutycznego do leczenia jaskry z warstwa zewnetrzna nieprzepuszczalna dla substancji biologicznie czynnej, samoprzylepna warstwa zasobnikowa z substancja regulujaca cisnienie oraz z usuwalna warstwa ochronna, znamienny tym, ze rozpuszcza sie 40-85% samosieciujacego sie kopolimeru akrylanowego w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, dodaje 0-30% wagowych zmiekczacza i 0,1 -30% zasady pilokarpinowej, wprowadza polimetakrylany jako kopolimery i po rozpuszcze- niu wprowadzonego polimetakrylanu nanosi sie otrzymany roztwór kleju na aluminiowana i silikonowana folie poliestrowa jako na warstwe zewnetrzna zmiekczacz w ilosci 0-30% wagowych. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest przezskórny układ terapeutyczny do leczeniajaskry, czyli do kontrolowanego obniżania wewnętrznego ciśnienia w oku, przez systemowe podawanie substancji biologicznie czynnej na skórę, bez bezpośredniego podawania na oko, z nieprzepuszczalną warstwą zewnętrzną i samoprzylepną warstwą zasobnikową oraz z usuwalną warstwą ochronną, przy czym jako substancję biologicznie czynną stosuje się pilokarpinę. Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania przezskórnego układu terapeutycznego do leczenia jaskry.

Pilokarpina jest alkaloidem ((3S,4R)-3-etylo-4,5-dwuwodoro-4-(1 -metylo-1 H-imidazol 5-ilometylo)-2(3H)-furanonem), który uzyskuje się z różnych gatunków rodzaju Pilocarpus (Rutaceae (Rutales)), np. z Pilocarpus jaborandy Holmes i in. oraz od ponad 100 lat stosuje w oftalmologii. Pacjenci zjaskrą zażywają krople pilokarpinowe, które muszą wielokrotnie w ciągu dnia zakrapiać do worka spojówkowego oka. W przypadku jaskry występuje podwyższone ciśnienie wewnątrz oka, które nieleczone może doprowadzić do uszkodzeń siatkówki i nerwu wzrokowego. Pilokarpina powoduje zwężenie źrenicy oka, wydzielanie cieczy wodnistej jest ułatwione i dzięki temu obniża się wewnętrzne ciśnienie oka. Działanie jednej aplikacji trwa

4-6 godzin, a więc niezbędne jest wielokrotne podawanie leku w ciągu dnia, aby przez cały dzień obniżać wewnętrzne ciśnienie oka. Niekontrolowany wzrost wartości ciśnienia oka następuje zwłaszcza wczesnym rankiem, ponieważ działanie dawki leku zakropionej wieczorem słabnie.

Wadą takiego sposobu podawaniajest także to, że starsi pacjenci, którzy przede wszystkim cierpią na jaskrę, mają trudności z zakrapianiem kropli do oczu, oraz to, że przez ciągłe powtarzanie zakrapiania, każdy pacjent kilkakrotnie w ciągu dnia przypomina sobie o swoim cierpieniu i nie może zdystansować się od swojej choroby, co prowadzi do stałego psychicznego obciążenia. Ponadto pilokarpinowe krople do oczu wykazują tę wadę, że zaraz po ich podaniu powstają zaburzenia akomodacji i wynikające z nich ograniczenia widzenia.

Problemy te doprowadziły do opracowania, znanego pod handlową nazwą Ocusert® i ujawnionego w opisie patentowym US 414-4 317, układu zawierającego pilokarpinę, podobnego do soczewki kontaktowej, który utrzymuje się w worku spojówkowym przez okres siedmiu dni. Układ ten był wprawdzie wygodny w użyciu,jednakże znane były przypadków których Ocusert® przesuwał się wewnątrz worka spojówkowego i z trudnością dawał się usuwać, w związku z czym konieczne było wycofanie tego leku ze sprzedaży. Tak więc, nadal istnieje zapotrzebowanie na leki, które obniżają wewnętrzne ciśnienie oka bez bezpośredniego podawania pilokarpiny do oka.

Według powszechnego przekonania do obniżenia wewnętrznego ciśnienia oka nadają się co najwyżej ekstremalnie wysokie dawki pilokarpiny, jeśli lek ten niejest stosowany miejscowo, tj. w postaci kropli do oczu, maści do oczu lub układu okularowego, lecz systemowo. Z uwagi na działanie nasercowe wysokie dawki pilokarpiny stanowią zagrożenie dla życia i zdrowia pacjentów.

Na przykład specjalistyczne doniesienie Niemieckiego Federalnego Urzędu Zdrowia z 28.11.1991 wywodzi na temat pilokarpiny, że: W przypadku systemowego podawania pilokarpiny już dawka poniżej 20 mg (maksymalna dawka jednorazowa dla dorosłych) jest obliczona z ryzykiem (w podanym źródle str. 2). Uznany podręcznik farmakologii jest jeszcze ostrzejszy w tej ocenie, zawierając stwierdzenie: Pilokarpina. Alkaloid ten pochodzący z liści (Folia Jaborandy) Pilocarpus pennatifolius specyficznie pobudza pozaustrojowe, parasympatyczne receptory acetylocholinowe. Działa w zasadzie jak karbaminocholina; zakłócenie funkcji serca jest jednak wyraźniejsze. Dlatego zabrania się ogólnego stosowania pilokarpiny, można jedynie popierać miejscowe stosowanie na oko. (Kuschinsky, G., Lullmann, H., Peters, T., Kurzes

175 077

Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie (Krótki podręcznik farmakologii i toksykologi), wyd. 9, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1981, str. 54).

Przekonanie, że przez systemowe podawanie pilokarpiny nie można obniżać wewnętrznego ciśnienia oka bez specyficznych działań ubocznych, doprowadziło do tego, że nie opublikowano żadnych skutecznych badań klinicznych w zakresie systemowego stosowania pilokarpiny w leczeniu jaskry, mimo, że postacie leków, które w sposób kontrolowany uwalniają substancje biologicznie czynne są znane. Podawanie farmaceutycznie działających związków z pomocą takich postaci użytkowych może odbywać się doustnie albo przezskórnie lub w inny sposób pozajelitowy. W takich lekach pilokarpina może występować jako taka lub w postaci farmaceutycznie tolerowanych soli addycyjnych kwasów, np. w postaci chlorowcowodorków, zwłaszcza chlorowodorku lub jako sól innego farmaceutycznie tolerowanego kwasu, zwłaszcza kwasu azotowego.

Leki te zawierają ponadto z reguły substancje pomocnicze, takie jak nośniki, środki polepszające płynność, rozpuszczalniki i oleje, których rodzaj i ilość waha się w zależności od sposobu stosowania. Zazwyczaj zawartość substancji biologicznie czynnej w przeliczeniu na wolną zasadę pilokarpinową wynosi 0,1-50% wagowych, przeważnie od 2 do 15% wagowych.

W powołanych publikacjach nie brak jest wzmianek o możliwości przezskórnego podawania pilokarpiny, ponieważ na podstawie teoretycznych rozważań przenikanie pilokarpiny przez skórę powinno być dobre. Z informacji tych nie wynika jednak, jak można leczyć jaskrę układem TTS (przezskómy układ terapeutyczny), zawierającym pilokarpinę, a ponadto nie oferuje się w sprzedaży żadnego układu TTS z pilokarpiną.

Z opisu EP 0 219 207 są znane różne sposoby podawania substancji czynnych z układów polimerowych do odpowiedniego organu (systemicznego i przezskórnego), przy czym za najbardziej właściwe wskazano umieszczenie substancji czynnej bezpośrednio na oku, w postaci soczewki kontaktowej. Wśród wielu wymienionych w tym opisie substancji czynnych jest wymieniona również pilokarpina.

Z opisu GB 2 163 347 jest znany przezskórny układ terapeutyczny (zawierający pilokarpinę) przewidziany dla różnego rodzaju schorzeń, m.in. jaskry.

Podobnie, z opisu EP 0 305 756 jest znany układ do uwalniania substancji biologicznie czynnych z warstwy topliwego kleju przylepcowego, zawierającego m.in. pilokarpinę jako substancję biologicznie czynną, jednak nie jest znane leczenie jaskry za pomocą takiego układu.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest więc opracowanie przezskórnego układu terapeutycznego do kontrolowanego obniżania wewnętrznego ciśnienia w oku, przez systemowe podawanie substancji biologicznie czynnej na skórę, bez bezpośredniego podawania leku na oko, przy jednoczesnym wyeliminowaniu działań ubocznych występujących w znanych sposobach podawania tego leku.

Przezskórny układ terapeutyczny według wynalazku, do leczenia jaskry, zawierający warstwą zewnętrzną nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej i samoprzylepną warstwą zasobnikową z substancją regulującą ciśnienie oraz z usuwalną warstwą ochronną; charakteryzuje się tym, że warstwa zasobnikowa zawiera 40-85% wagowych materiału polimerycznego wybranego z grupy obejmującej kauczuk, kauczuki syntetyczne, poliestry kwasu akrylowego i ich kopolimery, poliuretany, silikony, poliakrylany, polimetakrylany i związki poliwinylowe, 0,1 -30% wagowych zasady pilokarpinowej lub jej soli tolerowanej farmaceutycznie oraz co najmniej jeden zmiękczacz w ilości 0-30% wagowych.

Zmiękczacz stanowią korzystnie wyższe alkohole, alkohole wielowodorotlenowe, estry kwasów karboksylowych w tym również polietoksylowane kwasy karboksylowe, dwuestry kwasów dwukarboksylowych trójglicerydy i/lub eter-poliglikolu etylenowego.

W przezskórnym układzie terapeutycznym według wynalazku kopolimery blokowe są otrzymane korzystnie na bazie polimerów styrenu i 1,3-dienów, poliizobutylenów, silikonów i polimerów na bazie akrylanów i/lub metakrylanów, przy czym kopolimerami blokowymi na bazie styrenu i 1,3-dienów są liniowe kopolimery blokowe styren-izopren lub styren-butadien.

Materiał polimeryczny zawiera korzystnie kopolimery akrylanowe samosieciujące lub niesamosieciujące, w tym szczególnie korzystnie samosieciujące i/lub niesamosieciujące kopolimery akrylanowe ze związkami chelatującymi.

175 077

Materiał polimeryczny, wybrany z grupy poliakrylanów, stanowi zwłaszcza produkt polimeryzacji kwasu akrylowego i jego estrów lub kwasu metakrylowego i jego estrów, przy czym estry kwasu akrylowego zawierają korzystnie, jako składniki alkoholowe, alkohole o 4-10 atomach węgla a szczególnie korzystnie o 2-4 atomach węgla. Estry kwasu metaakrylowego jako składniki alkoholowe zawierają korzystnie aminoalkohole.

Korzystne jest dodawanie do polimeru podkładowego polimerów wybranych z grupy polimetakrylanów lub związków poliwinylowych.

Warstwazasobnikowautworzonajestkorzystnie z40-80% wagowych materiału polimerycznego, 0-30% wagowych zmiękczacza i 0,1-30% wagowych zasady pilokarpinowej.

Według wynalazku sposób otrzymywania przezskórnego układu terapeutycznego do leczenia jaskry, zawierającego warstwę zewnętrzną nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej, samoprzylepną warstwę zasobnikową z substancją regulującą ciśnienie oraz usuwalną warstwą ochronną, charakteryzuje się tym, że rozpuszcza się 40-85% wagowych samosieciującego się kopolimeru akrylanowego w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, dodaje 0-30% zmiękczacza i 0,1-30% zasady pilokarpinowej, wprowadza polimetakrylany jako kopolimery i po rozpuszczeniu wprowadzonego polimetakrylanu nanosi się otrzymany roztwór kleju na aluminiowaną i silikonowaną folię poliestrową jako na warstwę zewnętrzną.

Przezskórny układ terapeutyczny według wynalazku jest nieoczekiwanie skuteczny do kontrolowanego obniżania wewnętrznego ciśnienia w oku, co jest szczególnie pożądane przy leczeniu jaskry.

TTS korzystnie składa się z warstwy zewnętrznej, samoprzylepnej warstwy zasobnikowej zawierającej substancję biologicznie czynną oraz usuwalnej warstwy ochronnej. Przeważnie warstwa zewnętrzna jest nieprzepuszczalna dla substancji biologicznie czynnej i może zawierać materiał elastyczny albo nieelastyczny.

Substancjami, które można stosować do jej otrzymywania, są folie polimeryczne lub folie metalowe, jak np. folia aluminiowa, które można stosować bezpośrednio lub pokryte polimerycznym podłożem.

Można również stosować materiały włókiennicze, jeśli składniki zasobnika dzięki ich fizycznym właściwościom nie mogą przez nią przenikać. W korzystnej postaci rozwiązania warstwę zewnętrzną stanowi laminat folii naparowanej glinem.

Warstwa zasobnikowa składa się z materiału polimerycznego i substancji biologicznie czynnej, przy czym materiał polimeryczny gwarantuje spoistość układu. Zawiera on podkładowy polimer oraz ewentualnie zwykłe dodatki. Wybór podkładowego polimeru zależy od chemicznych i fizycznych własności pilokarpiny. Przykładowymi polimerami są kauczuk, polimery kauczukopodobne, homopolimery syntetyczne, kopolimery, polimery blokowe, kopolimery blokowe, poliestry kwasu akrylowego i ich kopolimery, poliuretany, silikony i poliakrylany. W zasadzie w rachubę wchodzą wszystkie polimery, które mogą być stosowane do otrzymywania klejów przylepcowych i są fizjologicznie tolerowane. Szczególnie korzystne są takie, które składają się z kopolimerów blokowych na 'bazie stryrenu i 1,3-dienów poliizobutylenów, silikonów, polimerów na bazie akrylanu i/lub metakrylanu, w tym najbardziej korzystnie stosuje się liniowe kopolimery blokowe styren-izopren lub styrenbutadien.

Jako polimery na bazie akrylanowej wyróżniają się samosieciujące kopolimery akrylanowe akrylanu 2-etyloheksylowego, octanu winylu i kwasu akrylowego albo niesamosieciujące kopolimery akrylanowe z estrem chelatowym lub bez niego.

Jako polimery stosowane w charakterze polimeru podkładowego wchodzą w rachubę polimetakrylany i związki poliwinylowe.

Jako polimetakrylany wyróżniają się kopolimery na bazie metakrylanów dwumetyloaminoetylowego i obojętnych estrów kwasu metakrylowego. Jako związki poliwinylowe stosuje się zwłaszcza poliwinylopirolidyny i alkohole poliwinylowe.

Wybór zmiękczacza zależy od polimeru. Szczególnie nadają się tu wyższe alkohole, takie jak dodekanol, undekanol, oktanol, alkohol oleinowy i 2-oktylododekanol, oraz estry kwasów karboksylowych (np. mirystynian izopropylu lub palmitynian izopropylu, przy czym składnikami alkoholowymi mogą być również alkohole polietoksylowane, dwuestry kwasów dwukarboksylowych, np. adypinian dwu-n-butylowy, a także trójglicerydy, zwłaszcza średniołańcuchowe

175 077 trój glicerydy kwasów oktanowego/dodekanowego i oleju kokosowego). Dalszymi przykładami odpowiednich zmiękczaczy są wielowodorotlenowe alkohole, np. gliceryna i propandiol-('1,2)oraz inne, które mogą być również eterowane poliglikolem etylenowym.

Jako środki przyspieszające przenikanie wchodzą w rachubę wszystkie kwasy karboksylowe, które są fizjologicznie tolerowane. Szczególnie odpowiednimi są kwas oktanowy, kwas lewulinowy, kwas undecenowy, kwas oleinowy, a także kwas oktadekanowy oraz ich izomery.

Rodzaj zwykłych dodatków zależy od stosowanego polimeru. Według ich funkcji można je podzielić np. na środki nadające kleistość, stabilizatory, nośniki i napełniacze. Wchodzące tutaj w rachubę fizjologicznie tolerowane substancje są znane specjalistom.

Warstwa zasobnikowa posiada takie własności samoprzylepne, że zapewnia długotrwały kontakt ze skórą.

Usuwalna warstwa ochronna, która styka się z warstwą zasobnikową i jest usuwana przed stosowaniem, składa się np. z takich samych materiałów, jakich używa się do otrzymywania warstwy zewnętrznej z tym, że aby uczynić je łatwo usuwalnymi stosuje się np. obróbkę silikonującą. Innymi usuwalnymi warstwami ochronnymi są np. policzterofluoroetylen, papier impregnowany, celofan, polichlorek winylu i inne. Jeśli laminat według wynalazku przed nanoszeniem warstwy ochronnej dzieli się na formaty odpowiadające wymaganiom terapii (plastry), to formaty nanoszonej następnie warstwy ochronnej mogą posiadać wystający koniec, dzięki któremu można łatwiej zdjąć ją z plastra.

Według wynalazku, przezskórny układ terapeutyczny otrzymuje się przez mieszanie substancji biologicznie czynnej ze składnikami samoprzylepnej warstwy zasobnikowej (ewentualnie w roztworze) aż do utworzeniajednorOdnej mieszaniny, nanosi ją na warstwę zewnętrzną nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej, po czym ewentualnie usuwa się rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki. W końcu warstwę przylepną zaopatruje się w odpowiednią warstwę ochronną. ’

W zasadzie możliwe jest również odwrotne postępowanie, polegające na tym, że roztwór kleju nanosi się na warstwę ochronną. Także i w tym przypadku usuwa się rozpuszczalniki, a następnie pokrywa warstwą zewnętrzną.

Przykład I. Do 7,47 kg 42,3% samosieciującego roztworu kleju przylepcowego (kopolimer akrylanowy na bazie akrylanu 2-etyloheksylowego, octanu winylu i kwasu akrylowego, rozpuszczony w mieszaninie octanu etylu, heptanu, etanolu i metanolu) dodaje się podczas mieszania 0,351 kg mirystynianu izopropylu oraz 0,468 kg zasady pilokarpinowej. Następnie wprowadza się 0,702 kg kopolimeru na bazie metakrylanu dwumetyloaminoetylowego i obojętnego estru kwasu metakrylowego. Miesza się w temperaturze pokojowej aż do rozpuszczenia ciała stałego. Straty przez powolne parowanie wyrównuje się.

Otrzymuje się 8,991 kg 52% (g/g) roztworu kleju zawierającego substancję biologicznie czynną, który nanosi się rakiem warstwą 350 gm na aluminowaną i silikonowaną folię poliestrową. Następnie usuwa się rozpuszczalniki przez suszenie i pokrywa warstewkę kleju folią poliestrową o grubości 15 gm. Odpowiednim urządzeniem tnącym wykrawa się powierzchnię 25 cm² i usuwa brzegi przez kratowanie. W tabeli podano uwalnianie w przypadkach tego i innych przykładów kompozycji; przytoczono w niej nie tylko kontrolowane uwalnianie do fizjologicznego roztworu soli kuchennej, ale również przez wyciętą skórę gryzoni.

Wszystkie dalsze przykłady realizuje się według schematu podanego w przykładzie I. Zawsze najpierw miesza się składniki ciekłe, a następnie dodaje kopolimer metakrylowy na bazie metakrylanu dwumetyloaminoetylu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego. W następującej tabeli przytoczono składniki kompozycji po wysuszeniu. Oznaczają przy tym:

obojętny PA: kopolimer akrylanowy akrylanu 2-etyloheksylowego octanu winylu i kwasu akrylowego, liczba kwasowa < 1 kwaśny akrylan: kopolimer akrylanowy akrylanu 2-etyloheksylowego octanu winylu i kwasu akrylowego, liczba kwasowa ~ 40

PMA: kopolimer o charakterze zasadowym na bazie metakrylanu dwumetyloaminoetylowego i obojętnych estrów kwasu metakrylowego ipM: mirystynian izopropylu

175 077

Uwalnianie in vitro oznacza się we wstrząsanej łaźni wodnej w 37°C. Środowisko przyjmujące stanowi 100 cm³ fizjologicznego roztworu soli kuchennej, które wymienia się całkowicie po 2,4 i 8 godzinach. Stężenia oznacza się po 2,4,8 i 24 godzinach metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC). Przenikanie przez skórę myszy mierzy się w komorze dyfuzyjnej Franza.

W celu klinicznego przebadania skuteczności działania układu TTS zawierającego pilokarpinę przeprowadza się pierwsze kliniczne próby tego układu TTS (przykład I) w porównaniu z 2% kroplami do oczu na 6 zdrowych badanych osobnikach. Próby odbywają się na zdrowych osobnikach, ponieważ z jednej strony na temat terapeutycznego działania przy występującej jaskrze i przezskórnym podawaniu pilokarpiny nie ma żadnych danych klinicznych z drugiej zaś strony wiadomo, że również w przypadku osobników zdrowych można uzyskiwać obniżenie ciśnienia w oku przy użyciu pilokarpiny.

Z powodu niedostatecznie przetestowanego działania terapeutycznego, przezskórnie podawanej pilokarpiny, zabrania się na razie stosowania tej formy leczenia wobec pacjentów z jaskrą. Skutek obniżenia wewnętrznego ciśnienia w oku, pod wpływem działania pilokarpiny na oko zdrowe, jest wyraźnie mniejszy niż w przypadku oka pacjenta zjaskrą, toteż badane osobniki traktowano nie tylko układem TTS, ale również kroplami do oczu, aby można było bezpośrednio porównać skutki działania obydwu postaci leku. W celu wykluczenia sytuacji, w której resztka pilokarpiny w oku mogłaby być odpowiedzialna za pewne obniżenie wewnętrznego ciśnienia w oku, między stosowaniem kropli do oczu i układu TTS każdorazowo odstęp czasu wynosił tydzień.

Tabela 1

Uwalnianie pilokarpiny z różnych układów TTS

Przykład	Zasada pilokarpinowa	PA	PMA Zmiękczacz	Uwalnianie pilokarpiny [mg/25 cm x 24 h]	Przenikanie pilokarpiny [mg/cm² x 24 h]
1	10%	oboj. PA 67,50%	15% 7,5% IPM	28 mg	1,1 mg
2	10%	oboj. PA 67,50%	15% 7,5% alkohol oleinowy	20 mg	0,7 mg
3	10%	oboj. PA 67,50%	15% 7,5% 1-dodekanol	13 mg	0,9 mg
4	10%	kwaśny PA 62,50%	20% 7,5% IPM	23 mg	0,7 mg
5	10%	kwaśny PA 62,50%	20% 7,5% alkohol oleinowy	25 mg	1,1 mg

Działanie pilokarpiny podawanej śródocznie i przezskórnie przedstawiają fig. 1 i 2.

Krzywe na fig. 1 i 2 biegną przez punkty zmierzonych przeciętnych wartości dla n = 6 badanych osobników w zależności od czasu. W przypadku układu TTS spadek ciśnienia dochodzi do skutku dzięki działaniu systemowemu, toteż nie ma różnic między prawym i lewym okiem, ale uwzględnia się sumę ciśnień w obydwojgu oczach. W celu umożliwienia bezpośredniego porównania skutków zakrapiania i działania układu TTS dla zakrapiania oczu wybiera się ten sam sposób oceny. Przeprowadza się automatyczne, bezstykowe pomiary ciśnienia w oku podczas 8-godzinnego utrzymywania układu TTS z pilokarpiną lub do 8 godzin po wkropleniu do oczu kropli zawierających pilokarpinę. Badania prowadzą oftalmologowie z użyciem skomputeryzowanego tonometru (Ct 20 D, firmy Topcon).

Okazuje się, że stosowanie obydwu postaci leku na oczy zdrowych osobników powoduje jedynie niewielkie zmiany ciśnienia (suma zmian ciśnienia w obydwojgu oczach wynosi 5 lub 6 mmHg). Okazuje się jednak również, że skutki działania obydwu postaci leku są tego samego rzędu wielkości, co według obecnego stanu wiedzy nie mogło być oczekiwane i jest tym bardziej zaskakujące, że podczas stosowania układu tTs nie występują żadne działania uboczne, specyficzne dla pilokarpiny.

Zaskakujące jest to, że obniżenie wewnętrznego ciśnienia oka przez układ TTS, aczkolwiek jest tego samego rzędu wielkości jak w przypadku kropli do oczu, to następuje jednak

175 077 wyraźnie później. Zjawisko to można wyjaśnić zwykłym sposobem funkcjonowania układu TTS, ponieważ poziom plazmy po podaniu na drodze przezskórnej podnosi się dopiero po pewnym czasie, tzw. czasie zwłoki.

Wyniki przedstawione na fig. 1 i 2 wskazują, że wbrew powszechnemu przeświadczeniu można obniżać wewnętrzne ciśnienie oka przez systemowe podawanie pilokarpiny bez konieczności godzenia się na uboczne działania pilokarpiny.

FIG. 1

FIG. 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Przezskórny układ terapeutyczny do leczenia jaskry, zawierający warstwę zewnętrzną nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej i samoprzylepną warstwą zasobnikową z substancją regulującą ciśnienie oraz usuwalną warstwą ochronną, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera 40-85% wagowych materiału polimerycznego wybranego z grupy obejmującej kauczuk, kauczuki syntetyczne, poliestry kwasu akrylowego oraz metakrylowego i ich kopolimery, poliuretany, silikony, poliakrylany, polimetakrylany i związki poliwinylowe, 0,130% wagowych zasady pilokarpinowej lub jej soli tolerowanej farmaceutycznie oraz co najmniej jeden zmiękczacz w ilości 0-30% wagowych.
2. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera zmiękczacz stanowiący wyższe alkohole, alkohole wielowodorotlenowe, estry kwasów karboksylowych, polietoksylowane kwasy karboksylowe, dwuestry kwasów dwukarboksylowych, trójglicerydy i/lub eter poliglikolu etylenowego.
3. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera kopolimery blokowe otrzymane na bazie styrenu, 1,3-dienów, poliizobutylenów, silikonów, akrylanów i/lub metakrylanów.
4. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że kopolimerami blokowymi otrzymanymi na bazie styrenu i 1,3-dienów są liniowe kopolimery blokowe styrenizopren lub styren-butadien.
5. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał polimeryczny zawiera samosieciujące kopolimery akrylanowe.
6. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał polimeryczny zawiera niesamosieciujące kopolimery akrylanowe.
7. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że materiał polimeryczny zawiera samosieciujące i/lub niesamosieciujące kopolimery akrylanowe ze związkami chelatującymi.
8. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał polimeryczny, wybrany z grupy poliakrylanów, stanowi produkt polimeryzacji kwasu akrylowego i jego estrów lub kwasu metakrylowego i jego estrów.
9. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że estry kwasu akrylowego jako składniki alkoholowe, zawierają alkohole o 2-4 atomach węgla.
10. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że estry kwasu akrylowego jako składniki alkoholowe, zawierają prostołańcuchowe lub rozgałęzione alkohole o 4-10 atomach węgla.
11. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że estry kwasu metakrylowego zawierają jako składniki alkoholowe, aminoalkohole.
12. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał polimeryczny zawiera polimery z grupy polimetakrylanów lub związków poliwinylowych.
13. Przezskórny układ terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera 40-80% wagowych materiału polimerycznego, 0,1-30% wagowych zasady pilokarpinowej i 0-30% wagowych zmiękczacza.
14. Sposób otrzymywania przezskórnego układu terapeutycznego do leczenia jaskry z warstwą zewnętrzną nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej, samoprzylepną warstwą zasobnikową z substancją regulującą ciśnienie oraz z usuwalną warstwą ochronną, znamienny tym, że rozpuszcza się 40-85% samosieciującego się kopolimeru akrylanowego w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, dodaje 0-30% wagowych zmiękczacza i 0,1 -30%

175 077 zasady pilokarpinowej, wprowadza polimetakrylany jako kopolimery i po rozpuszczeniu wprowadzonego polimetakrylanu nanosi się otrzymany roztwór kleju na aluminiowaną i silikonowaną folię poliestrową jako na warstwę zewnętrzną.