DE202006021172U1

DE202006021172U1 - Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Rivastigmin

Info

Publication number: DE202006021172U1
Application number: DE202006021172U
Authority: DE
Original assignee: Novartis AG; LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: Novartis AG; LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2006-10-10
Publication date: 2013-05-07
Anticipated expiration: 2016-10-11
Also published as: JP2013177419A; AT11185U1; NZ568273A; ECSP088469A; TW200732001A; PH12013500771A1; KR20140072108A; PT2292219E; EP2292219B9; KR20080071581A; US20070128263A1; JP6298034B2; US20140134230A1; DE14163637T1; MA30022B1; CN101312717A; IL250734A0; KR20170033449A; AR057152A1; PL2292219T4

Abstract

Rivastigmin zur Verwendung in einem Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens von Demenz oder Alzheimer-Krankheit, wobei das Rivastigmin in einem TTS einmal täglich verabreicht wird und die Anfangsdosis die eines Doppelschicht-TTS von 5 cm2 mit einer Beladungsdosis von 9 mg Rivastigmin ist.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf transdermale therapeutische Systeme, die eine Unterlagsschicht, eine Speicherschicht und eine Klebeschicht umfassen, auf transdermale therapeutische Systeme, die spezifische Freisetzungsprofile aufweisen, sowie auf deren Herstellung und Verwendung.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) und deren Herstellung sind im Stand der Technik allgemein bekannt. Die EP 1 047 409 offenbart ein TTS, das Rivastigmin und ein Antioxidationsmittel enthält. Die GB 2 203 040 offenbart ein TTS, das Rivastigmin und ein hydrophiles Polymer enthält.
Diese TTS haben wertvolle Eigenschaften. Es besteht jedoch Bedarf an weiteren TTS, die verbesserte Eigenschaften aufweisen. Insbesondere besteht Bedarf an der Bereitstellung von TTS zur Verbesserung der Compliance, Haftfähigkeit, Verträglichkeit und/oder Sicherheit.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereitstellung von TTS mit verbesserten Compliance-, Haftfähigkeits-, Verträglichkeits- und/oder Sicherheitseigenschaften.
Eine weitere Zielsetzung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines TTS, das eine relativ große Menge an Wirkstoff aufweist und Klebekraft besitzt, um eine sichere Anwendung während des gesamten Anwendungszeitraums zu gewährleisten.
Eine weitere Zielsetzung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines TTS, das eine relativ große Menge an Wirkstoff aufweist, ohne eine unangemessen große Ausdehnung zu haben.
Eine weitere Zielsetzung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines TTS, das verbesserte Hafteigenschaften aufweist, ohne das Freisetzungsprofil des Wirkstoffs zu verändern.
Eine weitere Zielsetzung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Behandlungsmethode und einer Formulierung bzw. von Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin wesentlich verbessert bzw. verbessern.
Eine weitere Zielsetzung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Behandlungsmethode und einer Formulierung bzw. von Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung, welche die Zeit und die Ressourcen, die erforderlich sind, um Rivastigmin für einen therapeutischen Nutzen zu verabreichen, wesentlich reduziert bzw. reduzieren.
Eine weitere Zielsetzung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Behandlungsmethode und einer Formulierung bzw. von Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung, welche die Compliance mit einer Rivastigmintherapie wesentlich verbessert bzw. verbessern.
Eine weitere Zielsetzung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Behandlungsmethode und einer Formulierung bzw. von Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung, welche in Bezug auf die Plasmakonzentrationen von Rivastigmin, die erforderlich sind, um einen therapeutischen Nutzen ohne untragbare Nebenwirkungen zu erzeugen, wesentlich weniger interindividuelle Variation aufweist bzw. aufweisen.
1 zeigt ein Säulendiagramm, das die verschiedenen Klebekräfte eines TTS mit zusätzlicher Silikon-Klebeschicht (TTS #2) und eines TTS ohne zusätzliche Silikon-Klebeschicht (TTS #1) darstellt.
2 zeigt einen Graph, der die verschiedenen Durchdringungsraten von Rivastigmin, das mittels eines TTS mit zusätzlicher Silikon-Klebeschicht (TTS #2) oder mittels eines TTS ohne zusätzliche Silikon-Klebeschicht (TTS #1) verabreicht wird, durch menschliche Haut mit voller Dicke darstellt.
3 zeigt einen Graph, der die verschiedenen Durchdringungsraten von Rivastigmin, das mittels eines TTS mit zusätzlicher Silikon-Klebeschicht (TTS #2) oder mittels eines TTS ohne zusätzliche Silikon-Klebeschicht (TTS #1) verabreicht wird, durch eine EVA-Membran darstellt.
4 zeigt einen Graph, der die Plasma-PK-Profile im Anschluss an die Verabreichung einer Kapsel (oben) oder eines TTS #2 (unten) darstellt.
Tests mit Wirkstoffen zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zeigten überraschenderweise, dass eine Linie von Silikonklebstoff auf eine schlecht haftende Speichermatrix aufgebracht werden kann, wodurch die Hafteigenschaften des Präparats erheblich verbessert werden, ohne die thermodynamischen Eigenschaften des TTS zu beeinflussen, d. h., ohne die Freisetzung von Wirkstoff aus der Matrix und dessen Durchdringung der Haut zu verringern.
Die Ergebnisse der von der Anmelderin durchgeführten Tests bezüglich der transdermalen Anwendung von Wirkstoffen zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit können natürlich auf andere Gruppen von Wirkstoffen übertragen werden. Es kann daher allgemein festgestellt werden, dass bei vielen Wirkstoffen ein zunehmender Wirkstoffanteil in der haftfähigen Polymermatrix des TTS die Hafteigenschaften des TTS wesentlich verringert, wenn diese Wirkstoffe bei Raumtemperatur fest sind. Wenn die Wirkstoffe bei Raumtemperatur in einem flüssigen Zustand sind, müssen üblicherweise große Mengen sogenannter „Verdickungspolymere” (z. B. Cellulose- oder Polyacrylatderivate) hinzugefügt werden, um eine mechanische Verarbeitbarkeit der Polymere zu erzielen, was ebenfalls zu einer Verringerung der Hafteigenschaften führt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein TTS bereit, das eine Unterlagsschicht, eine mindestens einen Wirkstoff und ein Polymer enthaltende Speicherschicht und eine ein Silikonpolymer und einen Klebrigmacher umfassende Klebeschicht umfasst.
Ein erfindungsgemäßes TTS weist verbesserte Hafteigenschaften auf. Ferner, und äußerst überraschend, hat das so erhaltene TTS verglichen mit einem Standard-TTS im Wesentlichen dasselbe Freisetzungsprofil.
Die vorliegende Erfindung ist ferner mit einem Verfahren zur wesentlichen Verbesserung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin verwandt, welches die Anwendung eines TTS im Bereich von 2 bis 50 cm² umfasst, wobei die Formulierung eine mittlere maximale Plasmakonzentration von etwa 1 bis 30 ng/ml im Mittel von etwa 2 bis 16 Stunden nach der Anwendung und eine AUC_24h von etwa 25 bis 450 ng·h/ml nach wiederholter „QD”-Verabreichung (d. h., einmal täglich) liefert.
Ein erfindungsgemäßes TTS zeigt völlig überraschend eine verbesserte Verträglichkeit insbesondere hinsichtlich nachteiliger gastrointestinaler Vorgänge, wie z. B. Übelkeit und Erbrechen, relativ zu äquivalenten Graden des Einwirkenlassens (AUC_24h) einer Exelon^®-Kapsel.
Falls nicht anders angegeben, haben die bei dieser Erfindung verwendeten Ausdrücke die folgende Bedeutung:
Der Begriff „transdermales therapeutisches System” bezeichnet jegliche Vorrichtung, die imstande ist, einen pharmazeutischen Wirkstoff durch die Haut freizusetzen. Dies umfasst insbesondere selbstklebende Vorrichtungen, wie z. B. Pflaster.
Der Begriff „Unterlagsschicht” bezeichnet die entfernt von der Haut liegende Schicht. Diese Schicht ist vorzugsweise wirkstoffundurchlässig. Jedes geeignete Material oder jede geeignete Kombination von Materialien kann verwendet werden. Beispielsweise können Polyethylenterephthalat (PET), Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan etc. eingesetzt werden.
Der Begriff „Speicherschicht” bezeichnet eine Schicht, die einen oder mehrere Wirkstoffe in Verbindung mit einem oder mehreren Polymeren enthält. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Speicherschicht einen Wirkstoff in Form einer Polymermatrix.
Der Begriff „Klebeschicht” bezeichnet die der Haut zugewandte Schicht. Diese Schicht umfasst ein Silikonpolymer und einen Klebrigmacher.
Der Begriff „abziehbare Schutzschicht” bezeichnet die Schicht, die entfernt vom Pflaster liegt, bevor dieses auf die Haut aufgebracht wird. Diese Schicht ist vorzugsweise wirkstoffundurchlässig. Jedes geeignete Material oder jede geeignete Kombination von Materialien kann verwendet werden. Beispielsweise können siliconisiertes PET, siliconisiertes Polypropylen, siliconisiertes Polyethylen, fluorpolymerbeschichtetes PET, fluorpolymerbeschichtetes Polypropylen, fluorpolymerbeschichtetes Polyethylen etc. eingesetzt werden.
Der Begriff „Wirkstoff” bezeichnet jeglichen, für die transdermale Verabreichung geeigneten Wirkstoff. Wirkstoffe umfassen wasserlösliche und auch wasserunlösliche pharmazeutische Wirkstoffe, wobei es sich um anorganische oder organische Substanzen handeln kann. Organische Substanzen werden bevorzugt. Die Wirkstoffe sind entsprechend ihrer Indikation gemäß B. Helwig (Moderne Arzneimittel), 1980, als Analgetika, Antipyretika, Antirheumatika, Sedativa, schlaffördernde Mittel, Antiepileptika, Beruhigungsmittel und Aufputschmittel, Anästhetika, neuroleptische Analgetika, Antihistamine, blutdrucksenkende Mittel, Antikoagulanzien, Antithrombosemittel, psychopharmakologische Mittel, Psycholeptika, chemotherapeutische Mittel, z. B. Antibiotika, Sulfonamide, Antituberkulotika (tuberkulostatische Mittel) oder auch als chemotherapeutische Mittel gegen tropische Infektionen, Diuretika, Spasmolytika, Herz-Kreislauf-Mittel, z. B. Sympathomimetika, blutdrucksenkende Mittel, Herzmittel, z. B. Herzglykoside und Digitaloide, parenterale Zuckertherapeutika, auf das Zentralnervensystem wirkende Analeptika, geriatrische Mittel, Tonolytika (der gestreiften Muskulatur), Antiparkinsonmittel, zytostatische Mittel, Immunsuppressiva, Tonika und Vitamine zu verwenden.
Bevorzugt sind die Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus α-Adrenorezeptor-Agonisten, β-Adrenorezeptor-Agonisten, α-Adrenorezeptor-Blockern, anästhetischen Analgetika, nicht anästhetischen Analgetika, Androgenen, Anästhetika, Antiallergika, Antiandrogenen, Koronarmitteln, Antiarrhythmika, Penicillinen, Antidiabetika, Antihistaminika, Antimigränemitteln, hydratisierten Ergot-Alkaloiden, Ca++-Antagonisten, Serotonin-Antagonisten, Plättchenaggregationshemmern, Antidepressiva, Broncholytika, Östrogenen, Gestagenen, Vasodilatoren, Hormonen, Anti-Demenz-Arzneimitteln (einschließlich Cholinesterasehemmern).
Bevorzugte Antibiotika umfassen Penicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Bacitracin, Nystatin, Streptomycin, Neomycin, Polymicin, Gramicidin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Erythromycin, Rifampicin, Cefazolin, Cefoxitin, Cefsulodin, Cefotiam und Mefoxin. Bevorzugte chemotherapeutische Mittel umfassen Sulfamethazin, Sulfamerazin, Sulfamethizol und Sulfisoxazol. Bevorzugte Sedativa und schlaffördernde Mittel umfassen Chloralhydrat, Pentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital, Codein und Carbroma. Bevorzugte Herzglykoside und Digitaloide umfassen Digitoxin und Digoxin. Bevorzugte Sympathomimetika umfassen Epinephrin.
Insbesondere Antipyretika, Analgetika und Antirheumatika können in geeigneter wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Form in der erfindungsgemäßen Darreichung als Wirkstoff verwendet werden, und zwar beispielsweise Propyphenazon, Aminophenazon, Aspirin (ASA), Antipyrin, Methylnifenazin, Melaminsulfon, Sulfenazon, Phenacetin, Pentazozin, Lactophenin, Paracetamol, Chinin, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Tolfenaminsäure, Meclofenaminsäure, Nifluminsäure, Clonixin oder Clonixidin, Flunixin, Ibuprofen, Suprofen, Ketoprofen, Fenoprofen, Pirprofen, Diclofenac, Ibufenac, Proctizinsäure, Naproxen, Cicloprofen, Tolmetin, Clopirac, Tiaprofensäure, Oxaprozin, Fenclozinsäure, Fentiazac, Clidanac, Fenclonac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Carprofen, Sulindac, Cinmetacin, Fenbuten, Etodolac, Butifufen.
Bevorzugte psychopharmakologische Mittel umfassen Neuroleptika, Antidepressiva, Thymoleptika, Thymeretika und Tranquilizer, wie z. B. Thioridazin, Imipramin, Desimipramin, Clomipramin, Ketimipramin, Opipramol, Amitriptylin, Nortriptylin, Reserpin, Aromazin, Chlorpromazin, Fluopromazin, Methopromazin, Trimeprazin, Diethazin, Promethazin, Aminopromazin, Mepazin, Pipamazin, Maprotilin und Memantin.
Bevorzugte blutdrucksenkende Mittel umfassen Oxprenolol und Metoprolol.
Bevorzugt sind die Wirkstoffe aus der Gruppe von Anti-Demenz-Arzneimitteln, wie z. B. Rivastigmin, Donepezil, Galanthamin, Selegilin-Memantin und den pharmakologisch akzeptablen Salzen dieser Wirkstoffe, ausgewählt.
Bevorzugte Cholinesterasehemmer umfassen Tacrin, Rivastigmin, Donepezil, Galantamin, Physostigmin, Huperzin A und pharmakologisch akzeptable Salze davon.
Als Wirkstoff wird eine Kombination von Rivastigmin und Memantin bevorzugt.
Die am meisten bevorzugten Wirkstoffe sind aus der Gruppe, bestehend aus Rivastigmin und Rivastigmin-Hydrogentartrat, ausgewählt. Rivastigmin (Exelon^®) ist bei der Behandlung von Patienten mit milder bis mäßig schwerer Demenz des Alzheimertyps (auch bekannt als Alzheimer-Krankheit), mit der Parkinson-Krankheit zusammenhängender Demenz und Symptomen einer traumatischen Hirnverletzung nützlich.
Der Begriff „Polymere” bezeichnet, wenn er in Verbindung mit der Speicherschicht des Wirkstoffs verwendet wird, ein Polymer, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polydimethylsiloxanen, Polyacrylaten, Polyisobuten, Polybutenen und Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymeren oder Mischungen davon beziehungsweise, kombiniert mit Harzen.
Bevorzugte, innerhalb der Speicherschicht zu verwendende Polymere sind aus der Gruppe, bestehend aus Polyacrylaten, z. B. Durotak 2353 von National Starch, ausgewählt.
Der Begriff „Silikonpolymer” bezeichnet Polymere auf Polydimethylsiloxanbasis, z. B. das aminkompatible Bio-PSA Q7-4302 von Dow Corning.
Der Begriff „Klebrigmacher” bezeichnet eine Substanz, welche die Haftfähigkeit/Klebrigkeit der transdermalen Formulierung erhöht. Bevorzugte Klebrigmacher sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Silikonölen, Glycerinestern von hydrierten Harzsäuren, Hydroabietylalkohol, Harzestern, hydriertem Methylester von Holzharz, Ester von teilweise hydriertem Holzharz, Estern von Harz etc. und Kombinationen davon. Wie der Fachmann erkennt, sind TTS aus mehreren Schichten gefertigt, die spezifische Eigenschaften aufweisen. Diese Schichten können in Bezug auf die individuelle Zusammensetzung und die Dicke der separaten Schichten variieren.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben die verwendeten Wirkstoffe eine geringe Sättigungslöslichkeit im Silikonklebstoff. Die Sättigungslöslichkeit des Wirkstoffs im Silikonklebstoff beträgt beispielsweise weniger als 15 Gew.%, vorzugsweise weniger als 10 Gew.% und am meisten bevorzugt zwischen 2 und 8 Gew.%.
Vorzugsweise reduziert die Silikon-Klebeschicht die Wirkstoffpermeation aus der Speicherschicht durch die Haut um nicht mehr als 40%, besonders bevorzugt um nicht mehr als 20% und ganz besonders bevorzugt um nicht mehr als 10%.
Das Flächengewicht der Silikon-Klebeschicht liegt beispielsweise im Bereich von 5 bis 60 g/m², vorzugsweise im Bereich von 10 bis 30 g/m².
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur Verabreichung einer breiten Vielfalt von Wirkstoffen verwendet werden. Geeignete Wirkstoffe sind jene, die obenstehend identifiziert wurden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Speicherschicht ferner Hilfsstoffe wie z. B. Füllstoffe, Antioxidationsmittel, Farbmittel, Hautdurchdringungsförderer und/oder Konservierungsstoffe. Solche Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt und können aus Standardlehrbüchern ausgewählt werden, siehe insbesondere Fiedlers „Lexikon der Hilfsstoffe", 4. Auflage, ECV Aulendorf 1996, und „Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade und Weller Hrsg. (1994), deren Inhalte durch Bezugnahme hier aufgenommen sind.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die Speicherschicht ein Antioxidationsmittel, wie z. B. α-Tocopherol, Ascorbylpalmitat oder butyliertes Hydroxytoluol (BHT).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Speicherschicht einen Hautdurchdringungsförderer, wie z. B. Transcutol, Glycerin, Glycerinester, Fettsäuren, Salze von Fettsäuren, Azon, Diethyltoluolamid, Propylenglykol, Propylenglykolester, Butandiol, Isopropylester, Harnstoff, etc..
Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Dickenverhältnis von Speicherschicht/Klebeschicht zwischen 5:1 und 1:2, vorzugsweise zwischen 2:1 und 1:1.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform hat das TTS eine Klebekraft von > 5 N/10 cm², vorzugsweise von > 10 N/10 cm². Bei einer bevorzugten Ausführungsform hat das TTS eine Klebekraft von < 100 N/10 cm², vorzugsweise von < 50 N/10 cm². Die Klebekraft wird gemäß Standardverfahren bestimmt, z. B. wie in den Beispielen beschrieben.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt das TTS in einem Größenbereich von 2 bis 50 cm², besonders bevorzugt von 5 bis 20 cm².
Bei einer bevorzugten Ausführungsform erzeugt das TTS bei Rivastigmin eine mittlere maximale Plasmakonzentration von 1 bis 30 ng/ml im Mittel von 2 bis 16 Stunden nach der Anwendung bei einer AUC_24h von 25 bis 450 ng·h/ml, besonders bevorzugt erzeugt das TTS bei Rivastigmin eine mittlere maximale Plasmakonzentration von 2,5 bis 20 ng/ml im Mittel von 4 bis 12 Stunden nach der Anwendung bei einer AUC_24h von 45 bis 340 ng·h/ml.
Bei einer weiteren Ausführungsform enthält nicht nur die Polymermatrix den Wirkstoff (die Wirkstoffe), sondern auch die Silikon-Klebeschicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein TTS, das als Wirkstoff einen Cholinesterasehemmer in freier oder pharmazeutisch akzeptabler Salzform beinhaltet, zur Verwendung bei der Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens von Demenz bereit.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens von mit der Parkinson-Krankheit zusammenhängender Demenz bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines TTS, das als Wirkstoff einen Cholinesterasehemmer in freier oder pharmazeutisch akzeptabler Salzform beinhaltet, an den Patienten umfasst.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines TTS, das als Wirkstoff einen Cholinesterasehemmer in freier oder pharmazeutisch akzeptabler Salzform beinhaltet, an den Patienten umfasst.
Die Herstellung eines erfindungsgemäßen TTS kann nach jedweder Methode, die dem Fachmann bekannt ist, zustande gebracht werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines TTS bereit.
Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

a) das Herstellen des Wirkstoffs in klebender Lösung
b) das Beschichten des Wirkstoffs in klebender Lösung
c) das Trocknen des Wirkstoffs in klebender Lösung
d) das Herstellen der Silikon-Klebelösung
e) das Beschichten der Silikon-Klebelösung
f) das Aufschichten der Silikon-Klebeschicht auf das Arzneimittel in der Klebeschicht
g) das Stanzen und polsterähnliche Formen

Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein TTS bereit, das als Wirkstoff Rivastigmin in freier Basen- oder pharmazeutisch akzeptabler Salzform umfasst und spezifische Plasmakonzentrationen liefert.
Es wurde wenig im Detail bezüglich der biopharmazeutischen Eigenschaften von Rivastigmin beim Menschen veröffentlicht. Es wird rasch und vollständig absorbiert. Wir stellten fest, dass es hauptsächlich durch Hydrolyse durch Esterasen, z. B. Acetyl- und Butyryl-cholinesterase, umgesetzt wird und eine Plasmahalbwertszeit von 1 Stunde besitzt. Es unterliegt dem präsystemischen und dem systemischen Stoffwechsel. Wir stellten nun fest, dass ein Rivastigmin enthaltendes TTS mit vorteilhaften Eigenschaften, z. B. besserer Verträglichkeit, hergestellt werden kann.
Die Erfindung stellt somit ein TTS bereit, das als Wirkstoff Rivastigmin in freier Basen- oder pharmazeutisch akzeptabler Salzform umfasst, welches eine mittlere maximale Plasmakonzentration von etwa 1 bis 30 ng/ml im Mittel von etwa 2 bis 16 Stunden nach der Anwendung aufweist.
Die Erfindung stellt weiters ein TTS bereit, das als Wirkstoff Rivastigmin in freier Basen- oder pharmazeutisch akzeptabler Salzform umfasst, welches eine mittlere maximale Plasmakonzentration von etwa 1 bis 30 ng/ml im Mittel von etwa 2 bis 16 Stunden nach der Anwendung und eine AUC 24h von etwa 25 bis 450 ng·h/ml nach wiederholter „QD”-Verabreichung (d. h., einmal täglich) aufweist.
Dem Fachmann ist bekannt, wie ein TTS mit den obenstehend definierten Plasmaprofilen herzustellen ist. Der Fachmann erkennt, dass solche Plasmaprofile erhalten werden können, indem z. B.

• die Zusammensetzung der ersten und/oder zweiten Komponente, z. B. die Beschaffenheit und Menge von Arzneimittelträgern und/oder Wirkstoff(en)
• die Art der Klebeschicht
• die Abmessung des Pflasters

Ein TTS kann unter Berücksichtigung der folgenden Aspekte formuliert werden:

• der Zeitraum bis zur Wirkstofffreisetzung (Verzögerungszeit oder Verzugszeit)
• die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung (schnell oder langsam)
• die Dauer der Wirkstofffreisetzung (lange oder kurz)
• Reduktion des First-Pass-Stoffwechsels
• Verbesserung der Compliance der Patienten
• Verringerung der Anwendungsintervalle

Solche Aspekte sind in Standard-in-vitro-Auflösungsversuchen, z. B. in Wasser oder, falls gewünscht, in Körperflüssigkeiten, z. B. künstlichen Magensäften, zu beobachten.
Wenig wurde bezüglich Formulierungen zur verlässlichen zeitlich kontrollierten Freisetzung, welche die Freisetzung einer einzelnen Dosis oder wiederholter Dosen von Wirkstoffen an einem vorbestimmten Zeitpunkt ermöglichen, veröffentlicht. Es besteht ein Bedarf an solchen Formulierungen, die kommerziell akzeptabel sind.
Nach ausführlichen Untersuchungen stellten wir fest, dass es möglich ist, ein TTS zu produzieren, das imstande ist, einen pharmazeutischen Wirkstoff oder ein Wirkstoffgemisch an einem spezifischen Zeitpunkt, d. h., mit einer Zeitverzögerung oder Verzögerungszeit, freizusetzen, z. B. im Wesentlichen unabhängig von der Konzentration und dem Typ der in der gastrointestinalen Umgebung vorhandenen Ionen, z. B. Wasserstoffionen und Hydroxyl-ionen, d. h., unabhängig vom pH-Wert, von Phosphationen, und auch unabhängig von Enzymen, die in der umgebenden Körperflüssigkeit vorhanden sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Rivastigmin in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verwendet werden. Bevorzugt wird die freie Base verwendet.
Die exakten Mengen der Wirkstoff-Dosen und des zu verabreichenden TTS hängen von einer Reihe von Faktoren ab, z. B. dem zu behandelnden Leiden, der gewünschten Behandlungsdauer und der Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung.
Die Menge des erforderlichen Wirkstoffs und dessen Freisetzungsgeschwindigkeit können beispielsweise basierend auf bekannten in-vitro- oder in-vivo-Techniken bestimmt werden, wobei ermittelt wird, wie lange eine bestimmte Wirkstoffkonzentration im Blutplasma auf einem für einen therapeutischen Effekt akzeptablen Niveau bleibt.
Bei Rivastigmin können beispielsweise Dosierungen im Bereich von 1 mg bis 12 mg Wirkstoff pro Tag für ein Säugetier von 70 oder 75 Kilogramm, z. B. einen Menschen, und in Standardtiermodellen verwendet werden.
Das erfindungsgemäße TTS ermöglicht zum Beispiel die Herstellung von pharmazeutischen Einmal-pro-Tag-Darreichungsformen für Patienten, die mehr als eine Dosis eines Wirkstoffs pro Tag z. B. an spezifischen Zeitpunkten einnehmen müssen, so dass deren Behandlung vereinfacht wird. Mit solchen Zusammensetzungen kann die Verträglichkeit von Rivastigmin verbessert werden, und dies könnte eine höhere Ausgangsdosis und eine verringerte Anzahl von Dosistitrationsschritten ermöglichen.
In Standardtierversuchen und klinischen Versuchen kann eine durch die Zusammensetzungen erzeugte erhöhte Verträglichkeit von Rivastigmin beobachtet werden.
Die folgenden nummerierten Paragraphen sind von Interesse oder zur Veranschaulichung der Erfindung.

1. Transdermales therapeutisches System (TTS), umfassend a) eine Unterlagsschicht b) eine einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe und ein oder mehrere Polymere umfassende Speicherschicht c) eine ein Silikonpolymer und einen Klebrigmacher umfassende Klebeschicht.
2. TTS gemäß Paragraph 1, wobei die Unterlagsschicht wirkstoffundurchlässig ist.
3. TTS gemäß Paragraph 1 oder 2, umfassend eine zusätzliche abziehbare Schutzschicht.
4. TTS, umfassend a) eine Unterlagsschicht b) eine einen mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff in Form einer Polymermatrix enthaltende Speicherschicht, und c) eine Klebeschicht, die eine Klebekraft von 10 N/TTS und 100 N/TTS aufweist.
5. TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Sättigungslöslichkeit von weniger als 15 Gew.%, vorzugsweise weniger als 10 Gew.% und am meisten bevorzugt von 2 bis 8 Gew.%, im Silikonklebstoff aufweist.
6. TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Silikon-Klebeschicht die Wirkstoffpermeation aus der Speicherschicht durch die Haut um nicht mehr als 40% reduziert.
7. TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Silikon-Klebeschicht ein Flächengewicht im Bereich von 5 bis 60 g/m² aufweist.
8. TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus α-Adrenorezeptor-Agonisten, β-Adrenorezeptor-Agonisten, α-Adrenorezeptor-Blockern, anästhetischen Analgetika, nicht anästhetischen Analgetika, Androgenen, Anästhetika, Antiallergika, Antiandrogenen, Koronarmitteln, Antiarrhythmika, Penicillinen, Antidiabetika, Antihistaminika, Antimigränemitteln, hydratisierten Ergot-Alkaloiden, Ca++-Antagonisten, Serotonin-Antagonisten, Plättchenaggregationshemmern, Antidepressiva, Broncholytika, Östrogenen, Gestagenen, Vasodilatoren, Hormonen, Anti-Demenz-Mittel.
9. TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tacrin, Rivastigmin, Donepezil, Galantamin, Physostigmin, Huperzin A und pharmakologisch akzeptablen Salzen davon.
10. TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Rivastigmin und Rivastigmin-Hydrogentartrat.
11. TTS gemäß einem der vorhergehenden Paragraphen, dadurch gekennzeichnet, dass die Speicherschicht ein Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polydimethylsiloxanen, Acrylaten, Methacrylaten, Polyisobutylenen, Polybutenen und Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymeren oder Mischungen davon, bzw. kombiniert mit Harzen, umfasst.
12. TTS gemäß einem der vorhergehenden Paragraphen, dadurch gekennzeichnet, dass der Klebrigmacher ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Silikonölen, Glycerinestern von hydrierten Harzsäuren, Hydroabietylalkohol, Harzestern, hydriertem Methylester von Holzharz, Ester von teilweise hydriertem Holzharz, Estern von Harz etc. und Kombinationen davon.
13. TTS gemäß Paragraph 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Zusatz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Silikonölen und Harzen.
14. TTS gemäß einem der vorhergehenden Paragraphen, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff auch in der Silikon-Klebeschicht enthalten ist.
15. TTS, das als Wirkstoff Rivastigmin in freier Basen- oder pharmazeutisch akzeptabler Salzform umfasst und welches eine maximale Plasmakonzentration von etwa 1 bis 30 ng/ml im Mittel von etwa 2 bis 16 Stunden nach der Anwendung liefert.
16. TTS, das als Wirkstoff Rivastigmin in freier Basen- oder pharmazeutisch akzeptabler Salzform umfasst und welches eine maximale Plasmakonzentration von etwa 2,5 bis 20 ng/ml im Mittel von etwa 4 bis 12 Stunden nach der Anwendung liefert.
17. TTS, das als Wirkstoff Rivastigmin in freier Basen- oder pharmazeutisch akzeptabler Salzform umfasst und welches eine AUC_24h von etwa 25 bis 450 ng·h/ml nach wiederholter Einmal-pro-Tag-Verabreichung aufweist.
18. TTS, das als Wirkstoff Rivastigmin in freier Basen- oder pharmazeutisch akzeptabler Salzform umfasst und welches eine AUC_24h von etwa 45 bis 340 ng·h/ml nach wiederholter Einmal-pro-Tag-Verabreichung aufweist.
19. TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 14, welches als Wirkstoff Rivastigmin und Memantin umfasst.
20. Verfahren zur Herstellung eines TTS gemäß einem der vorhergehenden Paragraphen, umfassend die folgenden Schritte: a.) das Herstellen des Wirkstoffs in klebender Lösung b.) das Beschichten des Wirkstoffs in klebender Lösung c.) das Trocknen des Wirkstoffs in klebender Lösung d.) das Herstellen der Silikon-Klebelösung e.) das Beschichten der Silikon-Klebelösung f.) das Aufschichten der Silikon-Klebeschicht auf das Arzneimittel in der Klebeschicht g.) das Stanzen und polsterähnliche Formen.
21. Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens von Alzheimer-Krankheit bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 17 umfasst.
22. Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens von mit der Parkinson-Krankheit zusammenhängender Demenz bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 17 umfasst.
23. Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens von Symptomen einer traumatischen Hirnverletzung bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 17 umfasst.
24. Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens vom Down-Syndrom bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 17 umfasst.
25. Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens eines postoperativen Deliriums bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 17 umfasst.
26. Verwendung eines TTS gemäß einem der Paragraphen 1 bis 17 zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit, von mit der Parkinson-Krankheit zusammenhängender Demenz, von Symptomen einer traumatischen Hirnverletzung.

Die folgenden nicht einschränkend gedachten Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
BEISPIEL
I. TTS-Produktion
Die folgenden beispielhaften Versuche wurden unter Verwendung des Cholinesterasehemmers Rivastigmin, der in Form seiner freien Base vorhanden war, durchgeführt. Die folgenden beiden TTSs wurden für die Versuche hergestellt:
TTS #1: Substratmengen mit einem Flächengewicht von 60 g/m², welche die folgende Zusammensetzung aufwiesen, wurden hergestellt:

Rivastigmin (freie Base) 30,0 Gew.%

Durotak^® 387-2353 (Polyacrylat-Klebstoff) 49,9 Gew.%

Plastoid^® B (Acrylat-Copolymer) 20,0 Gew.%

Vitamin E 0,1 Gew.%

TTS #2: Substratmengen wurden in Form einer Doppelschicht hergestellt, wobei eine Schicht der Doppelschicht TTS #1 entsprach. Diese Schicht ist mit einer Silikon-Klebeschicht mit einem Flächengewicht von 30 g/m² versehen, und zwar gemäß folgender Zusammensetzung:

Bio-PSA^® Q7-4302 (Silikonklebstoff): 98,9 Gew.%

Silikonöl 1,0 Gew.%

Vitamin E 0,1 Gew.%
Die Sättigungslöslichkeit von Rivastigmin in Form seiner freien Base beträgt im Silikonklebstoff etwa 5 Gew.%.
II. Bestimmung der Klebekraft
Die Klebekraft beider TTSs wurde durch dem Fachmann bekannte Verfahren bestimmt, wobei folgende Details berücksichtigt wurden:

Größe der Substratmengen: 10 cm²

Testplatte: Stahl

Schälwinkel: 90°

Schälgeschwindigkeit: 300 mm/min
Bei beiden TTSs wurden die in 1 gezeigten Klebekräfte erzielt. Das Diagramm der
1 zeigt eindeutig, dass das Beschichten der Acrylatklebematrix mit einer Silikon-Klebeschicht deren Klebekraft wesentlich erhöht.
Rivastigmin in Form seiner freien Base ist bei Raumtemperatur flüssig. Es war daher erforderlich, beim Einmischen von 30 Gew.% Wirkstoff ein „Verdickungspolymer” (Plastoid^® B) hinzuzufügen. Somit wird ein Substrat von geringer Klebekraft erhalten. Wenn eine zusätzliche Silikon-Klebeschicht verwendet wird, ist die Klebekraft etwa fünfmal so stark wie bei einem vergleichbaren TTS ohne zusätzliche Silikon-Klebeschicht.
III. Durchdringungseigenschaften
Um festzustellen, ob das Aufbringen einer zusätzlichen Silikon-Klebeschicht die Wirkstoff-freisetzung beeinflusst, wurde bei beiden TTSs das Durchdringen von Rivastigmin durch menschliche Haut mit voller Dicke und EVA-Membranen untersucht. Bei diesen Durchdringungsversuchen trafen folgende Bedingungen zu:
Die menschliche Haut mit voller Dicke und die EVA-Membran wurden jeweils in eine modifizierte Franz-Diffusionszelle eingebracht. Die Diffusionsoberfläche war 1,51 cm². Phosphatpuffer (pH 5,5) mit 0,1%igem Natriumazid wurde als Akzeptormedium verwendet. Das Akzeptormedium hatte ein Volumen von 9 ml. Die Versuchstemperatur wurde mittels eines Wasserbads auf 32°C eingestellt, was somit der Oberflächentemperatur von menschlicher in-vivo-Haut entsprach.
Das gesamte Akzeptormedium wurde nach 8, 24, 32, 48, 56 und 72 Stunden durch eine frische Akzeptorlösung ersetzt, um während des gesamten Versuchszeitraums perfekte Sink-Bedingungen sicherzustellen.
Der Rivastigmin-Gehalt im Akzeptormedium wurde durch HPLC ermittelt.
Die Resultate der Durchdringungsversuche sind in den 2 und 3 grafisch dargestellt.
Diese Resultate zeigen, dass bezüglich der Durchdringungsraten von Rivastigmin, das in Form seiner freien Base vorhanden ist, durch menschliche Haut praktisch keine Unterschiede zwischen den beiden TTSs beobachtet wurden (2). Die geringfügigen Unterschiede liegen wahrscheinlich an der Verwendung eines biologischen Materials wie Haut und könnten durch lokale Hautveränderungen wie beispielsweise Mikroläsionen oder Haarfollikel erklärt werden.
Um durch die Verwendung von biologischem Material verursachte Variationen auszuschließen, wurden die Durchdringungsversuche unter Verwendung einer künstlichen Membran (EVA-Membran) wiederholt. Die in 3 gezeigten Resultate bestätigen die bei menschlicher Haut mit voller Dicke erzielten Ergebnisse, nämlich dass sich die beiden TTSs bezüglich ihrer Durchdringungseigenschaften nicht unterscheiden.
Überraschenderweise hat das Aufbringen der zusätzlichen Silikon-Klebeschicht keinen Einfluss auf die Wirkstoffpermeation durch die Haut.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können daher TTSs hergestellt werden, die eine wesentlich höhere Klebekraft aufweisen und dabei ihre Originalgröße bewahren.
IV. Pharmakokinetische Eigenschaften
Eine offene Parallelgruppen-Vierperioden-Proportionalitätsstudie mit ansteigender Dosis wurde durchgeführt, wobei TTS#2 von 5 cm², 10 cm², 15 cm² und 20 cm² sowie 1,5 mg-, 3 mg-, 4,5 mg- und 6 mg-BID-Exelon^®-Kapseln im Stationärzustand an Patienten mit milder bis mäßiger Alzheimer-Krankheit bewertet wurden.
Patienten, bei denen eine milde bis mäßige Alzheimer-Krankheit diagnostiziert wurde, wurden zufällig entweder der TTS#2- oder der Kapselbehandlung zugeteilt. Die Kriterien für die Aufnahme waren: männliche oder weibliche (ohne Gebärfähigkeit) Patienten im Alter von 50–85 Jahren, welche die (DSM-IV)-Kriterien für Demenz des Alzheimertyps erfüllen. Bei den Patienten sollte eine mutmaßliche AD gemäß den NINCDS-ADRDA-Kriterien mit einer MMSE-Punktezahl von 10–26 (beide inklusive) und keine anderen medizinischen Zustände, welche die Untersuchungsergebnisse beeinflussen könnten, diagnostiziert worden sein.
Auf Grundlage früherer Erfahrungen aus klinischen Versuchen wurden bei dieser Studie 14-tägige Titrationsschritte durchgeführt.

Zum Zeitpunkt dieser Analyse beendete die folgende Anzahl von Patienten jede der vier Perioden und wurde in der pharmakokinetischen Bewertung inkludiert:

Kapsel	TTS#2
19 Patienten bei der 1,5 mg-BID-Dosis	18 Patienten bei der 5 cm²-Dosis
18 Patienten bei der 3,0-BID-Dosis	18 Patienten bei der 10 cm²-Dosis
13 Patienten bei der 4,5 mg-BID-Dosis	16 Patienten bei der 15 cm²-Dosis
12 Patienten bei der 6,0 mg-BID-Dosis	11 Patienten bei der 20 cm²-Dosis

Die Pharmakokinetik von Rivastigmin wurde nach beiden Behandlungen am letzten Tag jeder Titrationsperiode untersucht, außer bei den höchsten Dosen, wenn die Untersuchung am dritten Tag der Titration erfolgt (um im Falle früher Ausfälle wegen schlechterer Veträglichkeit keine Plasmaprobenahmen zu versäumen). Die Plasmaproben wurden mittels LC-MS/MS mit einer niedrigeren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 0,2 ng/ml hinsichtlich Rivastigmin analysiert. Pharmakokinetische Nicht-Kompartiment-Standardparameter wurden mittels WinNonlin Pro von den einzelnen Plasmakonzentration-Zeit-Profilen abgeleitet.
Die pharmakokinetischen Parameter von Rivastigmin sind in Tabelle 1 (Kapselbehandlung) und Tabelle 2 (TTS#2-Behandlung) zusammengefasst. Die mittleren (±Standardabweichung) Plasmakonzentration-Zeit-Profile sind in Tabelle 4 dargestellt.
Während der Anwendung von TTS#2 wurde bei allen TTS-Größen eine Rivastigmin-Plateaukonzentration bei einem Medianwert t_max von 8,0 h erzielt. Die Exposition nahm mit steigenden Dosen auch überproportional zu, wie in Tabelle 3 dargestellt, jedoch in einem geringeren Ausmaß als bei der Kapsel, insbesondere hinsichtlich der AUC_24h. Die durch die Variationskoeffizienten (CVs) für die Expositionsparameter von Rivastigmin (C_max und AUC_24h) bewertete interindividuelle Variabilität war nach dem Pflaster im Allgemeinen geringer (CVs von 33–48%) im Vergleich mit der oralen Verabreichung (CVs von 39–68%).
V. Pharmakologische Eigenschaften
TTS#2 weist verglichen mit einer Kapselformulierung verbesserte pharmakologische Eigenschaften auf, wie im Standardtierversuch und in klinischen Versuchen gezeigt wird.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 1047409 [0002]
GB 2203040 [0002]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Fiedlers „Lexikon der Hilfsstoffe”, 4. Auflage, ECV Aulendorf 1996, und „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Wade und Weller Hrsg. (1994) [0045]

Claims

Rivastigmin zur Verwendung in einem Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens von Demenz oder Alzheimer-Krankheit, wobei das Rivastigmin in einem TTS einmal täglich verabreicht wird und die Anfangsdosis die eines Doppelschicht-TTS von 5 cm² mit einer Beladungsdosis von 9 mg Rivastigmin ist.
Rivastigmin zur Verwendung in einem Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens von Demenz oder Alzheimer-Krankheit nach Anspruch 1, wobei die anschließende Dosis die eines Doppelschicht-TTS von 10 cm² mit einer Beladungsdosis von 18 mg Rivastigmin ist.
Rivastigmin zur Verwendung in einem Verfahren zur Vorbeugung, Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens von Demenz oder Alzheimer-Krankheit nach Anspruch 1 oder 2, wobei eine Schicht des Doppelschicht-TTS ein Flächengewicht von 60 g/m² und die folgende Zusammensetzung aufweist: Rivastigmin freie Base 30,0 Gew.% Durotak^® 387-2353 (Polyacrylat-Klebstoff) 49,9 Gew.% Plastoid^® B (Acrylat-Copolymer) 20,0 Gew.% Vitamin E 0,1 Gew.%

und wobei diese Schicht mit einer Silikon-Klebeschicht versehen ist, die ein Flächengewicht von 30 g/m² gemäß folgender Zusammensetzung aufweist: Bio-PSA^® 07-4302 (Silikonklebstoff) 98,9 Gew.% Silikonöl 1,0 Gew.% Vitamin E 0,1 Gew.%.