ES2954087T3 - Sistema de administración transdérmica que incluye un mediador de interfase - Google Patents

Sistema de administración transdérmica que incluye un mediador de interfase Download PDF

Info

Publication number
ES2954087T3
ES2954087T3 ES15726887T ES15726887T ES2954087T3 ES 2954087 T3 ES2954087 T3 ES 2954087T3 ES 15726887 T ES15726887 T ES 15726887T ES 15726887 T ES15726887 T ES 15726887T ES 2954087 T3 ES2954087 T3 ES 2954087T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
active agent
phase
dry
layer
cst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15726887T
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Emgenbroich
Johannes Josef Leonhard
Kristina Kassner
Aurélia Lappert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2954087T3 publication Critical patent/ES2954087T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)

Abstract

Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de un agente sistémicamente activo que comprende una estructura de capas autoadhesiva, que comprende A) una capa de respaldo, y B) una capa bifásica seca, teniendo la capa bifásica seca a) una fase externa que tiene una composición que comprende 75 % a 100 % de un polímero o mezcla de polímeros, y b) una fase interna que tiene una composición que comprende al menos un agente activo, en donde la fase interna forma depósitos dispersos en la fase externa, y c) 0,1 % a 3,5 % de una interfaz mediador con una viscosidad cinemática de 10 cSt a 100 000 cSt a 25°C, y C) opcionalmente una capa de contacto con la piel adicional. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema de administración transdérmica que incluye un mediador de interfase
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración transdérmica de un agente activo por vía sistémica, procedimientos de fabricación y usos del mismo.
Antecedentes de la invención
Los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) para la administración transdérmica de agentes por vía sistémica activos tienen varias ventajas frente a otros sistemas de aplicación. En comparación con las formas farmacéuticas orales, por ejemplo, se observan menos efectos secundarios. Además, se pueden lograr más fácilmente niveles de fármaco constantes en el paciente. Debido al modo simple de aplicación, se logra una mayor comodidad para el paciente. En particular, los periodos de administración más prolongados en la piel de pacientes humanos son beneficiosos para el cumplimiento y para niveles terapéuticos constantes del fármaco. Como consecuencia de periodos de administración más prolongados, se requiere una mayor carga del agente activo con el fin de poder proporcionar cantidades terapéuticamente eficaces del agente activo a lo largo de todo el periodo de administración. Sin embargo, un aumento de la carga de agente activo parece limitado, en particular en sistemas terapéuticos transdérmicos basados en disolventes. En sistemas bifásicos basados en disolventes que comprenden el agente activo en una fase separada dispersa en una matriz, una mayor concentración de agente activo en la matriz del TTS puede dar como resultado, p. ej. la cristalización del agente activo durante el almacenamiento, lo que compromete el éxito terapéutico debido a tasas de penetración insuficientes del resto del agente activo disponible para la absorción por la piel. Además, una mayor concentración de la fase que contiene agente activo en el sistema bifásico puede conducir a la coalescencia de la fase dispersa. En este contexto, se encontró que el tamaño de la fase dispersa que incluye el agente activo influye en la liberación del fármaco. Un TTS fabricado con gotas grandes que contienen agente activo en su capa bifásica puede conducir p. ej. a una liberación de fármaco que fluctúa más o a la descarga de la dosis. Las gotas más pequeñas proporcionan tasas de penetración fiables con fluctuaciones mínimas. Se cree que al reducir el tamaño de las gotas de la fase que contiene el agente activo de un sistema bifásico, se logra una estabilización del sistema, en particular para sistemas bifásicos con una mayor carga de fármaco. Las solicitudes internacionales WO 03/015678 y WO89/10108 describen un dispositivo médico transdérmico que comprende fármaco, p. ej. fentanilo, en una matriz polimérica. Las solicitudes internacionales WO 2013/088254 así como la intermedia WO2014/195352 se refieren a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina. La solicitud internacional intermedia WO 2014/079573 describe un sistema terapéutico transdérmico que comprende una capa de soporte y una capa de matriz autoadhesiva basada en disolvente que contiene rotigotina. La solicitud internacional WO 2011/076879 se refiere a una dispersión sólida que comprende polivinilpirrolidona y una forma no cristalina de rotigotina.
Hasta ahora, una reducción del tamaño de las gotas en un sistema bifásico basado en disolvente se logra únicamente mediante la aplicación de fuerza mecánica a una mezcla de revestimiento bifásica.
Por lo tanto, queda espacio para la mejora de dichos sistemas terapéuticos transdérmicos y en los procedimientos para fabricarlos.
Objetos y compendio de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de un agente activo por vía sistémica que proporcione estabilidad a largo plazo.
Es un objeto de la presente invención proporcionar un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de un agente activo por vía sistémica que proporcione una administración continua de cantidades terapéuticamente eficaces del agente activo durante 1 a 7 días, durante un periodo de administración en la piel del paciente de 1 a 7 días (p. ej., 7 días).
Es un objeto de la presente invención proporcionar un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de un agente activo por vía sistémica que proporcione una fluctuación reducida de la tasa de penetración terapéuticamente eficaz del agente activo durante 1 a 7 días, durante un periodo de administración en la piel del paciente de 1 a 7 días (p. ej., 7 días).
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de un agente activo por vía sistémica que cumpla con las necesidades de una aplicación conveniente en vista de la tolerancia, tamaño y espesor de la piel y que se pueda preparar de forma fácil y rentable.
También es un objeto de la presente invención proporcionar un método de fabricación de una capa bifásica seca que contiene agente activo con un tamaño máximo de gota pequeño.
Estos y otros objetos se consiguen con la presente invención, que según un aspecto se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de un agente activo por vía sistémica que comprende una estructura de capa autoadhesiva,
que comprende
A) una capa de soporte, y
B) una capa bifásica seca, teniendo la capa bifásica seca
a) una fase externa hidrófoba que tiene una composición que comprende de 75 % a 100 % de un polímero o mezcla de polímeros hidrófobos, y
b) una fase interna hidrófila que tiene una composición que comprende al menos un agente activo, en donde la fase interna forma depósitos dispersos en la fase externa,
y
c) de 0,1 % a 3,5 % de un mediador de interfase con una viscosidad cinemática de 10-5 a 0,1 m2/s (10 cSt a 100.000 cSt) a 25°C, en donde el mediador de interfase es un aceite de silicona
y
C) opcionalmente una capa de contacto con la piel adicional,
en particular para usar en un método de tratamiento, en donde se proporcionan cantidades terapéuticamente eficaces del agente activo por vía sistémica durante 1 a 7 días mediante dicho sistema terapéutico transdérmico, durante un periodo de administración de 1 a 7 días.
Según otro aspecto específico, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de rotigotina que contiene de 2,0 mg/cm2 a 4,0 mg/cm2 de base de rotigotina en una estructura de capa autoadhesiva, que comprende
A) una capa de soporte, y
B) una capa bifásica seca, teniendo la capa bifásica seca
a) una fase externa hidrófoba que tiene una composición que comprende de 75 % a 100 % de polisiloxano(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión, y
b) una fase interna hidrófila que tiene una composición que comprende rotigotina,
en donde la fase interna forma depósitos dispersos en la fase externa,
y
c) de 0,1 % a 3,5 % de un aceite de silicona con una viscosidad cinemática de 10 a 100.000 mm2/s (10 cSt a 100.000 cSt) a 25°C, y
y
C) opcionalmente una capa de contacto con la piel adicional,
en particular para usar en un método de tratamiento, en donde se proporcionan cantidades terapéuticamente eficaces de la base de rotigotina durante 1 a 7 días mediante dicho sistema terapéutico transdérmico, durante un periodo de administración de 1 a 7 días, en particular para usar en un método de tratamiento de pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson plus, depresión, ansiedad, AHDS, fibromialgia, el síndrome de piernas inquietas y para usar en el tratamiento o prevención de la pérdida de neuronas dopaminérgicas o el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, demencia o enfermedad con cuerpos de Lewy.
Según otro aspecto, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico
para la administración transdérmica de rotigotina, que contiene de 2,0 mg/cm2 a 3,0 mg/cm2 de base de rotigotina en una estructura de capa autoadhesiva, que comprende
A) una capa de soporte, y
B) una capa bifásica seca, teniendo la capa bifásica seca
a) una fase externa hidrófoba que tiene una composición que comprende de 75 % a 100 % de polisiloxano(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión, y
b) una fase interna hidrófila que tiene una composición que comprende rotigotina,
en donde la fase interna forma depósitos dispersos en la fase externa,
y
c) de 0,1 % a 3,5 % de un aceite de silicona con una viscosidad cinemática de 10-5 a 0,1 m2/s (10 cSt a 100.000 cSt) a 25°C, y
y
C) opcionalmente una capa de contacto con la piel adicional,
en particular para usar en un método de tratamiento, en donde se proporcionan cantidades terapéuticamente eficaces de la base de rotigotina durante 1 a 7 días mediante dicho sistema terapéutico transdérmico, durante un periodo de administración de 1 a 7 días, en particular para usar en un método de tratamiento de pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson plus, depresión, ansiedad, AHDS, fibromialgia, el síndrome de piernas inquietas y para usar en el tratamiento o prevención de la pérdida de neuronas dopaminérgicas o el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, demencia o enfermedad con cuerpos de Lewy.
Según un aspecto específico, la invención se refiere a un método de fabricación de una capa bifásica seca que contiene agente activo que comprende las etapas de:
(1) preparar una mezcla de revestimiento bifásica que tiene una fase interna hidrófila dispersa en una fase externa hidrófoba:
(a) comprendiendo la fase interna el agente activo,
(b) comprendiendo la fase externa un polímero o una mezcla de polímeros hidrófobos,
en donde la mezcla de revestimiento bifásica comprende disolventes en cantidades suficientes para proporcionar una viscosidad de la mezcla de revestimiento adecuada para el revestimiento,
(2) añadir a dicha mezcla de revestimiento bifásica un mediador de interfase, en donde el mediador de interfase es un aceite de silicona, que presenta una viscosidad cinemática de 10-5 a 0,1 m2/s (10 cSt a 100.000 cSt) a 25°C, y
mezclar dicha mezcla de revestimiento para proporcionar una dispersión adecuada de la fase interna en la fase externa,
(3) aplicar como revestimiento dicha mezcla de revestimiento sobre una película para proporcionar una capa de dicha mezcla que contiene disolventes,
(4) evaporar dichos disolventes para proporcionar una capa seca con un peso de revestimiento para proporcionar dicha capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado, (5) opcionalmente laminar dos o más de dichas capas secas para proporcionar dicha capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado.
Según una determinada realización, la invención se refiere a una capa bifásica seca obtenible por el método de fabricación descrito en el párrafo anterior.
Según otro aspecto específico, la invención se refiere a un método de fabricación de un sistema terapéutico transdérmico que comprende una capa bifásica seca que contiene agente activo para la administración transdérmica de un agente activo por vía sistémica según la invención, que comprende las etapas de:
(1) preparar una mezcla de revestimiento bifásica que tiene una fase interna hidrófila dispersa en una fase externa hidrófoba:
(a) comprendiendo la fase interna el agente activo,
(b) comprendiendo la fase externa un polímero o una mezcla de polímeros hidrófobos,
en donde la mezcla de revestimiento bifásica comprende disolventes en cantidades suficientes para proporcionar una viscosidad de la mezcla de revestimiento adecuada para el revestimiento,
(2) añadir a dicha mezcla de revestimiento bifásica un mediador de interfase, en donde el mediador de interfase es un aceite de silicona, que presenta una viscosidad cinemática de 10-5 a 0,1 m2/s (10 cSt a 100.000 cSt) a 25°C, y
mezclar dicha mezcla de revestimiento para proporcionar una dispersión adecuada de la fase interna en la fase externa,
(3) aplicar como revestimiento dicha mezcla de revestimiento sobre una película para proporcionar una capa de dicha mezcla que contiene disolventes,
(4) evaporar dichos disolventes para proporcionar una capa seca con un peso de revestimiento para proporcionar una capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado, (5) opcionalmente laminar dos o más de dichas capas secas para proporcionar una capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado,
(6) laminar dicha capa bifásica seca que contiene agente activo con una capa de soporte,
(7) opcionalmente laminar dicha capa bifásica que contiene agente activo con una capa adicional de contacto con la piel,
preferiblemente en donde para la producción de la capa bifásica seca y opcionalmente la capa de contacto con la piel adicional se usa una mezcla adhesiva sensible a la presión de polisiloxanos adhesivos sensibles a la presión en heptanos o acetato de etilo.
Según un aspecto, la invención se refiere al uso de un aceite de silicona como mediador de interfase en un sistema terapéutico transdérmico con una capa bifásica seca que contiene agente activo que tiene una fase interna hidrófila y una fase externa hidrófoba para controlar el tamaño máximo de gotas de la fase interna de dicha capa bifásica seca, en particular en un sistema terapéutico transdérmico en donde el agente activo es rotigotina base y está presente en la capa bifásica seca en una cantidad de 16 % a 26 % de la capa bifásica seca.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un mediador de interfase para reducir el tamaño máximo de gotas de la fase interna en forma de depósitos dispersos en la fase externa de una capa bifásica seca en un sistema terapéutico transdérmico como se describe anteriormente.
En el sentido de esta invención, la expresión "sistema terapéutico transdérmico" (o TTS) se refiere a un sistema mediante el cual el agente activo (p. ej., rotigotina) se administra por vía sistémica y, en particular, se refiere a la unidad individual completa que se aplica a la piel de un paciente, y que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo por vía sistémica en una estructura de capa autoadhesiva y, opcionalmente, una estructura adicional de capa autoadhesiva sin agente activo más grande (adhesivo superpuesto) encima de la estructura de capa autoadhesiva que contiene agente activo. Durante el almacenamiento, dicho TTS normalmente está puesto sobre una capa protectora separable de la que se retira inmediatamente antes de la aplicación en la superficie de la piel del paciente. Un TTS protegido de esta manera se puede almacenar en un envase blíster o en una bolsa de sellado lateral.
En el sentido de esta invención, los términos "activo", "agente activo" se usan como sinónimos. A menos que se indique lo contrario, las cantidades de agente activo en el TTS se refieren a la cantidad de agente activo antes de la administración del TTS. Las cantidades de agente activo en el TTS después de la administración se denominan cantidades residuales.
En el sentido de esta invención, las expresiones "estructura de capa autoadhesiva que contiene agente activo" y "que comprende el agente activo en una estructura de capa autoadhesiva" tienen el mismo significado y se refieren a la estructura que contiene agente activo que proporciona la superficie de liberación del agente activo.
En el sentido de esta invención, el término "bifásico" se refiere a un sistema de dos áreas distinguibles, p. ej., visualmente distinguibles, una fase externa y una fase interna, en donde la fase interna está en forma de depósitos dispersos dentro de la fase externa. Dichos depósitos son, p. ej., gotas de disolución sólida. Los depósitos que son visualmente distinguibles pueden identificarse mediante el uso de un microscopio.
En el sentido de esta invención, la expresión "capa bifásica seca" se refiere a una capa bifásica obtenida a partir de una mezcla de revestimiento que contiene disolventes después de aplicar como revestimiento sobre una película y evaporar los disolventes (capa basada en disolvente) y hay que distinguirla de una capa bifásica obtenida a partir de una mezcla de revestimiento de fusión en caliente (capa basada en fusión en caliente).
En el sentido de esta invención, la expresión "mezcla de polímeros" incluye mezclas de polímeros que comprenden el(los) mismo(s) monómero(s) pero que proporcionan diferentes grados. Los polímeros de diferentes grados son polímeros que se distinguen por diferentes propiedades (p. ej., la viscosidad) y normalmente están disponibles comercialmente con diferentes marcas comerciales. P. ej., los productos disponibles comercialmente Kollidon® 90 y Kollidon® 30 proporcionan grados individuales de polivinilpirrolidona, un polímero del monómero vinilpirrolidona; los productos disponibles comercialmente Dow Corning® BIO-PSA 7-4201 y BIO-PSA 7-4301 proporcionan grados individuales de polisiloxano adhesivo sensible a la presión.
En el sentido de esta invención, la expresión "mediador de interfase" se refiere a una sustancia que promueve una separación máxima de una fase interna en una fase externa para permitir que la fase interna se disperse uniformemente sin presentar actividad superficial. El mediador de interfase mejora la compatibilidad de las dos fases separadas llenando las cavidades en la interfase entre las dos fases. Como resultado, la fase interna forma depósitos dispersos con un tamaño mínimo que proporcionan un aumento de la viscosidad dinámica del sistema bifásico. La mayor viscosidad dinámica proporciona además un intento reducido de la fase interna de coalescer y, por lo tanto, estabiliza el sistema bifásico.
En el sentido de esta invención, la expresión "aceite de silicona" se refiere a cualquier siloxano líquido polimerizado con cadenas laterales orgánicas.
En el sentido de esta invención, la expresión "solución sólida" se refiere a una mezcla de agente activo (p. ej., rotigotina) y la mezcla de polímeros para proporcionar una fase homogénea única en forma de una disolución en estado sólido.
En el sentido de esta invención, la expresión "adhesivo sensible a la presión" se refiere a una composición que en particular se adhiere con la presión de los dedos, es permanentemente pegajosa, ejerce una gran fuerza de sujeción y debe poder retirarse de una superficie lisa sin dejar residuos. Las propiedades del adhesivo sensible a la presión de la composición adhesiva sensible a la presión se basan en agentes de pegajosidad adecuados, o en un polímero o mezcla de polímeros que es un(son) polímero(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión, o en ambos. El(los) polímero(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión está(n) disponible(s) en forma sólida o en una mezcla con un disolvente adecuado (p. ej., heptano o acetato de etilo). Según una determinada realización, el polímero o la mezcla de polímeros es un(son) polisiloxano(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión. Los ejemplos de polisiloxanos adhesivos sensibles a la presión útiles que están comercialmente disponibles incluyen la serie BIO-PSA estándar (series 7-4400, 7-4500 y 7-4600), la serie BIO-PSA compatible con aminas (con protección terminal) (7-4100, 7 -4200 y 7-4300), y la serie de adhesivos para piel suaves (7-9800) fabricados por Dow Corning. Los polisiloxanos sensibles a la presión preferidos son polisiloxanos adhesivos sensibles a la presión solvatados con heptano y acetato de etilo, incluidos BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4301, BIO-PSA 7-4202 y BIO-PSA 7-4302.
En el sentido de esta invención, la expresión "mezcla adhesiva sensible a la presión" se refiere a un polímero adhesivo sensible a la presión o polímeros adhesivos sensibles a la presión al menos en mezcla con un disolvente (p. ej., heptano o acetato de etilo).
En el sentido de esta invención, el término "polivinilpirrolidona" se refiere a polivinilpirrolidona que es soluble en más de 10 % en al menos etanol, preferiblemente también en agua, dietilenglicol, metanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, cloroformo, cloruro de metileno, 2-pirrolidona, macrogol 400, 1,2-propilenglicol, 1,4-butanodiol, glicerol, trietanolamina, ácido propiónico y ácido acético. Ejemplos de polivinilpirrolidonas que están comercialmente disponibles incluyen Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 y Kollidon® 90 F suministradas por BASF. Los diferentes grados de Kollidon® se definen en términos del valor K que refleja el peso molecular medio de los grados de polivinilpirrolidona. Kollidon® 12 PF se caracteriza por un intervalo de valor K de 10,2 a 13,8, que corresponde a un valor K nominal de 12. Kollidon® 17 PF se caracteriza por un intervalo de valor K de 15,3 a 18,4, que corresponde a un valor K nominal de 17. Kollidon® 25 se caracteriza por un intervalo de valor K de 22,5 a 27,0, que corresponde a un valor K nominal de 25, Kollidon® 30 se caracteriza por un intervalo de valor K de 27,0 a 32,4, que corresponde a un valor K nominal de 30. Kollidon® 90 F se caracteriza por un intervalo de valor K de 81,0 a 97,2, que corresponde a un valor K nominal de 90. Un grado preferido de Kollidon® es Kollidon® 90 F.
En el sentido de esta invención, la expresión "valor K" se refiere a un valor calculado a partir de la viscosidad relativa de la polivinilpirrolidona en agua según la Farmacopea Europea (Ph.Eur.) y las monografías de la USP para "Povidona".
En el sentido de esta invención, la expresión "capa de contacto con la piel" se refiere a la parte del TTS que es una capa adicional (además de la capa bifásica seca que contiene agente activo) y está en contacto directo con la piel del paciente durante la administración. Los tamaños de una capa de contacto con la piel adicional y la estructura de capa autoadhesiva que contiene agente activo son coincidentes y corresponden a la superficie de liberación.
En el sentido de esta invención, la expresión "estructura de capa adicional autoadhesiva más grande sin agente activo" (adhesivo superpuesto) se refiere a una estructura de capa autoadhesiva que está exenta de agente activo y tiene una superficie mayor que la estructura que contiene agente activo y proporciona una superficie adicional que se adhiere a la piel, pero no superficie de liberación del agente activo, y mejora así las propiedades adhesivas generales del TTS.
En el sentido de esta invención, la expresión "peso por unidad de superficie" se refiere al peso seco de una capa individual o la suma de capas individuales, excepto la capa de soporte y el protector desprendible, y se proporciona en g/m2. El peso por unidad de superficie puede ser el peso del revestimiento de una capa o la suma de los pesos de revestimientos de las capas individuales. Las cantidades de agente activo o polímero en una capa proporcionadas en mg/cm2 o % se refieren o se basan en el peso por unidad de superficie de la capa. Si no se indica lo contrario, "%" se refiere a % en peso.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 representa la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina del Ejemplo 1A.
La Fig. 2 representa la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina del Ejemplo 1B con 1 % de aceite de silicona (Dow Corning® Medical Fluid 100 cSt).
La Fig. 3 representa la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina del Ejemplo 1C con 1 % de aceite de silicona (Dow Corning® Medical Fluid 350 cSt).
La Fig. 4 representa la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina del Ejemplo 1D con 1 % de aceite de silicona (Dow Corning® Medical Fluid 1000 cSt).
La Fig. 5 representa la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina del Ejemplo 1E con 1 % de aceite de silicona (Dow Corning® Medical Fluid 12.500 cSt).
La Fig. 6 representa la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina del Ejemplo 2A.
La Fig. 7 representa la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina del Ejemplo 2B con 1 % de aceite de silicona (Dow Corning® Medical Fluid 12.500 cSt).
Descripción detallada
Estructura del TTS
Según una determinada realización de la invención, el sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de un agente activo por vía sistémica comprende una estructura de capa autoadhesiva, que comprende
A) una capa de soporte, y
B) una capa bifásica seca, teniendo la capa bifásica seca
a) una fase externa hidrófoba que tiene una composición que comprende de 75 % a 100 % de un polímero o mezcla de polímeros hidrófobos, y
b) una fase interna hidrófila que tiene una composición que comprende al menos un agente activo, en donde la fase interna forma depósitos dispersos en la fase externa,
y
c) de 0,1 % a 3,5 % de un mediador con una viscosidad cinemática de 10-5 a 0,1 m2/s (10 cSt a 100.000 cSt)
0 cSt a 100.000 cSt a 25°C, en donde el mediador de interfase es aceite de silicona
y
C) opcionalmente una capa adicional de contacto con la piel.
Según ciertas realizaciones de la invención, el TTS puede comprender, además de la estructura de capa autoadhesiva que contiene agente activo unida a la misma, una estructura de capa autoadhesiva sin agente activo más grande, p. ej., un adhesivo superpuesto, para mejorar las propiedades adhesivas del sistema terapéutico transdérmico general. Dicha estructura de capa autoadhesiva sin agente activo comprende también una capa de soporte. En ciertas realizaciones, esta capa adicional es de color beige. La superficie de dicha segunda estructura de capa autoadhesiva sin agente activo se suma al tamaño total del TTS pero no se suma a la superficie de liberación. Las composiciones adhesivas sensibles a la presión de las estructuras de capas autoadhesivas que contienen agente activo y sin agente activo pueden ser iguales o diferentes. P. ej., la composición adhesiva sensible a la presión sin agente activo puede comprender un polímero o mezcla de polímeros adhesivos sensibles a la presión seleccionados del grupo de polisiloxanos o poliisobutilenos.
Un TTS según la invención normalmente se coloca sobre una capa protectora separable (protector desprendible) de la que se retira inmediatamente antes de la aplicación a la superficie de la piel del paciente. Un TTS protegido de esta manera puede almacenarse en un envase blíster o en una bolsa de sellado lateral.
Estructura de capa autoadhesiva que contiene agente activo
Según la invención, la estructura de capa autoadhesiva que contiene agente activo comprende una capa de soporte, una capa bifásica seca que contiene agente activo y opcionalmente una capa de contacto con la piel adicional.
El tamaño de la estructura de capa autoadhesiva que contiene agente activo que proporciona la superficie de liberación varía de 1 cm2 a 60 cm2, y puede ser de aproximadamente 5 cm2, aproximadamente 10 cm2, aproximadamente 20 cm2, aproximadamente 30 cm2, aproximadamente 40 cm2 o aproximadamente 50 cm2. La cantidad de rotigotina proporcionada por el TTS por hora (mg/h) es proporcional al tamaño de la superficie de liberación de un TTS y puede usarse para distinguir los TTS por la concentración de la dosis.
La estructura de capa autoadhesiva que contiene agente activo contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo por vía sistémica. En una realización preferida, el agente activo por vía sistémica es un fármaco con grupo funcional amina, que tiene un coeficiente de reparto octanol/agua log P ~ 2,8 a pH 7,4. En otra realización preferida, el fármaco con grupo funcional amina tiene un pKa de 7,4 a 8,4. En una realización especialmente preferida, el fármaco con grupo funcional amina tiene un coeficiente de reparto octanol/agua log P ~ 2,8 a pH 7,4 y un pKa de 7,4 a 8,4. El valor de pKa se puede medir por métodos convencionales. Un método particularmente preferido es la valoración potenciométrica de soluciones acuosas de fármacos (sin adición de codisolventes orgánicos) a temperatura ambiente. Los coeficientes de reparto en octanol/agua (coeficientes de reparto octan-1-ol/agua) se determinan a pH 7,4, 37°C y una fuerza iónica de 0,15 en una disolución tampón adecuada según el método descrito por E. Miyamoto et al. (E. Miyamoto et al. "Physicochemical Properties of Oxybutynin" Analyst (1994), 119, 1489-1492).
Los fármacos con grupo funcional amina particularmente preferidos son los agonistas de dopamina D2, que son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los agonistas del receptor de dopamina D2 especialmente preferidos son compuestos de aminotetralina, tales como 5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftalenol (INN: rotigotina).
Otros ejemplos de fármacos con grupo funcional amina particularmente preferidos son N-fenil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]-propanamida (DCI: fentanilo) que es útil en el tratamiento del dolor y fármacos anticolinérgicos que ejercen un efecto antiespasmódico en músculos lisos y que inhiben la acción muscarínica de la acetilcolina sobre los músculos lisos. Ejemplos de dichos fármacos anticolinérgicos que son útiles en la presente invención son fenilciclohexilglicolato de 4-dietilamino-2-butinilo (DCI: oxibutinina) e isobutirato de 2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenilo (DCI: fesoterodina). La oxibutinina y fesoterodina son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria. Un experto en la técnica entenderá que los fármacos con grupo funcional amina, tales como rotigotina, fentanilo, oxibutinina y fesoterodina, pueden existir en diversas formas isoméricas. Debe entenderse que, en este caso, el fármaco con grupo funcional amina puede ser cualquier isómero individual o una mezcla de diferentes isómeros. Si el grupo funcional amina contiene átomos de carbono asimétricos, se puede usar cualquier enantiómero individual o una mezcla de enantiómeros. La rotigotina, fentanilo oxibutinina y fesoterodina contienen todos un átomo de carbono asimétrico. Por lo tanto, el enantiómero S o R o el racemato o cualquier otra mezcla de enantiómeros de estos compuestos se puede usar como fármaco con grupo funcional amina.
Según ciertas realizaciones de la invención, el agente activo por vía sistémica se selecciona del grupo que consiste en rotigotina, fentanilo, oxibutinina y fesoterodina, se prefiere la rotigotina.
Según ciertas realizaciones de la invención, la estructura de capa autoadhesiva que contiene agente activo puede contener una cantidad terapéuticamente eficaz de rotigotina de 0,1 mg/cm2 a 10,0 mg/cm2, en particular de 0,1 mg/cm2 a 5,0 mg/cm2, o de 0,3 mg/cm2 a 3,0 mg/cm2.
La rotigotina existe en dos estados polimórficos diferentes, la forma polimórfica I y forma polimórfica II, que se pueden diferenciar por su punto de fusión, espectroscopia infrarroja (IR), resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSNMR) o espectroscopia Raman, así como calorimetría diferencial de barrido (DSC) y difracción de rayos X en polvo (XRD) diferentes. Las diferentes características fisicoquímicas de las dos formas polimórficas de la rotigotina se describen, p. ej., en la publicación internacional WO 2009/068520. Para el TTS según un aspecto de la invención, se prefiere la forma polimórfica II.
Capa bifásica seca
La capa bifásica seca contiene una fase externa y otra interna. Según determinadas realizaciones de la invención, la fase externa es hidrófoba y la fase interna es hidrófila.
La capa bifásica que contiene agente activo se puede aplicar como revestimiento con cualquier peso por unidad de superficie, pero se aplica como revestimiento preferiblemente con un peso por unidad de superficie de aproximadamente 30 g/m2 a aproximadamente 400 g/m2, o de aproximadamente 30 g/m2 a aproximadamente 200 g/m2, o de aproximadamente 100 g/m2 a aproximadamente 200 g/m2.
En una realización específica, la capa bifásica seca que contiene agente activo contiene el agente activo (p. ej., rotigotina) en una cantidad de 1 % a 30 %, de 10 % a 26 % o de 16 % a 30 % o de 16 % a 26 % de la capa bifásica seca.
Según una determinada realización, la capa bifásica seca tiene un peso por unidad de superficie de aproximadamente 100 g/m2 a aproximadamente 200 g/m2 y el agente activo (p. ej., rotigotina) está presente en una cantidad de 16 % a 26 % de la capa bifásica seca.
La capa bifásica seca se obtiene a partir de una mezcla de revestimiento bifásica que contiene disolvente, después de aplicar como revestimiento sobre una película y evaporar los disolventes. La capa obtenida (capa basada en disolvente) debe distinguirse de una capa bifásica obtenida a partir de una mezcla de revestimiento por fusión en caliente (capa basada en fusión en caliente). Una capa bifásica obtenida a partir de una mezcla de revestimiento por fusión en caliente se caracteriza por diferentes propiedades fisicoquímicas.
Según otra determinada realización de la invención, la capa bifásica seca que contiene agente activo está en contacto directo con la piel.
Según otra determinada realización de la invención, la estructura de capa autoadhesiva que contiene agente activo comprende una capa de contacto con la piel adicional que también tiene la forma de una capa bifásica seca y puede fabricarse conteniendo el agente activo (p. ej., rotigotina).
La capa bifásica seca del TTS según la invención puede comprender además uno o más antioxidantes. Los antioxidantes adecuados son metabisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo, tocoferol y sus ésteres, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol o galato de propilo, preferiblemente metabisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo y tocoferol. Los antioxidantes pueden estar convenientemente presentes en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 % de la capa bifásica seca.
La capa bifásica seca según la invención puede además comprender, además de los ingredientes mencionados anteriormente, otros varios excipientes o aditivos, por ejemplo del grupo de solubilizantes, cargas, agentes de pegajosidad, sustancias que influyen en las propiedades de barrera del estrato córneo en el sentido de aumentar la penetración del agente activo, reguladores de pH y conservantes. Los potenciadores de la penetración adecuados pueden seleccionarse del grupo de alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, amidas de ácidos grasos, glicerol o sus ésteres de ácidos grasos, N-metilpirrolidona, terpenos tales como limoneno, [alfa]-pineno, [alfa]- terpineol, carvona, carveol, óxido de limoneno, óxido de pineno, 1,8-eucaliptol y lo más preferiblemente palmitato de ascorbilo. En una realización preferida, el TTS según la invención no contiene un potenciador de la penetración.
Fase externa
La fase externa de la capa bifásica seca que contiene agente activo tiene una composición que comprende de 75 % a 100 % de un polímero o una mezcla de polímeros. El polímero o la mezcla de polímeros en la fase externa es (un) polímero(s) hidrófobo(s).
En una determinada realización de la invención, la composición de dicha fase externa es una composición adhesiva sensible a la presión.
En otras determinadas realizaciones de la invención, el polímero o la mezcla de polímeros hidrófobos en la fase externa hidrófoba es un(son) polímero(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión.
Los polímeros adhesivos sensibles a la presión que son adecuados para mezclas de revestimiento que contienen disolventes presentan una viscosidad dinámica de más de 150 Pas a una temperatura de 160°C.
En ciertas realizaciones de la invención, el polímero o la mezcla de polímeros hidrófobos en la fase externa hidrófoba es un(son) polímero(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión seleccionados del grupo de polisiloxanos o poliisobutilenos, preferiblemente el polímero o la mezcla de polímeros hidrófobos en la fase externa es un(son) polisiloxano(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión. Los polisiloxanos adhesivos sensibles a la presión proporcionan una pegajosidad adecuada para una unión rápida a varios tipos de piel, incluida la piel húmeda, cualidades adhesivas y cohesivas adecuadas, adhesión duradera a la piel de hasta 7 días, un alto grado de flexibilidad, permeabilidad a la humedad, y compatibilidad con muchos agentes activos y sustratos de película. Es posible proporcionarlos con suficiente resistencia a las aminas y, por lo tanto, mayor estabilidad en presencia de aminas. Dichos polímeros adhesivos sensibles a la presión se basan en un concepto de resina en polímero en donde, por reacción de condensación de polidimetilsiloxano bloqueado en el extremo con silanol con una resina de sílice, se prepara un polisiloxano en el que, para la estabilidad frente a aminas, el grupo funcional silanol residual se protege adicionalmente con grupos trimetilsiloxi. El contenido de dimeticonol contribuye al componente viscoso del comportamiento viscoelástico y afecta a las propiedades de humectación y capacidad de extenderse del adhesivo. La resina actúa como un agente de pegajosidad y refuerzo, y participa en el componente elástico. El equilibrio correcto entre el dimeticonol y la resina proporciona las propiedades adhesivas correctas.
La fuerza adhesiva de los polisiloxanos sensibles a la presión puede ser suficiente para el contacto con la piel deseado. En determinadas realizaciones de la invención, se incorpora a la formulación un plastificante o un agente de pegajosidad para mejorar las características adhesivas de la capa bifásica. Puede ser ventajoso en un caso individual mejorar la pegajosidad añadiendo pequeñas cantidades de agentes de pegajosidad.
En ciertas realizaciones de la invención, el(los) polisiloxano(s) es(son) resistente(s) a aminas. En realizaciones adicionales de la invención, el(los) polisiloxano(s) es(son) resistente(s) a aminas siendo un producto de la reacción de condensación del polidimetilsiloxano bloqueado en el extremo con silanol con una resina de sílice y estando el grupo funcional silanol residual protegido con grupos trimetilsiloxi.
Los polímeros adhesivos sensibles a la presión preferidos se suministran y usan en disolventes como heptano, acetato de etilo u otros fluidos de silicona volátiles. Para la presente invención, se prefieren mezclas de adhesivos sensibles a la presión de polisiloxano(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión en heptano o acetato de etilo. El contenido de sólidos normalmente está entre 60 % y 80 %.
Las mezclas de adhesivos sensibles a la presión preferidas de polisiloxano(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión en heptano según la invención se caracterizan por una viscosidad de la disolución a 25°C y un contenido de sólidos de 60 % en heptano de más de 150 mPas, o de aproximadamente 200 mPa s a aproximadamente 700 mPas, en particular de aproximadamente 350 mPas a aproximadamente 600 mPas, más preferido de aproximadamente 480 mPa s a aproximadamente 550 mPa s, o lo más preferido de aproximadamente 500 mPas o alternativamente de aproximadamente 400 mPas a aproximadamente 480 mPas, o lo más preferido de aproximadamente 450 mPas. Estos también se pueden caracterizar por una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C de menos de aproximadamente 1x108 Pa s (1x109 Poise), de aproximadamente 1x104 Pas a aproximadamente 9x107 Pas (1x105 Poise a aproximadamente 9x108 Poise), o más preferido de aproximadamente 1x104 Pas a aproximadamente 1x106 Pas (1x105 a aproximadamente 1x107 Poise), o lo más preferido de aproximadamente 5x105 Pa s (5x106 Poise) o alternativamente más preferido de aproximadamente 2x106 Pas a aproximadamente 9x107 Pas (2x107 a aproximadamente 9x108 Poise) o lo más preferido aproximadamente 1x107 Pas (1x108 Poise).
Las mezclas preferidas de adhesivos sensibles a la presión de polisiloxano(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión en acetato de etilo según la invención se caracterizan por una viscosidad de la disolución a 25°C y un contenido de sólidos del 60 % en acetato de etilo de más de 350 mPas, o de aproximadamente 400 mPas a aproximadamente 1500 mPas, en particular de aproximadamente 600 mPas a aproximadamente 1300 mPas, más preferido de aproximadamente 1100 mPas a aproximadamente 1300 mPas, o lo más preferido de aproximadamente 1200 mPas o alternativamente de aproximadamente 700 mPas a aproximadamente 900 mPas, o lo más preferido de aproximadamente 800 mPa s. Estas también se pueden caracterizar por una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C de menos de aproximadamente 1x108 Pas (1x109 Poise), de aproximadamente 1x104 Pas a aproximadamente 9x107 Pas (1x105 a aproximadamente 9x108 Poise), o más preferido de aproximadamente 1x104 Pas a aproximadamente 1x106 Pas (1x105 a aproximadamente 1x107 Poise), o lo más preferido de aproximadamente 5x105 Pas (5x106 Poise) o alternativamente más preferido de aproximadamente 2x106 a aproximadamente 9x107 Pas (2x107 a aproximadamente 9x108 Poise) o lo más preferido aproximadamente 1x107 Pas (1x108 Poise).
Según una determinada realización, se prefiere una mezcla de adhesivos sensibles a la presión de un polisiloxano adhesivo sensible a la presión en heptano caracterizado por una viscosidad de la disolución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 60 % en heptano de 500 mPas y un polisiloxano adhesivo sensible a la presión en heptano caracterizado por una viscosidad de la disolución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 60 % en heptano de 450 mPas.
Según otra determinada realización, se prefiere una mezcla de adhesivos sensible a la presión de un polisiloxano adhesivo sensible a la presión en acetato de etilo caracterizado por una viscosidad de la disolución a 25°C y un contenido de sólidos de aproximadamente 60 % en acetato de etilo de 1200 mPas y un adhesivo sensible a la presión de polisiloxano en acetato de etilo caracterizado por una viscosidad de la disolución a 25°C y un contenido de sólidos de aproximadamente 60 % en acetato de etilo de 800 mPa.s.
Se pueden obtener polisiloxanos adhesivos sensibles a la presión adecuados de los adhesivos de silicona estándar BIO-PSA de Dow Corning®. Las mezclas de adhesivos sensibles a la presión preferidas de polisiloxano(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión en heptano son los adhesivos de silicona BlO-PSA 7-4301 y BIO-PSA 7-4201, y en acetato de etilo los adhesivos de silicona BIO-PSA 7-4302 y BIO-PSA 7-4202. Según determinadas realizaciones de la invención, se prefiere una mezcla de BIO-PSA 7-4301 y BIO-PSA 7-4201 y según otras determinadas realizaciones se prefiere una mezcla de BIO-PSA 7-4302 y BIO-PSA 7-4202. Según determinadas realizaciones, las mezclas preferidas proporcionan una relación 50:50, según otras determinadas realizaciones, las mezclas proporcionan una relación 60:40 o 70:30. Se prefiere una cantidad mayor de BIO-PSA 7-4301 o BIO-PSA 7-4302, respectivamente, para una capa bifásica que proporciona la capa de contacto con la piel. Según una determinada realización de la invención, el TTS comprende una mezcla de BIO-PSA 7­ 4301 y BIO-PSA 7-4201 en una proporción de 30:70 en la fase externa de la capa bifásica que contiene rotigotina y una mezcla de BIO-PSA 7-4301 y BIO-PSA 7-4201 en una proporción de 70:30 en la fase externa de la capa de contacto con la piel adicional.
BIO-PSA 7-4301 tiene una viscosidad de la disolución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 60 % en heptano de 500 mPas y una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C de 5x105 mPas (5x106 Poise).
BIO-PSA 7-4201 tiene una viscosidad de la disolución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 60 % en heptano de 450 mPas y una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C de 1x107 mPas (1x108 Poise).
BIO-PSA 7-4302 tiene una viscosidad de la disolución a 25°C y contenido de sólidos de aproximadamente 60 % en acetato de etilo de 1200 mPas y una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C de 5x105 mPas (5x106 Poise).
BIO-PSA 7-4202 tiene una viscosidad de la disolución a 25°C y de contenido de sólidos de aproximadamente 60 % en heptano de 800 mPas y una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C de 1x107 mPas (1x108 Poise).
Fase interna
Según la invención, la fase interna hidrófila comprende el agente activo. Según un aspecto de la invención, la fase interna hidrófila también comprende un agente hidrófilo que forma una disolución sólida con el agente activo.
Con el fin de formar una disolución sólida con el agente activo, puede estar presente un agente hidrófilo en la fase interna. En una determinada realización de la presente invención, este agente hidrófilo es un polímero hidrófilo o mezcla de polímeros. El(los) polímero(s) hidrófilo(s) se selecciona(n) del grupo que consiste en
- polivinilpirrolidonas que tienen un valor K de 10 a 200,
- copolímeros de vinilcaprolactama, acetato de vinilo y etilenglicol,
- copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo,
- copolímeros de etileno y acetato de vinilo,
- polietilenglicoles,
- polipropilenglicoles,
- polímeros acrílicos,
- celulosas modificadas.
En una realización adicional de la presente invención, el(los) polímero(s) hidrófilo(s) se selecciona(n) del grupo que consiste en:
- polivinilpirrolidonas que tienen un valor K de 10 a 200,
- copolímeros de vinilcaprolactama, acetato de vinilo y etilenglicol,
- copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo,
- copolímeros de etileno y acetato de vinilo,
- polietilenglicoles,
- polipropilenglicoles,
- copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo,
- copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo,
- hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Según una determinada realización específica de la invención, el polímero en la fase interna hidrófila comprende polivinilpirrolidona(s), en particular, que tiene(n) un valor K de 10 a 200, o 90.
Según la invención, la fase interna hidrófila forma depósitos dispersos en la fase externa hidrófoba de la capa bifásica. Según una realización específica de la invención, el tamaño máximo de gota de los depósitos dispersos es de 5 |jm a 25 |jm.
Mediador de interfase
Según la invención, el mediador de interfase es un aceite de silicona y está presente en la capa bifásica en una cantidad de 0,1 % a 3,5 %. Las concentraciones útiles del mediador de interfase son en particular de 0,1 % a 3 %, o de 0,1 % a 2 %, o de 0,1 % a 1,5 %.
Según la presente invención, el mediador de interfase tiene una viscosidad cinemática de aproximadamente 10 cSt a aproximadamente 100.000 cSt a 25°C, preferiblemente de aproximadamente 100 cSt a aproximadamente 100.000 cSt, o de aproximadamente 200 cSt a aproximadamente 100.000 cSt, o de aproximadamente 500 cSt a aproximadamente 100.000 cSt, o de aproximadamente 800 cSt a aproximadamente 100.000 cSt, o de aproximadamente 1000 cSt a aproximadamente 100.000 cSt, o de aproximadamente 10.000 cSt a aproximadamente 100.000 cSt a 25°C, o una viscosidad cinemática de aproximadamente 100 cSt a aproximadamente 30.000 cSt, o de aproximadamente 200 cSt a aproximadamente 30.000, o de aproximadamente 500 cSt a aproximadamente 30.000 cSt, o de aproximadamente 800 cSt a aproximadamente 30.000 cSt, o de aproximadamente 1000 cSt a aproximadamente 30.000 cSt, o de aproximadamente 10.000 cSt a aproximadamente 30.000 cSt a 25°C, o una viscosidad cinemática de aproximadamente 100 cSt a aproximadamente 15.000 cSt, de 200 cSt a aproximadamente 15.000 cSt, o de aproximadamente 500 cSt a aproximadamente 15.000 cSt, o de aproximadamente 800 cSt a aproximadamente 15.000 cSt, o de aproximadamente 1000 cSt a aproximadamente 15.000 cSt, o de aproximadamente 10.000 cSt a aproximadamente 15.000 cSt a 25°C. La viscosidad cinemática se proporciona en cSt que se pueden convertir en m2/2 tal como por ejemplo el intervalo de 10 cSt a 100.000 cSt se puede convertir en de 10'5 a 0,1 m2/s.
Los métodos para medir la viscosidad cinemática son conocidos, siguen procedimientos normalizados y proporcionan resultados intercambiables.
Como sabe el experto en la técnica, los viscosímetros se calibran con patrones de referencia de viscosidad certificados. Los patrones de referencia de viscosidad certificados están certificados por un laboratorio que ha mostrado cumplir los requisitos de la norma ISO 17025 (emitido inicialmente por la Organización Internacional de Normalización en 1999, revisado en 2005) por evaluación independiente. Los patrones de viscosidad deben ser determinables por los procedimientos del viscosímetro maestro descritos en el método estándar de la norma ASTM D2162 (aprobado originalmente en 1963, ASTM D2162-13 revisado en 2013), el método reconocido internacionalmente para patrones de referencia de viscosidad según las normas ISO/IEC 17025.
El método de ensayo estándar para la determinación de la viscosidad cinemática es el ASTM D445 (originalmente aprobado en 1937, ASTM D445-12 revisado en 2012) que corresponde a ISO 3104. El intervalo de viscosidades cinemáticas cubiertas por este método de ensayo es de 0,2 a 300.000 cSt. La especificación de ASTM D445, que se refiere al método de calibración estándar ASTM D2162, enumera aproximadamente 20 viscosímetros capilares diferentes, p. ej, viscosímetros de tipo Ubbelohde y Cannon, útiles para determinar la viscosidad cinemática según el método de ensayo estándar. Sin embargo, como se expone en la norma ASTM D445, no se pretende restringir el método de ensayo al uso de solo los viscosímetros enumerados en la especificación. La viscosidad cinemática según la presente invención se puede determinar por lo tanto mediante cualquier viscosímetro calibrado que cubra el intervalo de viscosidad cinemática deseado. Los viscosímetros Ubbelohde, p. ej., cubren un intervalo de viscosidad cinemática de aproximadamente 0,3 cSt a aproximadamente 100.000 cSt (véase, p. ej., ASTM D445-12) y son viscosímetros útiles para la determinación de la viscosidad cinemática de aproximadamente 10 cSt a aproximadamente 100.000 cSt a 25°C.
La viscosidad cinemática según la invención puede, p. ej., determinarse por el método de ensayo estándar ASTM 0445, p. ej, ASTM D445-12, p. ej., usando viscosímetros Ubbelohde calibrados con el método estándar ASTM D2162, p. ej. ASTM D2162-13.
La viscosidad cinemática según la presente invención también se puede determinar midiendo la viscosidad dinámica del mediador de interfase. La viscosidad cinemática es la relación de la viscosidad dinámica a la densidad de la sustancia. Los viscosímetros adecuados para la determinación de la viscosidad dinámica son viscosímetros rotacionales tales como los viscosímetros de copa/husillo Brookfield y los viscosímetros de cono/placa. Los métodos de ensayo estándar que son adecuados para determinar la viscosidad dinámica son ASTM D1084 (p. ej., ASTM D1084-08) y ASt M D4287 (p. ej., ASTM D4287-00). Los métodos proporcionan resultados intercambiables si los viscosímetros se calibran con patrones de referencia de viscosidad certificados.
Un posible método practicable es que se use el método de estándar ASTM D445 (p. ej., ASTM D445-12) para medir viscosidades cinemáticas de menos de 1000 cSt a 25°C, p. ej. para medir una viscosidad cinemática de aproximadamente 20 cSt, aproximadamente 100 cSt o aproximadamente 350 cSt, y que se use uno de los métodos de ensayo estándar para medir la viscosidad dinámica, ASTM D1084 (p. ej., ASTM D 1084-08) o ASTM D4287 (p. ej., ASTM D4287-00), para determinar viscosidades cinemáticas de aproximadamente 1000 cSt o más a 25°C, p. ej. para determinar una viscosidad cinemática de aproximadamente 1000 cSt, o aproximadamente 12.500 cSt como se describe en los métodos de ensayo corporativos CTM 0004 y CTM 0050 de Dow Corning. Para determinar viscosidades cinemáticas de aproximadamente 1000 cSt o más a 25°C, p. ej. para determinar un intervalo de viscosidad cinemática de aproximadamente 1000 cSt a aproximadamente 100.000 cSt a 25°C, es factible el método de ensayo estándar As TM D1084.
Según un aspecto de la invención, el mediador de interfase se usa para reducir el tamaño máximo de gota de los depósitos dispersos de la fase interna en la fase externa en una capa bifásica seca de un sistema terapéutico transdérmico como se describe anteriormente. Sin querer estar limitados por ninguna teoría, se cree que este efecto se logra llenando las cavidades en la interfase entre la fase interna dispersa y la fase externa y, por lo tanto, mejorando la compatibilidad de las dos fases separadas y promoviendo una separación/dispersión máxima de la fase interna en la fase externa.
Según la invención, el mediador de interfase es hidrófobo cuando la fase externa es hidrófoba.
Según la invención, el mediador de interfase es un aceite de silicona, con una viscosidad cinemática de aproximadamente 10 cSt a aproximadamente 100.000 cSt, preferiblemente, el mediador de interfase es un aceite de silicona con una viscosidad cinemática de aproximadamente 100 cSt a aproximadamente 30.000 cSt, o de aproximadamente 10.000 cSt a aproximadamente 15.000 cSt (p. ej. Dow Corning® Medical Fluid).
Preferiblemente, el aceite de silicona tiene una viscosidad cinemática de aproximadamente 100 cSt a aproximadamente 100.000 cSt, o de aproximadamente 200 cSt a aproximadamente 100.000 cSt, o de aproximadamente 500 cSt a aproximadamente 100.000 cSt, o de aproximadamente 800 cSt a aproximadamente 100.000 cSt, o de aproximadamente 1000 cSt a aproximadamente 100.000 cSt, o de aproximadamente 10.000 cSt a aproximadamente 100.000 cSt a 25°C, o una viscosidad cinemática de aproximadamente 100 cSt a aproximadamente 30.000 cSt, o de aproximadamente 200 cSt a aproximadamente 30.000 cSt, o de aproximadamente 500 cSt a aproximadamente 30.000 cSt, o de aproximadamente 800 cSt a aproximadamente 30.000 cSt, o de aproximadamente 1000 cSt a aproximadamente 30.000 cSt, o de aproximadamente 10.000 cSt a aproximadamente 30.000 cSt a 25°C, o una viscosidad cinemática de aproximadamente 100 cSt a aproximadamente 15.000 cSt, de 200 cSt a aproximadamente 15.000 cSt , o de aproximadamente 500 cSt a aproximadamente 15.000 cSt, o de aproximadamente 800 cSt a aproximadamente 15.000 cSt, o de aproximadamente 1000 cSt a aproximadamente 15.000 cSt, o de aproximadamente 10.000 cSt a aproximadamente 15.000 cSt a 25°C.
Según un aspecto de la invención, se usa un aceite de silicona como mediador de interfase en un sistema terapéutico transdérmico con una capa bifásica seca que contiene agente activo que tiene una fase interna hidrófila y una fase externa hidrófoba para controlar el tamaño máximo de gota de la fase interna de dicha capa bifásica seca, en particular en un sistema terapéutico transdérmico en donde el agente activo es la base rotigotina y está presente en la capa bifásica seca en una cantidad de 16 % a 26 % de la capa bifásica seca. Capa de contacto con la piel
El TTS según la invención puede comprender una capa de contacto con la piel adicional que es una capa adhesiva.
Según una determinada realización, la capa adicional de contacto con la piel tiene una composición adhesiva sensible a la presión que comprende polímeros sensibles a la presión seleccionados de polisiloxanos o poliisobutilenos. Se prefiere una composición adhesiva sensible a la presión que comprende polisiloxano(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión según una determinada realización de la invención.
La capa de contacto con la piel adicional se puede fabricar sin agente activo o conteniendo agente activo. Método de fabricación
Según un aspecto, la invención se refiere a un método de fabricación de una capa bifásica seca que contiene un agente activo que comprende las etapas de:
(1) preparar una mezcla de revestimiento bifásica que tiene una fase interna hidrófila dispersa en una fase externa hidrófoba:
(a) comprendiendo la fase interna el agente activo,
(b) comprendiendo la fase externa un polímero o una mezcla de polímeros hidrófobos,
en donde la mezcla de revestimiento bifásica comprende disolventes en cantidades suficientes para proporcionar una viscosidad de la mezcla de revestimiento adecuada para el revestimiento,
(2) añadir a dicha mezcla de revestimiento bifásica un mediador de interfase, en donde el mediador de interfase es un aceite de silicona, que presenta una viscosidad cinemática de 10 cSt a 100.000 cSt a 25°C, y mezclar dicha mezcla de revestimiento para proporcionar una dispersión adecuada de la fase interna en la fase externa,
(3) aplicar como revestimiento dicha mezcla de revestimiento sobre una película para proporcionar una capa de dicha mezcla que contiene disolventes,
(4) evaporar dichos disolventes para proporcionar una capa seca con un peso de revestimiento para proporcionar dicha capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado, (5) opcionalmente laminar dos o más de dichas capas secas para proporcionar dicha capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere a un método de fabricación de un sistema terapéutico transdérmico que comprende una capa bifásica seca que contiene agente activo, que comprende las etapas de:
(1) preparar una mezcla de revestimiento bifásica que tiene una fase interna hidrófila dispersa en una fase externa hidrófoba:
(a) comprendiendo la fase interna el agente activo,
(b) comprendiendo la fase externa un polímero o mezcla de polímeros hidrófobos,
en donde la mezcla de revestimiento bifásica comprende disolventes en cantidades suficientes para proporcionar una viscosidad de la mezcla de revestimiento adecuada para el revestimiento,
(2) añadir a dicha mezcla de revestimiento bifásica un mediador de interfase, en donde el mediador de interfase es un aceite de silicona, que presenta una viscosidad cinemática de 10 cSt a 100.000 cSt a 25°C, y mezclar dicha mezcla de revestimiento para proporcionar una dispersión adecuada de la fase interna en la fase externa,
(3) aplicar como revestimiento dicha mezcla de revestimiento sobre una película para proporcionar una capa de dicha mezcla que contiene disolventes,
(4) evaporar dichos disolventes para proporcionar una capa seca con un peso de revestimiento para proporcionar una capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado,
(5) opcionalmente laminar dos o más de dichas capas secas para proporcionar una capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado,
(6) laminar dicha capa bifásica seca que contiene agente activo con una capa de soporte,
(7) opcionalmente laminar dicha capa bifásica que contiene agente activo con una capa de contacto con la piel adicional.
Según una determinada forma de realización de la invención, se usa una mezcla adhesiva sensible a la presión de polisiloxanos adhesivos sensibles a la presión en heptano o acetato de etilo para la producción de la capa bifásica y, opcionalmente, la capa de contacto con la piel adicional.
Los disolventes útiles para disolver la mezcla de polímeros que comprende al menos dos polímeros hidrófilos son alcoholes (p. ej., etanol), acetona y etil metil cetona, se prefiere etanol. La composición que comprende de 75 % a 100 % de un polímero o una mezcla de polímeros puede disolverse en heptanos, hexanos, tolueno o acetato de etilo, preferiblemente en heptano o acetato de etilo.
Según una cierta realización de la invención, la capa bifásica seca que contiene agente activo se lamina con una capa de contacto con la piel adicional y en donde la preparación de la capa de contacto con la piel comprende las etapas de:
(1) proporcionar una mezcla de revestimiento adhesiva,
(2) aplicar como revestimiento dicha mezcla de revestimiento adhesiva sobre una película en una cantidad para proporcionar el peso por unidad de superficie deseado,
(3) secar dicha composición adhesiva revestida para proporcionar una capa de contacto con la piel con el peso por unidad de superficie deseado.
Método de tratamiento / uso médico
Según un aspecto, el sistema terapéutico transdérmico según un aspecto específico de la invención que contiene rotigotina como agente activo y como se describe anteriormente en detalle es para usar en un método de tratamiento, en particular para usar en un método de tratamiento de pacientes que padecen enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson plus, depresión, ansiedad, AHDS, fibromialgia, síndrome de piernas inquietas y para usar en el tratamiento o prevención de la pérdida de neuronas dopaminérgicas o el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, demencia o enfermedad con cuerpos de Lewy.
El método comprende en particular la aplicación del TTS durante 7 días sobre la piel de un paciente humano. Según otros métodos según la invención, el TTS se puede aplicar durante al menos 1 día, o 3 días o 4 días sobre la piel de un paciente humano. Se prefiere una aplicación de 7 días.
El TTS según la invención es en particular para usar en un método de tratamiento por aplicación de un sistema terapéutico transdérmico durante 7 días sobre la piel de un paciente humano. Según otros aspectos de la invención, el TTS es para usar en un método de tratamiento por aplicación de un sistema terapéutico transdérmico durante al menos 1 día, 3 días o 4 días sobre la piel de un paciente humano. Se prefiere una aplicación de 7 días.
Según determinadas realizaciones de la invención, se proporcionan cantidades terapéuticamente eficaces del agente activo (p. ej., rotigotina) durante 1 a 7 días mediante dicho sistema terapéutico transdérmico durante un periodo de administración de 1 a 7 días.
Un TTS de múltiples días según la invención tiene la ventaja de permitir una frecuencia de aplicación reducida en comparación con los sistemas terapéuticos transdérmicos aplicados diariamente. Esto es particularmente ventajoso para pacientes que padecen trastornos dopaminérgicos graves, como la enfermedad de Parkinson, ya que estos pacientes a menudo experimentan discapacidades motoras que dificultan la manipulación y administración frecuentes de sistemas terapéuticos transdérmicos. Al mismo tiempo, se reduce el número de sitios de aplicación de la piel que se van a tratar con sistemas terapéuticos transdérmicos durante una medicación a largo plazo. Una prolongación del intervalo de medicación, p. ej. de 1 día a al menos 3 o incluso al menos 7 días minimiza el riesgo potencial de lesiones cutáneas asociadas con la retirada repetida del TTS de la piel del paciente en los sitios de aplicación de la piel seleccionados para la administración repetida del TTS. P. ej., para el TTS de una vez al día Neupro® se necesitan 14 sitios diferentes de aplicación en la piel para la aplicación repetida del TTS para evitar irritación de la piel, mientras que con un t Ts de una vez a la semana solo se necesitan 3 sitios de aplicación en la piel. Además, la influencia de los tiempos de retardo que difieren inter e intraindividualmente en la absorción del agente activo (p. ej., rotigotina), que pueden estar asociados con la sustitución diaria de los sistemas terapéuticos transdérmicos que contienen agente activo en el caso de baja penetración en la piel y que pueden causar fluctuaciones terapéuticamente no deseadas de los niveles plasmáticos del agente activo (p. ej., rotigotina), puede eliminarse mediante el TTS de múltiples días de la presente invención. Finalmente, la sustitución de una administración diaria de TTS por una sola administración durante varios días, p. ej. por una administración una o dos veces por semana, contribuye a la reducción de los costes de la medicación respectiva mediante el ahorro de material y tiempo de producción.
Según determinadas realizaciones de la invención, se proporcionan cantidades terapéuticamente eficaces del agente activo (p. ej., rotigotina) durante 3 días mediante el sistema terapéutico transdérmico según la invención durante un periodo de administración de 3 días, preferiblemente durante 4 días durante un periodo de administración de 4 días, o durante 7 días durante un periodo de administración de 7 días.
Ejemplos
La presente invención se describirá ahora más completamente con referencia a los ejemplos adjuntos. Debe entenderse, sin embargo, que la siguiente descripción es únicamente ilustrativa y no debe tomarse de ningún modo como una restricción de la invención.
Ejemplo 1
Preparación de la mezcla de revestimiento bifásica:
Primero, se fabricó una disolución etanólica de polivinilpirrolidona (PVP) que contenía 12,8 % en peso de Kollidon 90F.
La composición de la disolución de PVP se resume en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000016_0001
Se mezclaron 50,00 g de PVP (Kollidon 90F), 0,62 g de DL-a-tocoferol, 0,25 g de palmitato de ascorbilo y 0,226 g de una disolución acuosa de metabisulfito de sodio (al 10 % en peso) con 338,6 g de etanol anhidro para obtener una disolución transparente.
La composición de la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina se resume en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Figure imgf000016_0002
Se mezclaron 19,0 g de la disolución de PVP estabilizada y 5,50 g de rotigotina de forma polimórfica II y se calentaron a 60°C durante 90 min hasta obtener una disolución transparente.
Se añadieron 36,00 g de adhesivo de silicona BIO-PSA 7-4201 (73,5 % en peso en n-heptano) y 35,50 g de adhesivo de silicona BIO-PSA 7-4301 (74,6 % en peso en n-heptano) a la disolución obtenida de rotigotina, PVP y antioxidantes y se agitó durante 40 min.
Al final de la fabricación de 100 g de la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina, se dividió en cinco muestras de aproximadamente 20 g. Una muestra se almacenó a temperatura ambiente sin tratamiento adicional (Ejemplo 1A).
Con el fin de investigar la influencia de un mediador de interfase en la distribución del tamaño de las gotas en la mezcla de revestimiento bifásica, se añadieron aceites de silicona con diferentes viscosidades (100 cSt, 350 cSt, 1000 cSt y 12.500 cSt) con agitación en una concentración de 1 % en peso a las otras cuatro muestras dando como resultado los Ejemplos 1B-E.
La composición de las mezclas se resume en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3
Figure imgf000017_0001
Se tomaron fotografías de microscopio de la mezcla de revestimiento bifásica después de la preparación. La Figura 1 muestra una imagen de microscopio de la mezcla de revestimiento bifásica del Ejemplo 1A. Las Figuras 2-5 muestran imágenes de microscopio de la mezcla de revestimiento bifásica de los Ejemplos 1B-1E. Durante la investigación con microscopio se determinó el tamaño de gota (diámetro). Los tamaños máximos de gota en la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina se resumen en la Tabla 4 a continuación. Tabla 4
Figure imgf000017_0002
Ejemplo 2
La composición de la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina (Ejemplo 2A) se resume en la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5
Figure imgf000017_0003
La composición de la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina con 1 % de aceite de silicona (Ejemplo 2B) se resumen en la Tabla 6 a continuación.
Tabla 6
Figure imgf000018_0001
Preparación de la mezcla de revestimiento bifásica que contiene rotigotina (etapa 1):
Se mezclaron 8,80 g de polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon 90F), 0,109 g de DL-a-tocoferol, 0,044 g de palmitato de ascorbilo y 0,040 g de una disolución acuosa de metabisulfito de sodio (al 10 % en peso) con 53,96 g de etanol anhidro para obtener una disolución transparente (2000 rpm, agitador de hélice).
Se añadieron 19,8 g de rotigotina de forma polimórfica II mientras se agitaba a 600 rpm y se calentaba a 60°C durante 60 min.
Se añadieron 55,42 g de adhesivo de silicona 7-4201 (71,5 % en peso en n-heptano), 55,42 g de adhesivo de silicona 7-4301 (71,5 % en peso en n-heptano) y, en el caso del Ejemplo 2B, 2,00 g de aceite de silicona (12.500 cSt) a la disolución obtenida de rotigotina, PVP y antioxidantes y se agitó a 1200 rpm durante 5 min (agitador de turbina).
Preparación del sistema terapéutico transdérmico (TTS) (etapa 2):
La mezcla obtenida en la etapa 1 se aplicó como revestimiento sobre dos láminas de un protector desprendible de poliéster adecuado (p. ej. Scotchpak™ 9755) para obtener dos capas bifásicas que contienen rotigotina cada una con un peso de revestimiento de 75 g/m2 Las láminas de protector desprendible revestidas se pusieron en un horno de secado y se secaron a 50°C durante aproximadamente 30 min y después a 115°C durante aproximadamente 10 min. La primera capa seca que contenía rotigotina se laminó con (1) una lámina de soporte de tipo poliéster y (2) la segunda capa que contenía rotigotina después de retirar el protector desprendible de la superficie de la primera capa que contenía rotigotina para proporcionar la estructura de capa autoadhesiva que contiene rotigotina que tiene un peso por unidad de superficie de 150 g/m2. Finalmente, se perforaron sistemas individuales (TTS) que tenían un tamaño de 10 cm2 del laminado completo y se sellaron en bolsas.
Se tomaron imágenes de microscopio de la mezcla de revestimiento bifásico que contiene rotigotina utilizando un microscopio Nikon con una cámara Leica. Las Figuras 6 y 7 muestran imágenes de microscopio de la mezcla de revestimiento bifásico que contiene rotigotina del Ejemplo 2A y 2B.
Durante la investigación con microscopio se determinó el tamaño de gota (diámetro). Los tamaños máximos de gota encontrados en las respectivas capas bifásicas secas en las Figuras 6 y 7 se indican en la Tabla 7 a continuación.
Tabla 7
Figure imgf000018_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de un agente activo por vía sistémica que comprende una estructura de capa autoadhesiva, que comprende
A) una capa de soporte, y
B) una capa bifásica seca, teniendo la capa bifásica seca
a) una fase externa hidrófoba que tiene una composición que comprende de 75 % a 100 % de un polímero o mezcla de polímeros hidrófobos, y
b) una fase interna hidrófila que tiene una composición que comprende al menos un agente activo, en donde la fase interna forma depósitos dispersos en la fase externa,
y
c) de 0,1 % a 3,5 % de un mediador de interfase con una viscosidad cinemática de 10-5 a 0,1 m2/s (10 cSt a 100.000 cSt) a 25°C (ASTM D445), en donde el mediador de interfase es un aceite de silicona,
y
C) opcionalmente una capa de contacto con la piel adicional.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, en donde dicha fase exterior es una composición adhesiva sensible a la presión.
3. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, en donde el polímero o mezcla de polímeros hidrófobos es un(son) polisiloxano(s) adhesivo(s) sensible(s) a la presión.
4. Sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la fase interna comprende un agente hidrófilo y el agente activo por vía sistémica forma una solución sólida con el agente hidrófilo.
5. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 4, en donde el agente hidrófilo en la fase interna es un polímero o mezcla de polímeros hidrófilos, preferiblemente en donde el polímero o mezcla de polímeros hidrófilos en la fase interna es un(son) polivinilpirrolidona(s).
6. Sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el aceite de silicona presenta una viscosidad cinemática de aproximadamente 10-4 a aproximadamente 0,03 m2/s (aproximadamente 100 cSt a aproximadamente 30.000 cSt) (ASTM D445).
7. Sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente activo se selecciona del grupo de rotigotina, fentanilo, oxibutinina y fesoterodina, preferiblemente en donde el agente activo es la base rotigotina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Sistema terapéutico transdérmico según un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la capa de contacto con la piel tiene una composición adhesiva sensible a la presión que comprende polisiloxano adhesivo sensible a la presión.
9. Sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la capa de contacto con la piel se fabrica sin agente activo o conteniendo agente activo.
10. Sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde se proporcionan cantidades terapéuticamente eficaces del agente activo por vía sistémica durante 1 a 7 días mediante dicho sistema terapéutico transdérmico durante un periodo de administración en la piel de un paciente humano de 1 a 7 días, preferiblemente en donde se proporcionan cantidades terapéuticamente eficaces del agente activo por vía sistémica 7 días mediante dicho sistema terapéutico transdérmico durante un periodo de administración en la piel de un paciente humano de 7 días.
11. Sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el agente activo por vía sistémica es rotigotina, para usar en un método de tratamiento de pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson plus, depresión, ansiedad, AHDS, fibromialgia, el síndrome de piernas inquietas y para usar en el tratamiento o prevención de pérdida de neuronas dopaminérgicas o el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, demencia o enfermedad con cuerpos de Lewy.
12. Uso de un aceite de silicona como mediador de interfase para reducir el tamaño máximo de gota de los depósitos dispersos de un sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Uso de un aceite de silicona como mediador de interfase en un sistema terapéutico transdérmico con una capa bifásica seca que contiene agente activo que tiene una fase interna hidrófila y una fase externa hidrófoba para controlar el tamaño máximo de gota de la fase interna de dicha capa bifásica seca, preferiblemente en donde el agente activo es la base de rotigotina y está presente en la capa bifásica seca en una cantidad de 16 % a 26 % de la capa bifásica seca.
14. Método de fabricación de una capa bifásica seca que contiene agente activo que comprende las etapas de:
(1) preparar una mezcla de revestimiento bifásica que tiene una fase interna hidrófila dispersa en una fase externa hidrófoba:
(a) comprendiendo la fase interna el agente activo,
(b) comprendiendo la fase externa un polímero o mezcla de polímeros hidrófobos,
en donde la mezcla de revestimiento bifásica comprende disolventes en cantidades suficientes para proporcionar una viscosidad de la mezcla de revestimiento adecuada para el revestimiento,
(2) añadir a dicha mezcla de revestimiento bifásica un mediador de interfase, en donde el mediador de interfase es un aceite de silicona, que presenta una viscosidad cinemática de 10-5 a 0,1 m2/s (10 cSt a 100.000 cSt) a 25°C (ASTM D445), y
mezclar dicha mezcla de revestimiento para proporcionar una dispersión adecuada de la fase interna en la fase externa,
(3) aplicar como revestimiento dicha mezcla de revestimiento sobre una película para proporcionar una capa de dicha mezcla que contiene disolventes,
(4) evaporar dichos disolventes para proporcionar una capa seca con un peso de revestimiento para proporcionar dicha capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado, (5) opcionalmente laminar dos o más de dichas capas secas para proporcionar dicha capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado.
15. Método de fabricación de un sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende una capa bifásica seca que contiene agente activo que comprende las etapas de: (1) preparar una mezcla de revestimiento bifásica que tiene una fase interna dispersa en una fase externa: (a) comprendiendo la fase interna el agente activo,
(b) comprendiendo la fase externa un polímero o mezcla de polímeros,
en donde la mezcla de revestimiento bifásica comprende disolventes en cantidades suficientes para proporcionar una viscosidad de la mezcla de revestimiento adecuada para el revestimiento,
(2) añadir a dicha mezcla de revestimiento bifásica un mediador de interfase, y
mezclar dicha mezcla de revestimiento para proporcionar una dispersión adecuada de la fase interna en la fase externa,
(3) aplicar como revestimiento dicha mezcla de revestimiento sobre una película para proporcionar una capa de dicha mezcla que contiene disolventes,
(4) evaporar dichos disolventes para proporcionar una capa seca con un peso de revestimiento para proporcionar una capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado, (5) opcionalmente laminar dos o más de dichas capas bifásicas secas para proporcionar una capa bifásica seca que contiene agente activo con el peso por unidad de superficie deseado,
(6) laminar dicha capa bifásica seca que contiene agente activo con una capa de soporte, (7) opcionalmente laminar dicha capa bifásica que contiene agente activo con una capa de contacto con la piel adicional.
ES15726887T 2014-05-20 2015-05-20 Sistema de administración transdérmica que incluye un mediador de interfase Active ES2954087T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14169031 2014-05-20
PCT/EP2015/061112 WO2015177212A1 (en) 2014-05-20 2015-05-20 Transdermal delivery system including an interface mediator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2954087T3 true ES2954087T3 (es) 2023-11-20

Family

ID=50735940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15726887T Active ES2954087T3 (es) 2014-05-20 2015-05-20 Sistema de administración transdérmica que incluye un mediador de interfase

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11752110B2 (es)
EP (2) EP4238580A3 (es)
JP (2) JP6599899B2 (es)
CN (1) CN106456568B (es)
CA (1) CA2948221C (es)
ES (1) ES2954087T3 (es)
WO (1) WO2015177212A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108135893B (zh) 2015-10-26 2020-11-27 久光制药株式会社 贴附剂
WO2018115001A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
WO2018115010A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
ES2881783T3 (es) 2017-06-26 2021-11-30 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina y polímero de acrílico y silicona
MX2020014286A (es) 2018-06-20 2021-03-25 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina.
JP7399633B2 (ja) 2019-06-14 2023-12-18 株式会社大石膏盛堂 経皮吸収型製剤の製造方法

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3315272C2 (de) 1983-04-27 1986-03-27 Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US5032207A (en) 1988-03-04 1991-07-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. One-step method for forming a pressure-sensitive adhesive transdermal drug device
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4994278A (en) 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Breathable backing
US4994267A (en) 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US5719197A (en) 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5300291A (en) 1988-03-04 1994-04-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Method and device for the release of drugs to the skin
US5405486A (en) 1988-03-04 1995-04-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for forming a transdermal drug device
US4814168A (en) 1988-03-04 1989-03-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal multipolymer drug delivery system
DE69029909T2 (de) 1990-03-28 1997-09-11 Noven Pharma Verfahren und vorrichtung zur freisetzung von arzneimittel an die haut
CA2109099C (en) 1991-04-25 2002-02-19 Steven Sablotsky Method and apparatus for forming a transdermal drug device
US5387189A (en) 1993-12-02 1995-02-07 Alza Corporation Electrotransport delivery device and method of making same
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
US6757560B1 (en) 1999-04-09 2004-06-29 Novosis Pharma Ag Transdermal delivery system (TDS) with electrode network
US7655249B2 (en) 1998-09-30 2010-02-02 Corixa Corporation Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy
US6317630B1 (en) 1999-01-29 2001-11-13 Yossi Gross Drug delivery device
AU780752B2 (en) 1999-06-08 2005-04-14 Nitto Denko Corporation Apparatus for microporation of biological membranes using thin film tissue interface devices, and method therefor
AU774740B2 (en) 1999-07-02 2004-07-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Microreservoir system on the basis of polysiloxanes and ambiphilic solvents
DE10012908B4 (de) 2000-03-16 2005-03-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10041479A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
US6682757B1 (en) 2000-11-16 2004-01-27 Euro-Celtique, S.A. Titratable dosage transdermal delivery system
SK12032003A3 (sk) 2001-04-02 2004-03-02 Astrazeneca Ab Farmaceutická formulácia obsahujúca 4'-kyano-alfa', alfa', alfa'-trifluór-3-(4-fluórfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2- metylpropiono-m-toluidín a PVP
DE10118282A1 (de) 2001-04-12 2002-12-05 Lohmann Therapie Syst Lts Haftkleber auf Basis von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und Klebharzen, für medizinische Verwendungszwecke
US20030026830A1 (en) 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
DE60100595T2 (de) 2001-05-08 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verbessertes transdermales therapeutisches System zur Behandlung von Morbus Parkinson
ATE251901T1 (de) 2001-05-08 2003-11-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches system für die erzielung hoher plasmaspiegel von rotigotin in der therapie von morbus parkinson
DE10141651B4 (de) 2001-08-24 2007-02-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung
US7247315B2 (en) * 2001-08-17 2007-07-24 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and medical device for transdermal delivery of a drug and methods of making and using same
DE10159745A1 (de) 2001-12-05 2003-07-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit verbessertem Langzeittragekomfort
US6775570B2 (en) 2002-02-04 2004-08-10 Ceramatec, Inc. Iontophoretic treatment device
US20030180281A1 (en) 2002-03-11 2003-09-25 Bott Richard R. Preparations for topical skin use and treatment
US20060263419A1 (en) 2002-03-12 2006-11-23 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
DE10220230A1 (de) 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
EP1386604A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal delivery system
DE10234673B4 (de) 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8211462B2 (en) 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
EP1386605A1 (en) 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine
SI1426049T1 (en) 2002-12-02 2005-08-31 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
US7603144B2 (en) 2003-01-02 2009-10-13 Cymbet Corporation Active wireless tagging system on peel and stick substrate
CN100403477C (zh) 2003-01-02 2008-07-16 Cymbet公司 固态电池供电装置及其制造方法
EP1613297B1 (en) 2003-04-14 2007-06-06 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Therapeutic patch with polysiloxane matrix comprising capsaicin
WO2005009417A1 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for controlling grug delivery from silicone adhesive blends
DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
EP1547592A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Schwarz Pharma Ag Intranasal formulation of rotigotine
DE10361259A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes
US20050202073A1 (en) 2004-03-09 2005-09-15 Mylan Technologies, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US9205062B2 (en) 2004-03-09 2015-12-08 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
DE102004014841B4 (de) 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
US9082268B2 (en) 2004-05-28 2015-07-14 Therasolve Nv Communication unit for a person's skin
JP2006178807A (ja) 2004-12-24 2006-07-06 Echigo Fudagami Kk Ｉｃシート製造装置及びｉｃシート製造方法
GB0506139D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Transphase Ltd A transdermal topical composition and its uses
TWI389709B (zh) 2005-12-01 2013-03-21 Novartis Ag 經皮治療系統
DE102006054731B4 (de) * 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
DE102006054733A1 (de) 2006-11-21 2008-05-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches Systems mit hoher Wirkstoffausnutzungsrate und Dosiergenauigkeit
CN101147739B (zh) 2007-07-06 2010-12-08 北京康倍得医药技术开发有限公司 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂
JP2010536434A (ja) 2007-08-17 2010-12-02 イシス バイオポリマー エルエルシー イオン泳動薬物送達システム
EP2190430A1 (de) 2007-08-24 2010-06-02 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Verwendung von von cycloheximid abgeleiteten verbindungen zur behandlung oder vorbeugung von insbesondere ischämien und herzerkrankungen
UA100866C2 (ru) 2007-10-19 2013-02-11 Эбботт Гмбх Унд Ко. Кг Продукт твердой дисперсии, который содержит соединения на основе n-арилмочевины
ME02275B (me) 2007-11-28 2016-02-20 Ucb Pharma Gmbh Polimorfni oblik rotigotina
JP5695562B2 (ja) * 2008-05-30 2015-04-08 マイラン・インコーポレーテッド 安定化された経皮薬物送達システム
JP2009297808A (ja) 2008-06-11 2009-12-24 Chiyoda Integre Co Ltd 粘着テープ製造方法及び粘着テープ製造装置
EP2140861A1 (en) 2008-06-30 2010-01-06 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutical dosage form comprising polymeric carrier composition
AR074047A1 (es) 2008-09-09 2010-12-22 Transcu Ltd Sistemas, dispositivos, y metodos para suministrar energia a dispositivos, por ejemplo dispositivos de administracion transdermica y/o para controlarlos
EP2349230A2 (en) 2008-10-06 2011-08-03 Mylan Technologies, Inc. Amorphous rotigotine transdermal system
WO2010129928A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Isis Biopolymer Llc Iontophoretic device with improved counterelectrode
EP2281559A1 (en) 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
DE102009052972A1 (de) 2009-11-12 2011-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur Verhinderung der Kristallisation von Arzneistoffen in einem Polymerfilm
DK2515887T3 (en) * 2009-12-22 2018-09-17 Ucb Biopharma Sprl Polyvinylpyrrolidone to stabilize a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
NZ610305A (en) 2010-11-23 2015-10-30 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh User-activated self-contained co-packaged iontophoretic drug delivery system
WO2012084969A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Hexal Ag Adhesive composition containing rotigotine and transdermal therapeutic system comprising the adhesive composition
DE102012013421A1 (de) 2012-07-03 2014-01-09 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin
WO2013075823A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor
MX352795B (es) * 2011-12-12 2017-12-07 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema de administracion transdermica que comprende buprenorfina.
TW201431570A (zh) 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
MX362614B (es) * 2013-06-04 2019-01-28 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema de liberación transdérmico.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2948221A1 (en) 2015-11-26
JP2017515872A (ja) 2017-06-15
JP6820391B2 (ja) 2021-01-27
CA2948221C (en) 2022-11-22
EP4238580A2 (en) 2023-09-06
BR112016027148A2 (pt) 2017-08-15
US11752110B2 (en) 2023-09-12
US20180221300A1 (en) 2018-08-09
EP3145504A1 (en) 2017-03-29
BR112016027148A8 (pt) 2021-06-29
WO2015177212A1 (en) 2015-11-26
EP4238580A3 (en) 2023-10-25
CN106456568B (zh) 2020-03-27
CN106456568A (zh) 2017-02-22
EP3145504B1 (en) 2023-07-26
EP3145504C0 (en) 2023-07-26
JP2020019788A (ja) 2020-02-06
US20240016757A1 (en) 2024-01-18
JP6599899B2 (ja) 2019-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2954087T3 (es) Sistema de administración transdérmica que incluye un mediador de interfase
ES2599802T3 (es) Sistema de administración transdérmica
US20220296531A1 (en) Method for Adjusting the Release of Active Agent in a Transdermal Delivery System
JP6301356B2 (ja) ロチゴチンの経皮投与のための複数日用のパッチ
US20230248661A1 (en) Transdermal Delivery System Containing Rotigotine
EP3644973A1 (en) Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer
TWI829654B (zh) 用於經皮投予胍法辛（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）的包括至少一種添加劑之經皮治療系統
JP2020532582A (ja) リバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システム
ES2900255T3 (es) Sistema de administración transdérmica que incluye un emulsionante
JP2020525546A (ja) スコポラミン及びシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する経皮治療システム
BR112016027148B1 (pt) Sistema terapêutico transdérmico para administração transdérmica de rotigotina, seu uso, seu método de fabricação, uso de um óleo de silicone, e método para fabricação de uma camada bifásica seca contendo agente ativo
BR112016027149B1 (pt) Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de rotigotina, seus usos e seu método de fabricação, e uso de uma mistura de polímeros de polivinilpirrolidona
BR112016027143B1 (pt) Uso de um aditivo em um sistema terapêutico transdérmico, e método para ajuste do período de permeação de um sistema terapêutico transdérmico