JP6298034B2 - 経皮吸収治療システム - Google Patents
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Description
ロファイルを有する経皮吸収治療システム、それらの製造および使用に関する。
47409は、リバスチグミンおよび抗酸化剤を含むTTSを開示する。GB22030
40は、リバスチグミンおよび親水性ポリマーを含むTTSを開示する。
るTTSの必要性が存在する。特に、コンプライアンス、接着、耐容性および/または安
全性を改善するためのTTSの必要性が存在する。
TTSを提供することが本発明の目的である。
有するTTSを提供することが、本発明のさらなる目的である。
ことが、本発明のさらなる目的である。
発明のさらなる目的である。
を提供することが、本発明のさらなる目的である。
に減らす、処置方法および制御放出製剤を提供することが、本発明のさらなる目的である
。
製剤を提供することが、本発明のさらなる目的である。
度について実質的に少ない個体間変化を有する、処置方法および制御放出製剤を提供する
ことが、本発明のさらなる目的である。
性に乏しい接着剤貯蔵マトリックスに適用でき、故に、TTSの熱力学特性に影響を与え
ることなく、すなわち、マトリックスからの活性成分の放出および皮膚を通る浸透を減ら
すことなく、製剤の接着特性を顕著に増加することが、驚くべきことに示された。
もちろん、他の活性成分のグループに変換できる。故に、一般に、多くの活性成分につい
て、TTSの接着性ポリマーマトリックス中の活性成分の増加した比率が、該活性成分が
室温で固体ならばTTSの接着特性を顕著に低下させると言うことができる。通常、活性
成分が室温で液体状態ならば、大量のいわゆる“濃化ポリマー”(例えばセルロースまた
はポリアクリレート誘導体)を、それらのポリマーの機械的加工可能性を達成するために
添加しなければならず、これはまた接着特性の低下をもたらす。
ポリマーおよび粘着付与剤を含む接着層を含む、TTSを提供する。
に、このようにして得たTTSは、標準TTSと比較したとき、実質的に同じ放出プロフ
ァイルを有する。
て、2から50cm2の範囲のTTSの適用を含み、該製剤は、そして投与後約2から16
時間の間(mean)で、約1から30ng/mLの平均最大血漿濃度を提供し、そして反復“QD
”(すなわち、1日1回)投与後、約25から450ng*h/mLのAUC24hを提供する。
(AUC24h)と比較して、耐容性、特に悪心および嘔吐のような消化器有害事象の改善
を示す。
用語“経皮吸収治療システム”は、薬学的活性成分を皮膚を通して放出できる全てのデ
バイスを意味する。これは、特にパッチのような自己接着性デバイスを含む。
浸透性である。任意の適当な材料または材料の組合せを使用できる。例えばポリエチレン
−テレフタレート(PET)、ポリエチレン、ポリプロピレン(Polylpropylen)、ポリウレ
タンなどを使用できる。
する。好ましい態様において、この貯蔵層は、ポリマーマトリックスの形で活性成分を含
む。
着付与剤を含む。
。この層は、好ましくは活性成分不浸透性である。任意の適当な材料または材料の組合せ
を使用できる。例えばシリコン処理PET、シリコン処理ポリプロピレン、シリコン処理
ポリエチレン、Fluor−ポリマー被覆PET、Fluor−ポリマー被覆ポリプロピレン、Fluo
r−ポリマー被覆ポリエチレンなどを使用できる。
性およびまた水不溶性の、医薬活性成分を含み、それは無機または有機物質であり得る。
好ましいのは有機物質である。本活性成分は、B. Helwig(Moderne Arzneimittel), 1980
に従い、それらの鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤、鎮静剤、睡眠剤、抗癲癇剤、抗鬱剤お
よび刺激剤、麻酔、神経遮断性鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗凝血剤、抗血栓
剤、精神薬理学的薬剤、精神安定剤、化学療法剤、例えば抗生物質、スルホンアミド、抗
結核剤(静結核菌剤(tuberculostatic agents))または熱帯性感染症に対する化学療法剤、
利尿剤、鎮痙剤、心血管剤、例えば交感神経模倣剤、抗高血圧剤、強心剤、例えば強心配
糖体およびジギタロイド(digitaloids)、非経腸性糖治療剤、中枢神経系に作用する興奮
剤、老人病薬剤、(横紋筋の)弛緩剤(tonolytics)、抗パーキンソン剤、細胞増殖抑制剤、
免疫抑制剤、滋養強壮剤(tonics)およびビタミン類としての適応症に従い使用する。
アゴニスト、α−アドレナリン受容体ブロッカー、麻酔性鎮痛剤、非麻酔性鎮痛剤、アン
ドロゲン、麻酔剤、抗アレルギー剤、抗アンドロゲン、抗狭心症剤、抗不整脈剤、ペニシ
リン類、抗糖尿病剤、抗ヒスタミン剤、抗偏頭痛剤、水和された麦角アルカロイド、Ca
++アンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、血小板凝集阻害剤、抗鬱剤、気管支拡
張剤(broncholytics)、エストロゲン類、黄体ホルモン作用物質、冠拡張剤、ホルモン類
、抗認知症剤(コリンエステラーゼ阻害剤を含む)から成る群から選択される。
トラシン、ニスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリマイシン、グラミシジ
ン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、リファンピシ
ン、セファゾリン、セフォキシチン、セフスロジン、セフォチアムおよびメフォキシンを
含む。好ましい化学療法剤は、スルファメチアジン、スルファメラジン、スルファメチゾ
ールおよびスルフイソキサゾールを含む。好ましい鎮静剤および睡眠剤は、抱水クロラー
ル、ペンタバルビタール、フェノバルビタール(phenobarnital)、セコバルビタール、コ
デインおよびカルブロマール(carbroma)を含む。好ましい強心配糖体およびジギタロイド
(digitaloids)は、ジギトキシンおよびジゴキシンを含む。好ましい交感神経模倣剤は、
エピネフリンを含む。
発明における活性成分として本発明に従い使用でき、例えばプロピフェナゾン、アミノフ
ェナゾン、アスピリン(ASA)、アンチピリン、メチルニフェナジン(nifenazine)、メラ
ミンスルホン、スルフェナゾン(sulfenazone)、フェナセチン、ペンタゾシン、ラクトフ
ェニン(lactophenin)、パラセタモール、キニン、フルフェナム酸、メフェナム酸、トル
フェナム酸、メクロフェナム酸、ニフルム酸、クロニキシンまたはクロニキシジン(cloni
xidin)、フルニキシン、イブプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフ
ェン、ピルプロフェン、ジクロフェナク、イブフェナク、プロクチシック(procticic)酸
、ナプロキセン、シクロプロフェン、トルメチン、クロピラック、チアプロフェン酸、オ
キサプロジン、フェンクロズ酸、フェンチアザク、クリダナク、フェンクロナック(fencl
onac)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、カルプロフェン、スリンダク、シンメ
タシン、フェンブテン(fenbuten)、エトドラク、ブチフフェン(butifufen)を含む。
thical drugs)およびトランキライザー、例えばチオリダジン、イミプラミン、デスイミ
プラミン、クロミプラミン、ケトイミプラミン、オピプラモール、アミトリプチリン、ノ
ルトリプチリン、レセルピン、アロマジン(aromazine)、クロルプロマジン、フルオプロ
マジン(fluopromazine)、メトプロマジン、トリメプラジン、ジエタジン、プロメタジン
、アミノプロマジン、メパジン、ピパマジン(pipamazine)、マプロチリンおよびメマンチ
ンを含む。
好ましくは、活性成分は抗認知症剤、例えばリバスチグミン、ドネペジル、ガランタミ
ン、セレギリン、メマンチン(memanitine)および該活性成分の薬理学的に許容される塩か
ら成る群から選択する。
ンタミン、フィゾスチグミン、ヒューペルジンAおよびそれらの薬理学的に許容される塩
を含む。
好ましいのは、活性成分としてリバスチグミンおよびメマンチンの組合せである。
群から選択される。リバスチグミン(Exelon(登録商標))は、軽度から中程度に重度のアル
ツハイマー型認知症(アルツハイマー病としても既知)、パーキンソン病に関連する認知症
および外傷性脳傷害の症状を有する患者の処置に有用である。
さったポリジメチルシロキサン、ポリアクリレート、ポリイソブテン、ポリブテンおよび
スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーまたはそれらの混合物から選択され
るポリマーを意味する。
rchからのDurotak 2353から成る群から選択される。
用語“シリコンポリマー”は、ポリジメチルシロキサンベースのポリマー、例えばDow
Corningからのアミノコンパチブル(aminocompatible)Bio-PSA Q7-4302を意味する。
しい粘着付与剤は、シリコン油、水素化樹脂酸のグリセリンエステル、ヒドロアビエチル
アルコール、樹脂エステル、ウッドロジンの水素化メチルエステル、部分的に水素化され
たウッドロジンのエステル、ロジンのエステルなどおよびこれらの組合せから成る群から
選択される。当業者には認識される通り、TTSは特異的性質を有する数層から製造され
る。これらの層は、個々の組成物および別々の層の厚さに関連して変化し得る。
度を有する。シリコン接着剤中の活性成分の飽和溶解度は、例えば15重量%未満、好ま
しくは10重量%未満、および最も好ましくは2〜8重量%である。
好ましくは20%以上およびさらに好ましくは10%以上低下させない。
くは10から30g/m2の範囲にある。
たものの一つである。
進剤および/または防腐剤のような助剤を含む。このような助剤は専門家には知られてお
り、標準参考書から選択でき、特にその内容を引用により本明細書に包含させるFiedler'
s “Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および“Handbook of
Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed.(1994)を参照のこと。
ートまたはブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)のような抗酸化剤を含む。
、脂肪酸、脂肪酸塩、Azone、ジエチル−トルオールアミド、プロピレングリコール(gylc
ol)、プロピレングリコール−エステル、ブタンジオール、イソプロピル−エステル、ウ
レアなどのような皮膚浸透促進剤を含む。
:1から1:1の間である。
cm2の接着力を有する。好ましい態様において、本TTSは、<100N/10cm2、好
ましくは<50N/10cm2の接着力を有する。接着力は、標準法に従い、例えば実施例
に記載の通り、測定する。
の範囲のサイズを有する。
1から30ng/mLの平均最大血漿濃度と25から450ng*h/mLのAUC24hを提供し
、特に好ましくは、本TTSは、投与後4から12時間の間で、リバスチグミンの2.5
から20ng/mLの平均最大血漿濃度と、45から340ng*h/mLのAUC24hを提供す
る。
リコン接着層も含む。
るための、活性剤として遊離または薬学的に許容される塩形のコリンエステラーゼ阻害剤
を含む、TTSを提供する。
連する認知症の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に活性成分として遊離
または薬学的に許容される塩形のコリンエステラーゼ阻害剤を含む治療的有効量のTTS
を投与することを含む、方法を提供する。
予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に活性成分として遊離または薬学的に
許容される塩形のコリンエステラーゼ阻害剤を含む治療的有効量のTTSを投与すること
を含む、方法を提供する。
本方法は、
a.)活性成分の接着剤溶液を製造し
b.)活性成分の接着剤溶液をコーティングし
c.)活性成分の接着剤溶液を乾燥させ
d.)シリコン接着剤溶液を製造し
e.)シリコン接着剤溶液をコーティングし
f.)シリコン接着層を接着層中の薬剤に重層し
g.)押し抜きし、袋詰めする
工程を含む。
塩の形のリバスチグミンを含み、特異的血漿濃度を提供するTTSを提供する。
ない。それは急速にそして完全に吸収される。我々は、それが主にエステラーゼ、例えば
、アセチルおよびブチリルコリンエステラーゼによる加水分解により代謝され、1時間の
血漿半減期を有することを発見した。それは、肝初回通過(pre-systemic)および全身代謝
の対象となる。我々は、リバスチグミン含有TTSが、有利な特性、例えば、良好な耐容
性を有して製造できることを発見した。
グミンを含み、投与後約2から16時間の間で、約1から30ng/mLの平均最大血漿濃度
を有するTTSを提供する。
チグミンを含み、投与後約2から16時間の間で、約1から30ng/mLの平均最大血漿濃
度を有し、そして反復“QD”(すなわち、1日1回)投与後、約25から450ng*h/mL
のAUC24hを有するTTSを提供する。
周知している。当業者は、このような血漿プロファイルが、例えば:
・第一および/または第二成分の組成、例えば、賦形剤および/または活性剤(複数もあ
る)の性質および量
・接着層のタイプ
・パッチの寸法
を変えることにより得ることができることを認識する。
・活性剤の放出までの時間(ラグタイムまたは遅延時間)
・活性剤の放出速度(速いまたは遅い)
・活性剤の放出時間(長いまたは短い)
・初回通過代謝の減少
・患者のコンプライアンスの改善
・投与間隔の減少
インビトロ溶解試験により観察できる。
御放出製剤についてほとんど発表されていない。商業的に許容されるこのような製剤の必
要性が存在する。
プおよび濃度、例えば、水素イオンおよびヒドロキシルイオン(すなわちpHと無関係)、
ホスフェートイオンと実質的無関係に、およびまたは囲んでいる体液に存在する酵素と無
関係に、特定の時間で、すなわち、遅延時間またはラグタイムを有して、単独の医薬活性
剤または活性剤混合物を放出できるTTSの製造が可能であることを発見した。
用できる。好ましくは、遊離塩基を使用する。
態、所望の処置期間および活性成分の放出速度に依存する。
性剤濃度が治療効果のために許容されるレベルで残るかを決定する、既知のインビトロま
たはインビボ技術に基づいて決定できる。
について、および標準動物モデルにおいて1日あたり1mgから12mgの活性剤を使用でき
る。
患者のために、例えば1日1回医薬形態の製造を可能にし、処置を単純化する。このよう
な組成物で、リバスチグミンの耐容性を改善でき、そして、これはより高い開始用量を可
能にし、そして少ない用量タイトレーション工程回数を可能にし得る。
できる。
以下の非限定的実施例は、本発明を説明する:
以下の例示的試験は、その遊離塩基形で存在するコリンエステラーゼ阻害剤リバスチグ
ミンを使用して行った。試験のために、以下の2種のTTSを製造した:
TTS#1:以下の組成を有する60g/m2の単位面積当たりの重量の支持体部分を製
造した:
は、以下の組成の30g/m2の単位面積当たりの重量を有するシリコン接着層を施した
:
ある。
両方のTTSの接着力を当業者に既知の方法により、以下の細目を考慮して決定した:
− 支持体部分サイズ:10cm2
− テストプレート:鋼
− 剥がす角度:90°
− 剥がす速度:300mm/分
両方のTTSについて、図1にしめす接着力が得られた。図1のチャートは、シリコン
接着層でのアクリレート接着剤マトリックスのコーティングが、その接着力を顕著に増加
させることを明らかに示す。
その遊離塩基の形のリバスチグミンは室温で液体である。故に、30重量%の活性成分
を包含させるとき“濃化ポリマー”(Plastoid(登録商標)B)の添加が必要であった。故に
、低接着力の支持体となる。付加的シリコン接着層を使用したとき、接着力は、付加的シ
リコン接着層がない同等なTTSの約5倍である。
付加的シリコン接着層の適用が活性成分放出に影響するか否かを測定するため、全層ヒ
ト皮膚およびEVA膜を通したリバスチグミンの浸透を両TTSで試験した。該浸透試験
のために、以下の条件を適用した:
全層ヒト皮膚およびEVA膜を、各々改変Franz拡散セルに入れた。拡散表面面積は1.
51cm2であった。0.1%ナトリウムアジド含有リン酸緩衝液(pH5.5)をアクセプタ
ー媒体として使用した。本アクセプター媒体は9mlの容量であった。試験温度を水浴の手
段により32℃に調節し、故に、インビボヒト皮膚の温度に対応した。
全アクセプター媒体を、全試験期間を通して完全なシンク条件を確実にするために、8
、24、32、48、56および72時間後に新鮮なアクセプター溶液に変えた。
アクセプター媒体中のリバスチグミン濃度をHPLCで測定した。
浸透試験の結果を図2および3にグラフ的に示す。
該結果は、その遊離塩基で存在するリバスチグミンのヒト皮膚を通る浸透速度が、2種
のTTSで実質的に差がないことを説明する(図2)。わずかな変動は、皮膚のような生物
学的材料のためであるように見え、例えば、例えば微小病巣または毛嚢のような皮膚の変
化により説明できる。
生物学的材料の使用が原因の変動を排除するため、浸透試験を人工膜(EVA膜)を使用
して繰り返した。図3に示す結果は、全層ヒト皮膚で得られた発見、すなわち、両方のT
TSがそれらの浸透特性に関して差異がないことを確認する。
驚くべきことに、付加的シリコン接着層の付加は、皮膚を通る活性成分浸透に影響しな
かった。
本発明によって、それ故に、元々のサイズを維持しながら顕著に高い接着力を有するT
TSが製造できる。
軽度から中程度アルツハイマー病患者での、定常状態でのTTS#2 5cm2、10cm
2、15cm2、および20cm2および1.5mg、3mg、4.5mg、および6mg BID Ex
elon(登録商標)カプセル剤を評価するオープンラベル、平衡群、4期間、上行性用量比例
試験を行った。
軽度から中程度アルツハイマー病と診断された患者を、TTS#2またはカプセル剤処
置のいずれかに無作為化した。包含基準は:アルツハイマー型認知症の(DSM-IV)基準を満
たす、年齢50−85歳の、男性または女性(妊娠の可能性がない)患者であった。患者は
、NINCDS-ADRDA基準に従い、10−26(両端を含む)のMMSEスコアで、ほぼ確実なADで
あると診断されており、試験結果に影響しそうな他の医学的状態がない。
臨床試験での以前の経験を基に、14日タイトレーション工程を本試験で実行した。
本分析時、以下の数の患者が4期間の各々を完了し、薬物動態学的評価に包含された:
(乏しい耐容性のために、血漿サンプリングを逃さないため)、各タイトレーション期間の
最後の日の後に両処置で試験した。血漿サンプルを、0.2ng/mLの定量下限(LLOQ)
のLC−MS/MSを使用して、リバスチグミンを分析した。標準非コンパートメント薬
物動態学的パラメータを、WinNonlin Proを使用して個々の血漿濃度−時間プロファイル
から導いた。
リバスチグミンの薬物動態学的パラメータを表1(カプセル剤処置)および表2(TTS
#2処置)に要約する。平均(±SD)血漿濃度−時間プロファイルを図4に示す。
TTS#2の適用中、リバスチグミンプラトー濃度は、全TTSサイズについて8.0
時間のメジアンtmaxで達成された。暴露はまた表3に示す通り用量が増えると、カプ
セル剤よりは少ない程度で、特にAUC24hにおいて過度に増加した。
リバスチグミン(CmaxおよびAUC24h)の暴露パラメータについての変動係数(
CV)により評価した患者間変動は、経口投与(39−68%のCV)と比較して、パッチ
後の方が一般に低かった(33−48%のCV)。
TTS#2は、標準動物試験および臨床試験において示される通り、カプセル製剤と比
較したとき、改善された薬理学的特性を示す。
本発明は以下を提供する。
[1]
a)裏打ち層、
b)1種以上の薬学的活性成分および1種以上のポリマーを含む貯蔵層、
c)シリコンポリマーおよび粘着付与剤を含む接着層
を含む、経皮吸収治療システム(TTS)。
[2]
裏打ち層が活性成分不浸透性である、請求項1に記載のTTS。
[3]
さらに取り外し可能な保護層を含む、請求項1または2に記載のTTS。
[4]
a)裏打ち層、
b)ポリマーマトリックスの形で少なくとも1種の薬学的活性成分を含む貯蔵層および
c)10N/TTSから100N/TTSの間の接着力を有する接着層
を含む、TTS。
[5]
活性成分が、シリコン接着剤中、15重量%未満、好ましくは10重量%未満、および
最も好ましくは2〜8重量%の飽和溶解度を有することを特徴とする、請求項1から3の
いずれかに記載のTTS。
[6]
シリコン接着層が、貯蔵層から皮膚を介する浸透を40%以上低下させないことを特徴
とする、請求項1から4のいずれかに記載のTTS。
[7]
シリコン接着層が5から60g/m 2 の範囲の単位面積当たりの重量を有することを特
徴とする、請求項1から5のいずれかに記載のTTS。
[8]
活性成分がα−アドレナリン受容体アゴニスト、β−アドレナリン受容体アゴニスト、
α−アドレナリン受容体ブロッカー、麻酔性鎮痛剤、非麻酔性鎮痛剤、アンドロゲン、麻
酔剤、抗アレルギー剤、抗アンドロゲン、抗狭心症剤、抗不整脈剤、ペニシリン類、抗糖
尿病剤、抗ヒスタミン剤、抗偏頭痛剤、水和された麦角アルカロイド、Ca ++ アンタゴ
ニスト、セロトニンアンタゴニスト、血小板凝集阻害剤、抗鬱剤、気管支拡張剤(broncho
lytics)、エストロゲン類、黄体ホルモン作用物質、冠拡張剤、ホルモン類、抗認知症剤
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項1から6のいずれかに記載のTTS
。
[9]
活性成分がタクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、フィゾスチグミン
、ヒューペルジンAおよびそれらの薬理学的に許容される塩から成る群から選択されるこ
とを特徴とする、請求項1から6のいずれかに記載のTTS。
[10]
活性成分がリバスチグミンおよび酒石酸水素リバスチグミンから成る群から選択される
、請求項1から6のいずれかに記載のTTS。
[11]
貯蔵層が、各々樹脂と組み合わさったポリジメチルシロキサン、アクリレート、メタク
リレート、ポリイソブチレン、ポリブテンおよびスチレン−イソプレン−スチレンブロッ
クコポポリマーまたはそれらの混合物から成る群から選択されるポリマーであることを特
徴とする、請求項1から10のいずれかに記載のTTS。
[12]
粘着付与剤がシリコン油、水素化樹脂酸のグリセリンエステル、ヒドロアビエチルアル
コール、樹脂エステル、ウッドロジンの水素化メチルエステル、部分的に水素化されたウ
ッドロジンのエステル、ロジンのエステルなどおよびこれらの組合せから成る群から選択されることを特徴とする、請求項1から10のいずれかに記載のTTS。
[13]
添加剤がシリコン油および樹脂から成る群から選択されることを特徴とする、請求項1
1に記載のTTS。
[14]
活性成分がまたシリコン接着層を含むことを特徴とする、請求項1から13のいずれか
に記載のTTS。
[15]
活性成分として遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンを含み、そ
して投与後約2から16時間の間で、約1から30ng/mlの最大血漿濃度を提供する、T
TS。
[16]
活性成分として遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンを含み、そ
して投与後約4から12時間の間で、約2.5から20ng/mlの最大血漿濃度を提供する
、TTS。
[17]
活性成分として遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンを含み、そ
して1日1回反復投与後、約25から450ng * h/mLのAUC 24h を有する、TTS。
[18]
活性成分として遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンを含み、そ
して、1日1回反復投与後、約45から340ng * h/mLのAUC 24h を有する、TTS
。
[19]
活性成分としてリバスチグミンおよびメマンチンを含む、請求項1から14のいずれか
に記載のTTS。
[20]
請求項1から19のいずれかに記載のTTSの製造法であって、
a)活性成分の接着剤溶液を製造し
b)活性成分の接着剤溶液をコーティングし
c)活性成分の接着剤溶液を乾燥させ
d)シリコン接着剤溶液を製造し
e)シリコン接着剤溶液をコーティングし
f)シリコン接着層を接着層中の薬剤に重層し
g)押し抜きし、袋詰めする
ことを含む、方法。
[21]
処置を必要とする対象におけるアルツハイマー病の予防、処置または進行遅延のための
方法であって、該対象に治療的有効量の請求項1から17のいずれかに記載のTTSを投
与することを含む、方法。
[22]
処置を必要とする対象におけるパーキンソン病に関連する認知症の予防、処置または進
行遅延のための方法であって、該対象に治療的有効量の請求項1から17のいずれかに記
載のTTSを投与することを含む、方法。
[23]
処置を必要とする対象における外傷性脳傷害の症状の予防、処置または進行遅延のため
の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項1から17のいずれかに記載のTTSを
投与することを含む、方法。
[24]
処置を必要とする対象におけるダウン症候群の予防、処置または進行遅延のための方法
であって、該対象に治療的有効量の請求項1から17のいずれかに記載のTTSを投与することを含む、方法。
[25]
処置を必要とする対象における術後譫妄の予防、処置または進行遅延のための方法であ
って、該対象に治療的有効量の請求項1から17のいずれかに記載のTTSを投与するこ
とを含む、方法。
[26]
アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、外傷性脳傷害の症状の予防、処
置または進行遅延のための、請求項1から17のいずれかに記載のTTSの使用。
Claims (37)
- 認知症またはアルツハイマー病の予防、処置または進行遅延のための経皮吸収治療システム(TTS)製剤の製造ための、遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンの使用であって、リバスチグミンの開始投与量が、9mgリバスチグミンの充填量を有する5cm 2 の二層TTS製剤のものである、前記使用。
- その後の投与量が18mgリバスチグミンの充填量を有する10cm2の二層TTS製剤のものである、請求項1に記載の使用。
- その後の投与量が27mgリバスチグミンの充填量を有する15cm2の二層TTS製剤のものである、請求項1または2のいずれかに記載の使用。
- その後の投与量が36mgリバスチグミンの充填量を有する20cm2の二層TTS製剤のものである、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- TTS製剤が1日1回投与用である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 認知症がパーキンソン病に関連する認知症である、請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- TTS製剤がヒトへの適応用である、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
- TTS製剤が活性成分としてリバスチグミンおよび第二活性成分を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- 第二活性成分がメマンチンである、請求項8に記載の使用。
- 前記二層TTS製剤の一層が60g/m2の単位面積当たりの重量を有する、請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- 遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンを活性成分として含む、認知症またはアルツハイマー病の予防、処置または進行遅延のための組成物であって、該組成物が経皮吸収治療システム(TTS)用であり、リバスチグミンの開始投与量が、9mgリバスチグミンの充填量を有する5cm 2 の二層TTS製剤のものである、組成物。
- リバスチグミンが遊離塩基または酒石酸水素塩の形である、請求項11に記載の組成物。
- TTSが1日1回投与用である、請求項11または12に記載の組成物。
- リバスチグミンが遊離塩基形である、請求項11〜13のいずれかに記載の組成物。
- 認知症がパーキンソン病に関連する認知症である、請求項11〜14のいずれかに記載の組成物。
- TTSがヒトへの適応用である、請求項11〜15のいずれかに記載の組成物。
- TTSがシリコンポリマーおよび粘着付与剤を含む接着層を含む、請求項11〜16のいずれかに記載の組成物。
- 粘着付与剤がシリコン油である、請求項17に記載の組成物。
- その後の投与量が18mgリバスチグミンの充填量を有する10cm2の二層TTS製剤のものである、請求項11〜18のいずれかに記載の組成物。
- その後の投与量が27mgリバスチグミンの充填量を有する15cm2の二層TTS製剤のものである、請求項11〜19のいずれかに記載の組成物。
- その後の投与量が36mgリバスチグミンの充填量を有する20cm2の二層TTS製剤のものである、請求項11〜20のいずれかに記載の組成物。
- 活性成分として遊離塩基の形のリバスチグミンを9〜36mgの量で含み、そしてヒトにおける1日1回反復投与後、25から450ng*h/mLのAUC24hを有する、請求項11に記載の組成物を含む経皮吸収治療システム(TTS)。
- 活性成分として遊離塩基の形のリバスチグミンを含み、そして1日1回反復投与後、45から340ng*h/mLのAUC24hを有する、請求項22に記載のTTS。
- 1日1回投与用である、請求項22または23に記載のTTS。
- シリコンポリマーおよび粘着付与剤を含むシリコン接着層を含む、請求項22〜24のいずれかに記載のTTS。
- シリコン接着層が5から60g/m2の範囲の単位面積当たりの重量を有する、請求項25に記載のTTS。
- シリコン接着層が10から30g/m2の範囲の単位面積当たりの重量を有することを特徴とする、請求項26に記載のTTS。
- 粘着付与剤がシリコン油である、請求項25に記載のTTS。
- TTSが5N/10cm2より大きい接着力を有する、請求項22または23に記載のTTS。
- 接着力が10N/10cm2より大きい、請求項29に記載のTTS。
- 投与後2から16時間の間で、1から30ng/mlのリバスチグミンの最大血漿濃度を提供する、請求項22に記載のTTS。
- 投与後4から12時間の間で、2.5から20ng/mlのリバスチグミンの最大血漿濃度を提供する、請求項23に記載のTTS。
- 5cm2の大きさであり、活性成分が9mgの充填用量で存在する、請求項22または23に記載のTTS。
- 10cm2の大きさであり、活性成分が18mgの充填用量で存在する、請求項22または23に記載のTTS。
- 15cm2の大きさであり、活性成分が27mgの充填用量で存在する、請求項22または23に記載のTTS。
- 20cm2の大きさであり、活性成分が36mgの充填用量で存在する、請求項22または23に記載のTTS。
- 活性成分としてリバスチグミンおよびメマンチンを含む、請求項22〜36のいずれかに記載のTTS。
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