CZ277995A3 - Pilocarpine controlled release system - Google Patents

Pilocarpine controlled release system Download PDF

Info

Publication number
CZ277995A3
CZ277995A3 CZ952779A CZ277995A CZ277995A3 CZ 277995 A3 CZ277995 A3 CZ 277995A3 CZ 952779 A CZ952779 A CZ 952779A CZ 277995 A CZ277995 A CZ 277995A CZ 277995 A3 CZ277995 A3 CZ 277995A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
transdermal
pilocarpine
copolymers
treatment system
polymeric material
Prior art date
Application number
CZ952779A
Other languages
English (en)
Inventor
Lothar Deurer
Karlheinz Otto
Thomas Hille
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of CZ277995A3 publication Critical patent/CZ277995A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(57) Transdermální léčebný systém k řízenému uvolňování účinné látky pokožkou se skládá ze zadní vrstvy a přilnavé zásobní vrstvy, přičemž zásobní vrstva obsahuje polymerní materiál, změkčovadlo a pilocarpinovou bázi nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Kapsle je ze semipermeabilní membrány, určené k řízenému uvolňování pilocarpinu, a ve které je pilocarpin uzavřen. Materiál kapsle je porézní a těmito póry dochází k uvolňování účinné látky a tím i k léčbě glaukomu.
Ό
ΪΌ<
,C |
- - ? i o 6 j ~j <
' m <
O <o o
OX
Oc
CD cn
Systém řízeného uvolňování pilokarpinu
Oblast techniky
Vynález se týká transdermálηího léčebného systému řízeného uvolňování pilocarpínu pokožkou s vnější krycí vrstvou a lepivou zásobní vrstvou, stejně jako způsobu výroby a použití kapsle z semipermeabilní membrány určené k řízenému uvolňování pilocarpinu((3S,4R)-3-ethyl-4,5-di hydro-4-(1-methyl -IH-imi dazol-5-ylmethyl)-2-(3H)-furanonu.
Dosavadní stav techniky
Pilocarpin je alkaloid získávaný z různých druhů čeledi Pilocarpus (Rutaceae = rutálovité) např. kromě jiného z pilocarpus jaborandi Holmes. Tento alkaloid se používá jíž déle naž 100 let při léčbě zraku. Pacienti se zeleným zákalem (glaukomem) používají pilocarpinové kapky, které se aplikují několikrát denně do očních koutků. Zelený zákal doprovází zvýšený vnitrooční tlak, který ne léčený může vést k poškození sítnice a očního nervu. Pilocarpin způsobuje zúžení panenky, čímž je usnadněn odvod komorové vody z oka, a tak se vnitrooční tlak sníží. Účinnost jedné aplikace působí 4 až 6 hodin, z čehož vyplývá, že je nutné během dne několikrát kapky pacientovi podat, aby vnitrooční tlak snížen. Zvláště v časných ranních hodinách dochází k oslabení účinku kapek podaných večer a fyziologicky dochází v tomto čase k nekontrolovatelnému vzrůstu hodnot vnitroočního tlaku.
Nevýhodou této aplikační formy je, že zvláště starší pacienti, kteří trpí glaukomem, mají potíže s nakapáním léku a navíc stálým opakováním kapání je pacientovi několikrát denně připomínána jeho choroba, od které se nemůže odloučit. Tento stav vede k psychickým zátěžím pacientů. Z výše uvedeného vyplývá nevýhoda pilocarpinových kapek, že neprodleně po jejich podání dochází k poruše ostření a tím i omezení zraku.
Tato problematika vedla k vývoji léčebného systému obsahujícího pilocarpin, který byl založen na obdobě očních čoček. Toto je popsáno v US patentu 4, 144, 317. Systém se po dobu 7 dní nosil v očním koutku a byl prodáván pod obchodním názvem 0CUSERTR. Tento systém vyhovoval sice všem požadavkům, ale během používání Ocuser2.
tuR došlo ke vyjmout, byl sklouznutí mimo spojivku, preparát stažen z trhu.
a protože bylo obtížné ho
Je vidět, trooční tlak že na trhu je poptávka po lécích, bez přímého použití pilocarpinu.
které snižují vni Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá v transdermálním léčebném systému k řízenému uvolňování účinné látky pokožkou s vnější krycí a lepivou zásobní vrstvou, která se vyznačuje tím, že je tvořena polymerem, změkčovadlem a pílocarpinovou bází, nebo její farmaceuticky přijatelnou sol í .
Vynález se dále týká použití kapsle ze semipermeabilni membrány určené k řízenému uvolňování pilocarpinu, ve které je uzavřen. Materiál kapsle je porézní a těmito póry dochází k uvolňování účinné látky a tím i k léčbě glaukomu.
Toto řešení je o to úžasnější, srovnáme-li ho s obecným názorem odborníků, že v každém případě extremně vysoké dávky pilocarpinu jsou vhodné ke snížení vnitroočního tlaku, pokud se lék neužívá místně jako oční kapky, oční mast nebo oční systém, ale systemicky.
Na základě účinku pilocarpinu na srdce představují vysoké dávky pilocarpinu nebezpečí ohrožení života a zdraví pacienta.
Odborný informační časopis Spolkového ministerstva zdravotnictví z 28.11.1991 uvádí například o pilocarpinu toto:
Při systemické aplikaci pilocarpinu je nutno počítat s riziky již při použití dávek pod 20 mg pilocarpinu ( maximální jednorázová dávka pro dospělého).(viz Odborný informační časopis Spolkového ministerstva zdravotnictví z 28.11.1991, str.2)
Jedna uznávaná farmakologická kniha je ještě jednoznačnější; Pilocarpin. Tento alkaloid z listů (Folia Jaborandi) Pilocarpus pennatifolius dráždí specificky postganglinární, parasympatické acetylcholinové receptory. Působí obdobně jako carbachol, ale jeho účinek na srdeční činnost je výraznější. Z toho důvodu je obecně pilocarpinu, pouze lokální aplikace na oku může (Kuschinsky, G.,Lullmann, H.,Peters, T.,Stručná zakázáno použití být přijatelná.
učebnice farmakologie a toxikologie, 9.vydání, nakladatelství Ge3 org Thieme Stuttgart, New York 1981, str.54)
Obecné mínění odborné veřejnosti je, že je nemožné snížit vnitrooční tlak systém ickým podáváním pilocarpinu bez specifických vedlejších účinků. Toto vedlo k tomu, že dodnes nebyla publikována žádná úspěšná klinická zkouška, která by se zabývala systém ickým aplikováním pilocarpinu v léčbě glaukomu. A to i přes to, že při současném stavu techniky jsou známy látky , které řízené uvolňují účinné látky.
Podávání farmaceuticky účinných látek takovéhoto složení může být orální, transdermálηí nebo jinak parenterální. U těchto léčiv může být pilcarpin předložen v této formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční sole kyseliny, jako je například hydrohalogenid, zvláště hydrochlorid, nebo jako sůl jiné farmaceticky přijatelné kyseliny, např. kyseliny dusičné.
Tyto prostředky obsahují pomocné prostředky, jako jsou nosiče, modulátory tekutosti, rozpouštědla a oleje, jejichž druh a množství kolísá podle způsobu podání.
Obecně se obsah účinné látky vztažený na volnou pilocarpinovou bázi pohybuje kolem 0,1 - 50 hmotnostních %, přednostně mezi 2 a 15 % hmotnostními.
Některé vhodné formy orálního podávání by měly být v rámci předloženého vynálezu krátce popsány.
V jedné formě je farmaceuticky účinná látka například uzavřena v semipermeabilni membráně, jako například v acetátu celulosy. Vrtákem nebo laserovým paprskem se vyvrtá nepatrný otvor do stěny kapsle. V těle léčeného pacienta absorbuje materiál kapsle vodu. Farmaceuticky účinná látka je díky osmotickému tlaku v požadovaném, konstantním a řízeném množství uvolňována malým otvorem.Takovéto systémy jsou popsány v amerických patentech US 3,760,805 a US 3,987,790. V těchto systémech může být farmaceuticky účinná látka v pevném skupenství nebo může být absorbována na iontoměniči z umělé pryskyřice.
Jiná forma orálního podávání je popsán Shethem a Leesonem v americkém patentu US 4,137,300. Tento patent popisuje způsob,
který obsahuje voskovou matrici. vynálezu j sou podávány vhodnými
Účinné látky v předloženém
a odpovídajícími formami. Pevné úč i nné 1 átky mohou být podány
v roztoku nebo v suspenz i.
Η
Rozpouštěcí nebo suspenzní činidlo může být vodné nebo organické. Vhodná rozpouštěcí nebo suspenzní činidla pro pilocarpin jsou například voda, silikonové kapaliny nebo minerální oleje.
Aby se podávání sloučeniny, jak je popsáno výše, zjednodušilo, může se k systému přidat modulátor tekutosti. Vhodné modulátory tekukosti pro orální způsob podání jsou například polyethylenglykol, hydroxypropylmethylcelulosa a cukr (sacharoza).
Nejlepší forma léčiva k pinu k léčbě glaukomu je řízenému systemickému podávání pilocartransdermální léčebný systém (TLS). Na základě teoretických úvah o difúzi pilocarpinu pokožkou, která by měla být dobrá, není chybou patentových spisů, které popisují možnost transdermální cestu pilocarpinu jako možnou, že na trhu dodnes není žádný pilocarpinový transdermální léčebný systém. Je to proto, že tyto patenty neukazují, jak se dá glaukom pilocarpinovým transdermálním léčebným systémem léčit.
Transdermálη í z lepivé zásobní léčebný systém může sestávat z vnější vrstvy, vrstvy obsahující účinnou látku a odstranitelné ochranné vrstvy. Zvláště vnější vrstva je nepropustná vůči účinné 1átce.
Tato nepropustná vnější vrstva může být z pružného nebo nepružného materiálu.
Sloučeniny, které mohou být použity k její výrobě jsou polymerní nebo kovové folie jako je hliníková, která se použije přímo nebo je potažena polymerním substrátem. Mohou být také použity textilie, pokud jí části zásobníku na základě svých fyzikálních vlastnosti neproniknou. Doporučenou formou provedení je vnější vrstva z obvazový materiál s hliníkovou folií.
Zásobní vrstva sestává z polymerního materiálu a účinné látky, přičemž polymerní materiál zaručuje soudržnost systému. Obsahuje základní polymer a obvyklé příměsi. Volba základního polymeru se řídí chemickými a fyzikálními vlastnostmi pilocarpinu. Lze volit například z kaučuku, kaučuku podobných syntetických homopolymerů, kopolymerů, blokových polymerů, blokových kopolymerů, esterů kyseliny polyakrylové a jejích kopolymerů, esterů kyseliny polyakrylové a jejích kopolymerů, polyuretanů, silikonů a polyakrylátů. V zásadě lze použít všechny polymery, které mohou být poušity při výrobě lepivé slošky a jsou fysiologicky nezávadné.
Zvláště preferované jsou ty, které jsou tvořeny blokovými kopolymery na základě styrenu a 1,3 -dienů, polyisobuty1enů, silikonů nebo polymerů na základě akrylátů či methakrylátů.
Z blokových kopolymerů na základě styrenu a 1,3 -dienů jsou zvláště poušívány lineární styren - isopren, nebo styren - butadien blokové kopolymery.
Jako polymery na akrylátovém základě se přednostně ušívají akrylátkopolymery z 2-ethylhexylakry1átu, vinylacelátu a kyseliny akrylové samé, tzn. ne samosíťující se akrylatkopolymery nebo bez chelatových esterů.
Na základě přednostního provedení je polymerní materiál vybraný ze skupiny polyakrylátů, polymer isačním produktem kyseliny akrylové a jejích esterů, nebo methakrylové a jejích esterů.
Estery kyseliny akrylové obsahují přednostně ve svých alkoholových částech lineární nebo rozvětvené alkoholy o 4 aš 10 uhlících. Dále mohou estery kyseliny methakrylové obsahovat i aminoalkoholy. Jako polymery, které jsou přidány k základnímu polymeru, přicházejí v úvahu polymethakryláty a polyvinyly.
Jako methakryláty mají přednost kopolymery na základě dimethy1aminoethy1methakry1áty a neutrální estery kyseliny methakrylové.
Jako polyvinyly jsou přednostně poušívány polyviny1pyrrolidiny a polyvinylalkoholy.
Volba změkčovadla se řídí volbou polymeru, jeví vyšší alkoholy jako hol a 2 -oktyldodekanol stejně jako isopropylmyristát nebo
Zvláště výhodné se dodekanol, undekanol, oktanol, oleyalkoestery karboxylových kyselin isopropylpalmi tát, kde alkoholové (např.
části můše tvořit polyethoxyalkohol, diester karboxylové kyseliny jako např. di-n-bulyladipát stejně jako triglyceridy, zvláště středně zřetězené triglyceridy kyselin kaprylové a kaprinové z kokosového oleje). Další příklady vhodného změkčovadla jsou vícesytné alkoholy, např. glycerin a t,2-propandiol, atd., které mohou být přes po1yethy1englykoly zetherovány.
Jako činidla podporující penetraci přicházejí v úvahu karboxylové kyseliny, které jsou fyziologicky nezávadné, vhodné jsou kyselina oktanová, lavulinová, undekanová a stejně jako kyselina stearová a její isomery.
všechny Zviáště olejová
Druh použitých přísad závisí na druhu zvoleného polymeru. Podl jejich funkcí se dají rozlišit například na lepidla, stabilizátory, nosiče a plnidla. Fyziologicky nezávadné sloučeniny přicházející v úvahu jsou odborníkům známy.
Zásobní vrstva obsahuje takový lepivý element, který zajišťuje trvalý kontakt s pokožkou.
Odstranitelná ochranná vrstva, která je ve styku se zásobní vrstvou, která se před použitím odstraní, sestává nepřiklad z těchže materiálů, které se používají k výrobě svrchní vrstvy, za předpokladu, že byla udělána snímatelně (např. upravena silikonem). Jiné odstranitelné vrstvy jsou např. z polytetrafluorethylenu, upraveného papíru, celofánu, polyvinylchloridu, atd. Je-li použit laminát před nanesením ochranné vrstvy na např. náplast, pak může ochranná vrstva vykazovat odstávající konce, které usnadňují uvolnění krycí vrstvy k náplasti.
Ve svém provedení obsahuje zásobní vrstva 40 až 85 hmotnostních % polymerních materiálů, 0 až 30 hmotnostních % změkčovadel a 0,1 až 30 hmotnostních % pilocarpinové báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště ukazuje zásobní vrstva 40 až 80 hmotnostních % polyraerních materiálů, 0 až 30 hmotnostních % změkčovadel a 0,1 až 30 hmotnostních % pilocarpinové báze.
Způsob přípravy transdermálηího léčebného systému zahrnuje rozpuštění samosíťujících se akrylatkopolymerů ve směsi s organickými rozpouštědly, přídavek změkčovadla a pilocarpinové báze, rozptýlení polymetakrylátů jako kopolymerů a nanesení lepidla na pohliníkovanou a posi1ikovanou polyesterovou folii jako vnější vrstvy po rozpuštění rozptýleného polymetakrylátů.
Vynálezu odpovídající transtermální léčebný systém je připraven tak, že účinná látka je spolu s částicemi lepivé zásobní vrstvy homogeně smíchána v rozpouštědle a nanesena na vnější krycí vrstvu, která nepropouští účinnou látku a ze které jsou odstraněna rozpouštědla nebo rozpouštědlo. V konečné fázi je na lepivou vrstvu nanesena ochranná krycí vrstva.
V zásadě existuje i obrácený postup, kdy je na vnější krycí vrstvu nanesen roztok lepidla. I v tomto případě odstraňujeme rozpouštědlo a následně odkrýváme vnější krycí vrstvu.
7Příklady provedení vynálezu
PŘIKLAD 1
K 7,47 kg 42,3-ního samosíťujícího lepivého roztoku (akrylatkopolymer na bási -ethylhexylakrylat, vinylacetat a kyselina akrylová, rozpuštěné ve směsi ethylacetátu, heptanu, ethanolu a methanolu) se přidá za smíchání 0,351 kg isopropylmyristatu a 0,468 kg pilocarpinové báze. Poté je do směsi rozptýleno 0,702 kg kopolymeru na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálního esteru kyseliny methy1metakrátové. Směs je míchána za pokojové teploty až do rozpuštění pevných částic. Ztráty vzniklé odpařením se vyrovnají. Výsledkem je 8,991 kg 52,0 %-ního (G/G) lepivého roztoku obsahujícího účinnou složku. Tento roztok je natřen na pohliníkovanou a posi 1 ikonovanou polyesterovou folií (ve vrstvě o tlouštce 350 um ). Po odstranění rozpouštědel odpařením a usušením je lepivý film překryt polyesterovou folií o tlouštce 15 um. Vhodnými nástroji se vystřihne 25 cm3 plochy a odstraní se okraje. Doby uvolnění tohoto a ostatních příkladů receptur jsou uvedeny v tabulce, stejně jako jsou tamtéž uvedeny doby řízeného uvolnění fyziologického roztoku kuchyňské soli, stejně jako přes (vydělanou) kůži hlodavců.
Všechny příklady jsou připraveny podle schématu uvedeného v příkladu 1. Nejprve se vždy smíchají kapalné podíly, pak se přidá methakrylátkopolymer na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrální ester kyseliny methakrylové. V následující tabulce je uvedeno složení receptury po usušení.
Přitom znamená:
neutrální polyakrylát (PA) · Akrylátkopolymer z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové, číslo kyselosti 1 kyselý akrylát : Akrylátkopolymery z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové, číslo kyselosti
pronikání pilocarpinu [mg/cm* x 24 h] •1,1 mg co* ε Γ. o‘ 0,9 mg co g Γ o 1,1 mg
uvolňování pilocarpinu [mg/25 cm1 x 24 h] 28 mg CO ε o cs CO r* c co «—· n CS CO ε ι/Ί CS
Změkčovad- lo 7,5% IPM 7,5% Olcylalkohol r—t 0 P a Λ! ín tt) 0 Ό 1 7,5% ΓΡΜ 7,5% Oleýlalkohol
15% cP* x? θ'» ι/Ί s? o— O CS 20%
< neutr. PA 67,50% neutr. PA 67,50% neutr. PA 67,50% kyselý PA 62,50% kyselý PA 62,50%
pilocar- pin 10% · 10% 10% 10% 10%
Příklad «1 < CS m T vr>
Tab. 1 Uvolňování pilocarpinu z různých pilocarpinových transdermálních léčebných systémů.
Ρ Μ A : Kopolymer s bázickým charakterem na základě dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů kyseliny methakrylové
I P M : (ISOPROPYLMYRISTAT)
In vitro uvolnění bylo provedeno ve vodní lázni při 37 °C a za třepání. Příjemcem bylo lOOml fyziologického roztoku kuchyňské soli, který se úplně vyměňoval po 2, 4 a 8 hodinách. Koncentrace se stanovovala po 2,4 8 hodinách na HPLC chromatografu. Průnik myší z pokožkou byl měřen franských difusních baňkách
Při klinickém testování účinnosti pilocarpinového transdermálního léčebného systému byly při 1. klinickém testu transdermálního léčebného systému (příklad 1) použity pro srovnání 2 %-ní oční kapky na 6 zdravých dobrovolnících. Test proběhl na zdravých, protože jednak nejsou k dispozici žádné údaje o léčebné účinnosti transdermální aplikaci pilocarpinu při glaukomu a protože je známo, že pilocarpin snižuje vnitrooční tlak i u zdravých lidí. Protože není známo léčebná účinnost transdermálně aplikovaného pilocarpinu, bylo zakázáno jeho použití na pacientech trpících glaukomem. Protože účinek pilocarpinu na snížení vnitroočního tlaku je u zdravého oka podstatně nižší než u oka nemocného pacienta, byly dobrovolníci ošetřovaní nejen pouze transdermálníra léčebným systémem, ale i očními kapkami, aby bylo možno přímo srovnat účinnost obou léčiv. Aby se vyloučila možnost, že zbytková množství pilocarpinu jsou odpovědná za snížení vnitroočního tlaku, byl zvolen interval jednoho týdne mezi aplikacemi očních kapek a transdermálního léčebného systému.
Účinnost pilocarpinu podle způsobu aplikace je zobrazena na obrázcích č.1 a Q.2. Křivky na obr. č. 1 a č.2 vycházejí z naměřených průměrných hodnot u n = 6 dobrovolníků v závislosti na čase. Protože v případě transdermálni ho léčebného systému dochází k systemickému účinku, nebylo proto rozlošováno mezi levým a pravým okem, ale vzala se v úvahu hodnota tlaků u obou očí. Aby bylo možno přímo porovnat účinek kapek a transdermálního léčebného systému, byla při aplikaci kapek použita stejná motoda pro vyhodnocování výsledků. Měření vnitročního tlaku byla prováděna automaticky
ΊΟ k malé změně tlaku, resp. 799,932 Pa), přibližně totožný.
bezkontaktně v průběhu 8 hodinového nošení pi1ocarpinového transdermálního léčebného systému, tzn. až do 8 hodin po podání pilocarpinovýcbi očních kapek. Vyšetření provedl oftalmolog pomocí tonometru s počítačem ( CT 20D, fa.Topcon).
Bylo zjištěno, že aplikace obou léčiv na zdravém oku vedla pouze (Hodnota změny tlaku obou očí byla 666,61 Pa, Dále bylo zjištěno, že účinek obou léčiv je což při současném stavu znalostí nebylo možno očekávat. Je o to překvapující, že se během aplikace transdermálního léčebného systému nevyskytly žádné specifické vedlejší účinky pilocarpinu.
Je nápadné, že pokles vnitroočního tlaku vlivem transdermálního léčebného systému se sice pohybuje ve stejném rozmezí jako u očních kapek, ale nastává výrazně později. Tento jev lze vysvětlit obvyklou funkcí transdermálních léčebných systémů, kde se při transdermálηí cestě ustaví až po určitém čase, tzv. lag time.
Na obrázcích č.l a č.2 zobrazené výsledky ukazují, že navzdory názorům odborné veřejnosti. lze systemickým podáváním pilocarpinu snížit vnitroočni tlak. aniž by se při řízeném podávání pilocarpinu vyskytly vedlejší účinky.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Transdermálni léčebný systém k řízenému uvolňování účinné látky pokožkou s vnější krycí a lepivou zásobní vrstvou, vyznačující se tím, še krycí vrstva je tvořena polymerem a pilokarpinovou bází nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.
  2. 2. Transdermální systém podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že zásobní vrstva obsahuje alespoň jedno změkčovadlo.
  3. 3. Transdermální systém podle nároku í nebo 2, vyznačující se tím , že krycí vrstva nepropouští účinnou látku.
  4. 4. Transdermální systém podle nároku 1 až 3 , vyznačující se tím,že systém obsahuje oddělitelnou ochrannou vrstvu.
  5. 5. Transdermální systém podle nároku 1 až 4, vyznačuj íc í se tím, že polymerní materiál obsahuje základní polymer, který je vybrán ze skupiny polymerů z kaučuku, kaučuku podobných syntetických homopolymerů a kopolymerů, z esterů kyseliny polyakrylové jakož i jejích kopolymerů, z polyuretanu, silikonu a polyakrylátů
  6. 6. Transdermální léčebný systém podle nároku 5, vyznačující se tím , že blokové kopolymery jsou tvořeny na základě styrenu a 1,3- dienů, pólyisobutylénu, silikonů, polymerů odvozených od akrylátů případně methakrylátů.
  7. 7. Transdermální vyznačující vožené od styrolu a 1,3-dienů léčebný systém podle nároku 6, se L í ni , že blokové kopolymery odjsou lineární styren-isopren nebo styren-butadi en b1okovým i kopo1ymery /iZ
    O - Transdermá1η í léčebný systém pod 1 e jednoho z nárokQ 1 až 7, v y z n a č u j í. C í S L í m , : ze mater iál obsahu je samos í tu j ící se akry 1kopolymery - 9. Trans dermální lecebuy systém podle jednoho z nároku 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í lil , že polymerní materiál neo-
    bsahuje sauusítující se akrylkupolymery.
  8. 10. Transdermální léčebný systém podle nároku 3, v y 2 n a č u j í. c í s e t í m . že polymerní materiál obsahuje samos í tu jící se akryl kopolymery s chelátotvornými složkami.
    Transderruí 1 η í
    1 éčebný vyzná c u j r c r s e systém podle nároku 9, m , že polymerní materiál neobsáhli j e akry 1 kopo1ymery s choráto věrnými složkami.
  9. 12. Transdermální léčebný systém podle jednoho z nároků 1 až 11, v y z n a č u j ícíse t í m , že polymerní materiál vybraný ze skupiny pólyakrylátů je polymerizačni produkt kyseliny akrylové a jejích esterů nebo kyseliny methakrylové a jejích esterů.
  10. 13. Ti’ans der n á I η ί 1 éc ebi iý vyznačuj í c í lijV'.' obsamuj i aakoholy s sýstén pudle jednoho z nároků 1 až 13, t í m , že estery kyseliny akryaž 4 uhlíkovými atomy.
    14. Transdermální 1éčebný sys tém v y z n a č u j í c í s · t í tové obsahují line ;árn í nebe rozve vými atomy.
    podle jednoho z nárok 1 až 13, m , že estery kyseliny akrylátvené alkoholy se 4 až 10 uhlíko19. Transdermální léčebný v y z n a c u j r c r systém podle jednoho z nároků 1 až 14, e ί.. i 1U že estery methakry1átové kyseliny obsahují aminoalkoholy.
  11. 16. Transdermální léčebný systém v y .... η a č i. jící s
    Jsou přidány po ’/.jery , kter jsou odle jednoho z nároků 1 az 13, .i , že k základnímu polymeru vybrány z polymetakrylátů a po1 y v i uy 1 ů .
  12. 17. Transdermá1ηí léčebný v y z η η č n j r c ; z 40 až 35 hmotnostních % sysnom ['úuiiť jeunono z nároku 1 az 16, θ t í m , že zásobní vrstva sestává polymerního materiálu,0 až 30 hmotnostních % změkčovadla a
    1 až 30 hmotnostních % pilocarpinové báze.
    13. Transdermální léčebný systém podle jednoho z nároků 1 až 17, vyznačující se t í m , že zásobní vrstva sestává z 40 až 30 hmotnostních % polymerního materiálu, 0 až 30 hmotnostních % změkčovadla a 0.1 až 30 hmotnostních procent pilocarpinové baze.
  13. 19. Způsob přípravy transdermálního léčebného systému podle nároků 1 až 13 obsahuje : Rozpuštění samositujících se akry 1kopolymerů ve směsi organických rozpouštědel,přidání změkčovadla a pi locarpinové baze, rozptýlení po 1 ymethakry Ia tu jaké· kopo 1 ytieru a nanesení lepidla na poli 1 i a í kovanou polyesterovou folii jako zadní vrstvy po uvolnění rozptý1eného fu1ymethakryIátu.
  14. 20. Léčivo vyznač u k dispozici.
    obsahu jící pi 1ocar p i u pro lečb u g1aukomu í C í Stí t í m , že účinná 1 cí t.Rčl j tí s y s t em r c k
  15. 21. Léčivo v y z i i a č u vedlejších Úč ubratující j 1 o i s e n k ů pil o i..· a r p i n li pilocarpin podle nároku 20, í m ,že k zaaezeih nebo zmírnění dochází řízeným uvolňováním účinné
    22. Léčivo obsahuj ící Pi 1ocarpi n pro 1 éčbu glaukomu v y z u a č u j í i.: í tí t ί η , že účinná látka je uložena v porézní kapsli. 25. Léčivo obsahuj í C í pi 1 ot. r.u. i1 i η pro léčbu g 1 aukomu v y z n a č u j í c í c «? t í 1.1 t i éči vo je trans·. lormá 1 n ím
    1éčobným sys témem.
CZ952779A 1993-04-28 1994-04-25 Pilocarpine controlled release system CZ277995A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4313928A DE4313928C2 (de) 1993-04-28 1993-04-28 Transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Abgabe von Pilocarpin an die Haut, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ277995A3 true CZ277995A3 (en) 1996-05-15

Family

ID=6486612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952779A CZ277995A3 (en) 1993-04-28 1994-04-25 Pilocarpine controlled release system

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5869086A (cs)
EP (1) EP0695182A1 (cs)
JP (1) JPH08509716A (cs)
KR (1) KR960702308A (cs)
AU (1) AU694115B2 (cs)
CA (1) CA2161520A1 (cs)
CZ (1) CZ277995A3 (cs)
DE (1) DE4313928C2 (cs)
FI (1) FI955161A (cs)
HR (1) HRP940270A2 (cs)
HU (1) HU220045B (cs)
IL (1) IL109340A (cs)
NO (1) NO309174B1 (cs)
NZ (1) NZ265950A (cs)
PL (1) PL175077B1 (cs)
SK (1) SK134395A3 (cs)
WO (1) WO1994025025A2 (cs)
YU (1) YU22894A (cs)
ZA (1) ZA942874B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19501022C1 (de) * 1995-01-14 1996-06-05 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von (s)-3-Methyl-5-(1-methyl-2-pyrrolidenyl)-isoxazol oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze und Verfahren zu seiner Herstellung
AU719171B2 (en) * 1995-01-14 2000-05-04 Abbott Laboratories A transdermal therapeutic system for the administration of (s)-3-methyl-5-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)-isoxazole or one of its pharmaceutically acceptable salts
EP1221315A4 (en) * 1999-10-13 2007-12-12 Senju Pharma Co ADHESIVE OPHTHALMIC PREPARATIONS FOR PERCUTANEOUS SPREADING
DE10246503A1 (de) * 2002-03-26 2003-10-16 Tesa Ag Verwendung von Haftklebemassen für medizinische Verklebungen
JP4629578B2 (ja) 2003-01-22 2011-02-09 ニチバン株式会社 眼疾患治療用経皮吸収型製剤
DE602005019724D1 (de) * 2004-05-21 2010-04-15 Senju Pharma Co Ophthalmologische perkutan absorbierbare zubereitung enthaltend einen muscarin-rezeptor-agonist
CN101123948A (zh) * 2005-02-17 2008-02-13 千寿制药株式会社 眼科用固体外用药剂
KR20080031430A (ko) * 2005-07-26 2008-04-08 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 경피적으로 흡수가능한 안과용 제제
US20100323978A1 (en) * 2009-06-22 2010-12-23 Calvin Hanna Non-aqueous oil delivery system for ophthalmic drugs
EP2606895A4 (en) * 2010-10-12 2014-04-02 Univ Wuhan TRANSDERMAL ABSORPTION STAMP OF ANTIVIRAL DRUG AND METHOD FOR PREPARING THE SAME
KR101688061B1 (ko) 2014-10-06 2017-01-02 주식회사한국파마 필로카르핀 경피 흡수 제제
JP6526475B2 (ja) * 2015-04-30 2019-06-05 サンスター株式会社 経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3220960A (en) * 1960-12-21 1965-11-30 Wichterle Otto Cross-linked hydrophilic polymers and articles made therefrom
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3760805A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Osmotic dispenser with collapsible supply container
US4144317A (en) * 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US3987790A (en) * 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4137300A (en) * 1976-08-20 1979-01-30 Ciba-Geigy Corporation Sustained action dosage forms
IL72684A (en) * 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
US4713244A (en) * 1985-08-16 1987-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent
CA1295941C (en) * 1985-08-16 1992-02-18 Rajan Bawa Sustained-release formulation comprising a hydrophobic polymer system
US4931279A (en) * 1985-08-16 1990-06-05 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release formulation containing an ion-exchange resin
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
DE3743946A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
US5273757A (en) * 1987-09-01 1993-12-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for the delivery of substances, processes for the production thereof and use thereof
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5300291A (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Method and device for the release of drugs to the skin
US5008110A (en) * 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5021053A (en) * 1989-07-14 1991-06-04 Alza Corporation Oral osmotic device with hydrogel driving member
DE4002281A1 (de) * 1990-01-26 1991-08-01 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol
WO1991015176A1 (en) * 1990-04-06 1991-10-17 Pharmetrix Corporation Device and method for enhanced administration of physostigmine
EP0537165B1 (en) * 1990-04-27 1998-07-01 Allergan, Inc. Polymeric drug delivery system

Also Published As

Publication number Publication date
FI955161A (fi) 1995-11-24
IL109340A0 (en) 1994-07-31
IL109340A (en) 1998-10-30
NO954325L (no) 1995-10-30
NZ265950A (en) 1997-08-22
AU6648194A (en) 1994-11-21
JPH08509716A (ja) 1996-10-15
PL311281A1 (en) 1996-02-05
KR960702308A (ko) 1996-04-27
NO309174B1 (no) 2000-12-27
WO1994025025A3 (de) 1995-03-02
HU220045B (hu) 2001-10-28
DE4313928A1 (de) 1994-11-03
NO954325D0 (no) 1995-10-27
HU9503087D0 (en) 1995-12-28
FI955161A0 (fi) 1995-10-27
WO1994025025A2 (de) 1994-11-10
HUT75029A (en) 1997-03-28
HRP940270A2 (en) 1996-08-31
US5869086A (en) 1999-02-09
CA2161520A1 (en) 1994-11-10
AU694115B2 (en) 1998-07-16
PL175077B1 (pl) 1998-10-30
YU22894A (sh) 1997-08-22
EP0695182A1 (de) 1996-02-07
DE4313928C2 (de) 1996-09-19
ZA942874B (en) 1995-07-06
SK134395A3 (en) 1997-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6298034B2 (ja) 経皮吸収治療システム
JP7251033B2 (ja) ドネペジル経皮送達システム
RU2251413C2 (ru) Трансдермальная терапевтическая система (ттс), содержащая толтеродин
KR101601335B1 (ko) 경피 흡수 제제
PL165396B1 (en) Method of obtaining a percutaneous therapeutic system containing bupernophyne as an active substance
KR20120107153A (ko) 펜타닐 경피 패치제
JPWO2006090782A1 (ja) 含水系外用貼付剤用組成物及びこの組成物を用いた貼付剤
CZ277995A3 (en) Pilocarpine controlled release system
JP5535640B2 (ja) フェンタニル含有経皮吸収製剤
RU2432179C2 (ru) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения
JPH09506360A (ja) 副交感神経作用薬および副交感神経遮断薬を含む活性物質の組み合わせからなる有機リン神経毒による中毒を防止するための経皮吸収治療システム
CA1309661C (en) Transdermal delivery system
JPS62148422A (ja) 治療システム
JPH09315964A (ja) 肩こり・五十肩治療用貼付剤
DE19820151A1 (de) Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Candesartan
KR20050077426A (ko) 비스테로이드성 소염진통제 함유 플라스터
CN117797125A (zh) 含有秋水仙碱的贴剂及其制备方法和应用
DE10301930A1 (de) Verfahren zur medikamentösen therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung
KR20180035859A (ko) 경피 전달 시스템
KR20010005871A (ko) 경피흡수용 기제조성물 및 이 기제조성물을 함유하는 경피흡수제제
JP2016216384A (ja) 経皮吸収型製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic