DE60100595T2

DE60100595T2 - Verbessertes transdermales therapeutisches System zur Behandlung von Morbus Parkinson

Info

Publication number: DE60100595T2
Application number: DE60100595T
Authority: DE
Inventors: Dr. Thomas Lauterbach; Dietrich Wilhelm Schacht; Dr. Hans-Michael Wolff; Dr. Walter Müller
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG; Schwarz Pharma AG
Current assignee: UCB Pharma GmbH; LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2001-05-08
Filing date: 2001-05-08
Publication date: 2004-06-24
Anticipated expiration: 2021-05-09
Also published as: EP1256340A1; PT1392256E; EP1256340B1; SI1256340T1; JP2004528359A; EP1392256A1; CN100457095C; EP1325742A1; RU2273477C2; CY1111880T1; ES2344782T3; CN1462185A; DE60100595D1; DK1392256T3; KR20030025941A; WO2002089777A1; RU2003128642A; DE60236078D1; HK1049448B; ES2203563T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein wirksames Verfahren zur Behandlung oder Linderung von Symptomen der Parkinson-Krankheit und die Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS), um den Dopamin-Rezeptor-Agonisten Rotigotin in einer ausreichenden Menge und ausreichenden Rate zu liefern, um eine therapeutisch wirksame Behandlung oder Linderung der Symptome der Parkinson-Krankheit bereitzustellen.
Technischer Hintergrund
Von der Parkinson-Krankheit wird angenommen, dass sie primär durch die Degeneration der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra verursacht wird. Dies führt zu einem Verlust der tonischen Dopaminsekretion und der Dopamin betreffenden Modulation der neuronalen Aktivität im Nucleus caudatus und folglich zum Dopaminmangel in bestimmten Hirnbereichen. Das resultierende Ungleichgewicht der Neurotransmitter Acetylcholin und Dopamin führt letztlich zu den Krankheitssymptomen. Obgleich sie im allgemeinen als Motorikstörung betrachtet wird, wird die Parkinson-Krankheit jetzt als komplexere Störung angesehen, die sowohl motorische als auch nicht motorische Systeme betrifft. Diese schwächende Krankheit ist gekennzeichnet durch die klinischen Hauptmerkmale wie Tremor, Bradykinesie, Rigidität, Dyskinesie, Störungen beim Gang und Sprachstörungen. Bei einigen Patienten können diese Symptome von Demenz begleitet sein. Die Beteiligung des vegetativen Nervensystems kann autospastische Hypotonie, anfallartige Hitzewallungen, Probleme bei der Wärmeregulierung, Verstopfung und Verlust der Blasen- und Sphinkterkontrolle erzeugen. Psychologische Störungen, wie Motivationsverlust und Depression können außerdem die Parkinson-Krankheit begleiten.
Die Parkinson-Krankheit ist primär eine Krankheit des mittleren Alters und darüber hinaus und betrifft Männer und Frauen gleichermaßen. Die höchste Auftrittsrate der Parkinson-Krankheit ist in der Altersgruppe über 70 Jahren, wobei die Parkinson-Krankheit bei 1,5 bis 2,5% der Bevölkerung auftritt. Das durchschnittliche Ausbruchsalter liegt zwischen 58 und 62 Jahren, und die meisten Patienten entwickeln die Parkinson-Krankheit zwischen dem Alter von 50 und 79. Allein in den Vereinigten Staaten gibt es 800.000 Menschen mit Parkinson-Krankheit.
Frühe motorische Defizite der Parkinson-Krankheit können durch einsetzende Degeneration der nigralen Dopaminabsondernden Zellen verfolgt werden. Diese neuronale Degeneration erzeugt einen Defekt im dopaminergen Weg, der die Substantia nigra mit dem Striatum verbindet. Mit Fortschreiten der Krankheit können sich refraktäre Motorik, autonome und mentale Abnormalitäten entwickeln, was bedeutet, dass eine progressive Degeneration der striatalen Rezeptormechanismen auftritt.
Die klinische Diagnose der Parkinson-Krankheit basiert auf dem Vorhandensein von charakteristischen physischen Zeichen. Es ist bekannt, dass die Krankheit allmählich auftritt, langsam fortschreitet und in ihrer klinischen Manifestierung unterschiedlich ist. Es gibt Beweise, die darauf schließen lassen, dass der striatale Dopamingehalt auf 20% unter dem Spiegel, der bei gleichaltrigen Kontrollen vor dem Auftreten von Symptomen gefunden wird, abfällt.
Es wurde der Versuch unternommen, die Parkinson-Krankheit mit u. a. L-Dopa (Levodopa), das immer noch als Gold-Standard der Therapie der Parkinson-Krankheit gilt, zu behandeln. Levodopa passiert als Dopaminvorläufer die Blut-Hirn-Schranke und wird anschließend im Gehirn in Dopamin umgewandelt. L-Dopa verbessert die Symptome der Parkinson-Krankheit, kann aber schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Das Medikament neigt darüber hinaus dazu, seine Wirksamkeit nach den ersten zwei bis drei Behandlungsjahren zu verlieren. Nach 5 bis 6 Jahren bleibt nur bei 25 bis 50% der Patienten eine Verbesserung.
Darüber hinaus ist ein Hauptnachteil der derzeit angewandten Therapien für die Parkinson-Krankheit die letztliche Manifestierung des "Fluktuationssyndroms", das zu "ganz oder gar nicht" Zuständen führt und dadurch gekennzeichnet, dass sich "an" Perioden der Mobilität mit Dyskinesien und "aus" Perioden mit Hypokinesien oder Akinesien abwechseln. Patienten, die unvorhersehbare oder unregelmäßige "an-aus" Phänomene bei oraler Anti-Parkinson Therapie zeigen, reagieren vorhersehbar günstig auf die i. V. Verabreichung von L-Dopa und anderen Dopaminagonisten, was vermuten lässt, dass Fluktuationen in Plasmakonzentrationen des Medikaments für das "an-aus" Phänomen verantwortlich sind. Die Häufigkeit der "an-aus" Fluktuation wurde außerdem durch kontinuierliche Infusionen der Dopamin-Rezeptor-Agonisten Apomorphin und Lisurid verbessert. Dieser Verabreichungsweg ist jedoch lästig. Andere Verabreichungswege, die ein konstanteres Plasmaniveau liefern, wie topische Verabreichung, sind vorteilhaft und wurden daher in der Vergangenheit vorgeschlagen.
Wie oben erwähnt umfasst ein Behandlungsweg der Parkinson-Krankheit Dopamin-Rezeptor-Agonisten. Dopamin-Rezeptor-Agonisten (die manchmal auch als Dopamin-Agonisten bezeichnet werden) sind Substanzen, die obwohl sie sich von Dopamin strukturell unterscheiden, an unterschiedliche Dopamin-Rezeptor-Subtypen binden und eine Wirkung auslösen, die mit der von Dopamin vergleichbar ist. Aufgrund der geringeren Nebenwirkungen ist es von Vorteil, wenn die Substanzen selektiv an eine Subgruppe von Dopamin-Rezeptoren, d. h. an D2-Rezeptoren, binden.
Ein Dopamin-Rezeptor-Agonist, der zur Behandlung von Symptomen der Parkinson-Krankheit verwendet worden ist, ist Rotigotin. Er wurde am meisten in der Form seines Hydrochlorids verwendet. Rotigotin ist die internationale dem Markenschutz nicht zugängliche generische Bezeichnung, d. h. der International Non Proprietory Name (INN), der Verbindung (–)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]-amino]1-naphthalinol mit der nachfolgend gezeigten Struktur:
Bis heute wurden verschiedene transdermale therapeutische Systeme (TTS) zur Verabreichung von Rotigotin beschrieben. WO 94/07468 offenbart ein transdermales therapeutisches System, das Rotigotinhydrochlorid als aktive Substanz in einer Zweiphasen-Matrix enthält, die im wesentlichen aus einem hydrophoben Polymermaterial als kontinuierliche Phase und einer darin enthaltenen dispergierten hydrophilen Phase, die hauptsächlich das Medikament und hydratisiertes Siliziumdioxid enthält, gebildet ist. Das Siliziumdioxid verbessert die maximal mögliche Beladung des TTS mit dem hydrophilen Salz. Darüber hinaus enthält die Formulierung von WO 94/07468 gewöhnlich zusätzliche hydrophobe Lösungsmittel, permeationsfördernde Substanzen, Dispersionsmittel und insbesondere einen Emulgator, der zum Emulgieren der wässrigen Lösung des aktiven Bestandteils in der lipophilen Polymerphase benötigt wird. Ein unter Verwendung eines solches Systems hergestelltes TTS wurde bei gesunden Versuchspersonen und Parkinson-Patienten untersucht. Die durchschnittlichen Plasmaspiegel des Medikaments, die unter Verwendung dieses Systems erreicht wurde, betrugen ungefähr 0,15 ng/ml mit einem 20 cm² Pflaster, das 10 mg Rotigotin enthält. Dieser Spiegel muss als zu niedrig angesehen werden, um eine wirklich wirksame Behandlung oder Linderung der bei der Parkinson-Krankheit auftretenden Symptome zu erreichen.
Verschiedene weitere transdermale therapeutische Systeme wurden in WO 99/49852 beschrieben. Das in dieser Patentanmeldung verwendete TTS umfasst eine Verstärkungsschicht, die hinsichtlich der Bestandteile der Matrix inert ist, eine selbstklebende Matrixschicht, die eine wirksame Rotigotin- oder Rotigotinhydrochlorid-Menge enthält, und einen Schutzfilm, der vor der Verwendung zu entfernen ist. Das Matrixsystem setzt sich zusammen aus einem nicht wässrigen klebenden Polymersystem auf Basis von Acrylat oder Silikon mit einer Rotigotinlöslichkeit von mindestens 5 G/G. Diese Matrix ist im wesentlichen frei von anorganischen Silikatteilchen. In den Beispielen 1 und 2 und in der 1 von WO 99/49852 werden zwei transdermale therapeutische Systeme verglichen. Diese basieren auf Acrylat- bzw. Silikonhaftmitteln. 1 von WO 99/49852 zeigt, dass ein Silikonpflaster ungefähr die gleiche Menge des aktiven Bestandteils durch die Haut abgibt, wie ein Acrylatpflaster. Dies wurde durch die unabhängig von den eingesetzten Haftmitteltestsystemen fast identischen Flußraten des Medikaments in einem in vitro Modell belegt.
Es ist zu bemerken, dass der Medikamentengehalt von dem Silikonpflaster, das in WO 99/49852 verwendet wurde, niedriger war als der Medikamentengehalt von dem Acrylatpflaster. Dies reflektiert aber lediglich den Unterschied in der Löslichkeit des Medikaments in den jeweiligen polymeren Silikon- und Acrylathaftmitteln, die in den Beispielen 1 bzw. 2 verwendet wurden. Die in beiden Beispielen verwendeten TTS enthielten das Medikament in den jeweiligen haftenden Systemen ungefähr in dessen Sättigungslöslichkeit. Während das Acrylatsystem mehr Medikament als das Silikonsystem lösen kann, ermöglicht Silikon eine bessere Abgabe des Medikaments an die Haut. Da sich diese beiden Wirkungen kompensieren, wurde angenommen, dass die Acrylat- und Silikonsysteme, wie sie in WO 99/49852 verwendet wurden, ungefähr äquivalent bezüglich der erreichbaren Plasmaspiegel des Medikaments und folglich der therapeutischen Wirksamkeit sind.
Angesichts der eher entmutigenden Versuche, die mit der Silikonformulierung von WO 94/07468 gemacht wurden, wurden mit dem TTS auf Acrylatbasis aus Beispiel 1 von WO 99/49852 klinische Untersuchungen (Sicherheit und pharmakokinetische Studien) durchgeführt. Die durchschnittliche gleichbleibende Flußrate durch menschliche Haut in vitro beläuft sich bei diesem TTS auf 15,3 μg/cm²/h. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass die Plasmaspiegel, die unter Verwendung dieses TTS erhalten werden, immer noch nicht zufriedenstellend und zu niedrig sind, um eine wirklich wirksame Behandlung der Parkinson-Krankheit zu erlauben. Ein 30 mg (20 cm²) Pflaster führte nur zu einer maximalen durchschnittlichen Plasmakonzentration von 0,12 ng/ml, während ein 5 cm² Pflaster, das 7,5 mg enthält, eine maximale durchschnittliche Plasmakonzentration von 0,068 ng/ml ergab. Solche Werte wurden wiederum als zu niedrig angesehen, um einen wirklichen therapeutischen Fortschritt bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit zu bieten. Zusammenfassend ist folglich festzuhalten, dass sowohl das 20 cm² Silikonpflaster von WO 94/07468 als auch das 20 cm² Acrylatpflaster von WO 99/49852 keine ausreichenden Plasmawerte des Medikaments hervorriefen, um eine zufriedenstellende therapeutische Wirksamkeit zu gewährleisten.
In Anbetracht dieser Erfahrungen war es überraschend, dass ein transdermales therapeutisches System, das Rotigotin in Form seiner freien Base in einer Silikonmatrix enthält, nicht nur unerwartet hohe Plasmaspiegel von Rotigotin liefert, sondern auch zu einem signifikanten therapeutischen Fortschritt bei der transdermalen Behandlung der Parkinson-Krankheit führen konnte. Insbesondere war nicht zu erwarten, dass ein transdermales therapeutisches System mit einer so kleinen Oberfläche wie 10 oder 20 cm² eine wirksame Behandlung der Parkinson-Krankheit in einer Placebokontrollierten klinischen Studie bereitstellen konnte, was durch eine Verbesserung des Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) von 2 oder höher im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung angezeigt wird. In dieser Anmeldung bezieht sich "Placebo-Behandlung" auf eine Behandlung mit einem transdermalen therapeutischen System von identischer qualitativer Zusammensetzung und gemäß dem gleichen Therapieprotokoll, bei dem aber der aktive Bestandteil (Rotigotin) in dem transdermalen therapeutischen System weggelassen wurde.
Es sollte verstanden werden, dass der Ausdruck "Behandlung" in dem Kontext dieser Anmeldung eher eine Behandlung oder Linderung der Symptome der Parkinson-Krankheit als eine tatsächliche kausale Behandlung der Parkinson-Krankheit, die zu einer vollständigen Heilung führt, bezeichnet.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems umfassend eine Mischung aus zumindest einem auf Druck reagierenden Silikonhaftmittel mit hoher Klebrigkeit und zumindest einem mit mittlerer Klebrigkeit mit einer Oberfläche von 10 bis 40 cm² und enthaltend 0,1 bis 3,15 mg/cm² Rotigotin in Form der freien Base als Wirkstoff zur Herstellung eines Anti-Parkinson Medikaments, das nach der Verabreichung über einen Zeitraum von mindestens 7 Wochen, bevorzugt von mindestens 11 Wochen, gemäß dem Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), Teilen II und III, im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung, eine Verbesserung von zwei Einheiten oder mehr des Zustands von humanen Parkinson-Patienten bewirkt.
Das erfindungsgemäß verwendete transdermale therapeutische System auf Silikonbasis muss eine Mischung aus zumindest einem Silikonhaftmittel mit hoher Klebrigkeit und zumindest einem mit mittlerer Klebrigkeit als Hauptkomponente enthalten. Gewöhnlich bildet die Silikonverbindung eine Matrix, in der die anderen Komponenten des TTS eingebettet werden. Das Haftmittel/die Haftmittel sollten darüber hinaus bevorzugt pharmazeutisch annehmbar sein, so dass sie biokompatibel, nicht sensibilisierend und nicht reizend gegenüber der Haut sind. Besonders vorteilhafte Silikonhaftmittel zur erfindungsgemäßen Verwendung sollten außerdem die folgenden Erfordernisse erfüllen.

– bleibende Haft- und kohäsive Eigenschaften bei Vorhandensein von Feuchtigkeit oder Schweiß bei normalen Temperaturschwankungen,
– gute Kompatibilität mit Rotigotin sowie mit den anderen in der Formulierung verwendeten Trägern, insbesondere sollte das Haftmittel nicht mit der Amingruppe von Rotigotin reagieren.

Es wurde gezeigt, dass auf Druck reagierende Haftmittel vom Typ, der ein lösliches polykondensiertes Polydimethylsiloxan (PDMS)/Harznetzwerk bildet, wobei die Hydroxy-Endgruppen mit zum Beispiel Trimethylsilyl (TMS) Gruppen abgedeckt sind, erfindungsgemäß besonders nützlich sind. Bevorzugte Haftmittel dieser Art sind auf Druck reagierende BIO-PSA Silikonhaftmittel, die von Dow Corning hergestellt werden, insbesondere die Qualitäten Q7-4201 und Q7-4301. Andere Silikonhaftmittel können jedoch gleichermaßen verwendet werden.
So eine Mischung von Silikonhaftmitteln umfassend zumindest ein Haftmittel mit hoher Klebrigkeit und zumindest ein Haftmittel mit mittlerer Klebrigkeit stellt ein optimales Gleichgewicht zwischen guter Haftung und wenig kaltem Fluss bereit. Übermäßiger kalter Fluß kann zu einem zu weichen Pflaster führen, das leicht an der Packung oder an der Kleidung des Patienten haftet. Darüber hinaus scheint eine solche Mischung von Haftmitteln besonders nützlich zu sein, um ein wirksames transdermales therapeutisches System zu erhalten. Eine Mischung aus den zuvor genannten gegenüber Amin beständigen, auf Druck reagierenden Silikonhaftmitteln Q7-4201 (mittlere Klebrigkeit) und Q7-4301 (hohe Klebrigkeit) in ungefähr gleichen Mengen erwies sich erfindungsgemäß als besonders nützlich.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das transdermale therapeutische System auf Silikonbasis weiter einen Lösungsvermittler. Verschiedene Tensid-ähnliche oder amphiphile Substanzen können als Lösungsvermittler verwendet werden. Sie sollten pharmazeutisch annehmbar und für die Verwendung bei Medikamenten zugelassen sein. Es ist von Vorteil, wenn der Lösungsvermittler auch dahingehend wirkt, dass die Kohäsion des transdermalen therapeutischen Systems verbessert wird. Ein besonders bevorzugtes Beispiel eines solchen Lösungsvermittlers ist lösliches Polyvinylpyrrolidon. Polyvinylpyrrolidon ist im Handel erhältlich, zum Beispiel unter dem Markennamen Kollidon^® (Bayer AG). Andere Beispiele umfassen Copolymere aus Polyvinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glycerin und Fettsäureester aus Glycerin oder Copolymere aus Ethylen und Vinylacetat.
Das transdermale therapeutische System auf Silikonbasis enthält zur erfindungsgemäßen Verwendung bevorzugt weniger als 1 Gew.-% anorganischer Silikate, am meisten bevorzugt ist es vollständig frei von anorganischen Silikaten.
Der Wassergehalt des transdermalen therapeutischen Systems zur erfindungsgemäßen Verwendung ist bevorzugt niedrig genug, damit während der TTS Herstellung keine Wasserverdampfung notwendig ist. Typischerweise liegt der Wassergehalt eines frisch hergestellten Pflasters unter 2 Gew.-% bevorzugter 1 Gew.-% oder weniger.
In einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform weist das transdermale therapeutische System eine Oberfläche von 10 bis 30 cm², bevorzugt 20 bis 30 cm² auf. Es erübrigt sich zu sagen, dass ein TTS mit einer Oberfläche von zum Beispiel 20 cm² pharmakologisch äquivalent zu zwei 10 cm² Pflastern oder vier 5 cm² Pflastern, die den gleichen Medikamentengehalt pro cm² aufweisen, ist und mit denen ausgetauscht werden kann. Folglich sind die in dieser Anmeldung aufgeführten Oberflächen so zu verstehen, dass sie sich auf die gesamte Oberfläche aller TTS beziehen, die einem Patienten gleichzeitig verabreicht werden.
Das Zur-Verfügung-Stellen und Aufbringen eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme hat den pharmakologischen Vorteil gegenüber einer oralen Therapie, dass der behandelnde Arzt die optimale Dosis für den einzelnen Patienten verhältnismäßig schnell und genau titrieren kann, z. B. indem einfach die Zahl oder Größe der Pflaster, die dem Patienten gegeben werden, erhöht wird. Folglich kann die individuelle optimale Dosierung häufig nach einer Zeitdauer von weniger als 3 Wochen mit geringen Nebenwirkungen bestimmt werden.
Ein bevorzugter Rotigotingehalt pro Pflaster liegt im Bereich von 0,1 bis 2,0 mg/cm². Noch bevorzugter sind 0,4 bis 1,5 mg Rotigotin pro cm². Wenn ein Sieben-Tage-Pflaster gewünscht wird, sind im allgemeinen höhere Medikamentengehalte notwendig. Von einem Rotigotingehalt im Bereich von ungefähr 0,4 bis 0,5 Gew.-% wurde gefunden, dass er besonders vorteilhaft ist, da er optimal das in dem TTS enthaltene Medikament nutzt, d. h. nach der Verabreichung gibt es nur eine sehr geringe restliche Medikamentenmenge in dem TTS. Die offensichtliche Dosis, die unter Verwendung eines solchen TTS verabreicht wird, beträgt gewöhnlich 50% der Medikamentenmenge, die ursprünglich in dem TTS enthalten ist, oder mehr und kann so hoch wie 80 bis 90% sein.
Die Tatsache, dass das erfindungsgemäß beschriebene transdermale therapeutische System auf Silikonbasis in der Lage ist, eine signifikante therapeutische Wirkung gegenüber Symptomen der Parkinson-Krankheit sogar bei Oberflächen von 10 bis 30 cm² und insbesondere bei so kleinen wie 10 oder 20 cm² und niedrigen Medikamentengehalten von ungefähr 0,4 bis 0,5 mg/cm², insbesondere 0,45 g/cm², bewirkt, muss als weiterer besonderer Nutzen der Erfindung angesehen werden.
Das transdermale therapeutische System, das erfindungsgemäß verwendet wird, ist ein Pflaster mit einer kontinuierlich haftenden Matrix, die mindestens in ihrem zentralen Teil das Medikament enthält. Jedoch sind auch transdermale Äquivalente solcher Pflaster, z. B. eine Ausführungsform, bei der sich das Medikament in einer inerten, aber nicht haftenden Silikonmatrix im zentralen Teil des TTS befindet und von einem haftenden Teil entlang der Pflasterenden umgeben ist, in der Erfindung eingeschlossen.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, bei dem auf einen Patienten ein transdermales therapeutisches System mit einer Oberfläche von 10 bis 40 cm² und enthaltend 0,1 bis 3,15 mg/cm² Rotigotin als aktiven Bestandteil aufgebracht wird, der ein solches benötig, wobei die Verbesserung darin liegt, dass sich der Zustand des Patienten gemäss dem Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Teile II und III von ungefähr 2 Einheiten oder mehr bei einem Zeitraum von mindestens 7-wöchiger Verabreichung gegenüber einer Placebobehandlung verbessert. Die Beibehaltung der Verbesserung des UPDRS-Werts bis zu 7 Wochen wurde auch gezeigt. Folglich bildet die Verbesserung des UPDRS-Werts (Teile II und III) gegenüber Placebo von mindestens zwei Einheiten nach dem 7-wöchigen, bevorzugt 11-wöchigen Verabreichen einen besonders nützlicher Aspekt dieser Erfindung.
Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, bedeutet jede Bezugnahme auf Rotigotin in der Beschreibung und den Ansprüchen dieser Anmeldung Rotigotin in der Form seiner freien Base. In einigen Fällen können Spuren von Rotigotinhydrochlorid in dem Rotigotin enthalten sein, aber diese Spuren überschreiten typischerweise 5 Gew.-% auf Basis der Menge der reinen Base nicht. Bevorzugter sollte der Gehalt an Hydrochlorid-Unreinheiten weniger als 2 Gew.-%, noch bevorzugter weniger als 1 Gew.-% sein, und am meisten bevorzugt enthält das erfindungsgemäß verwendete Rotigotin weniger als 0,1 Gew.-% oder keine Hydrochlorid-Unreinheiten.
Umfangreiche klinische Versuche, die das hier beschriebene transdermale therapeutische System verwenden, haben gezeigt, dass es überraschenderweise möglich ist, eine konstante Stimulierung der Dopamin-Rezeptoren bei Parkinson-Patienten zu erreichen und zu garantieren, was zu einer beachtlichen Verbesserung des klinisch relevanten UPDRS über einen Zeitraum von mindestens 7 Wochen führt. Spezifischer führten klinische Studien unter Verwendung eines Pflasters gemäß dem Herstellungsbeispiel, wie es hier aufgeführt ist, zu den folgenden Verbesserungen in dem FAS UPDRS (Teile II und III) nach elfwöchiger Verabreichung:
Die Abkürzung FAS steht für "vollständiger Analysesatz" und folglich bezeichnet sie eine Analyse, die alle Patienten einschließt, die an dieser Studie teilnahmen. Der UPDRS-Wert und das Design der Studie werden in den nachfolgenden Beispielen der klinischen Versuche detaillierter erläutert. 1 ist ein Diagramm, das die durchschnittliche Änderung der Basislinie des UPDRS-Gesamtwerts (II + III) vom Tag 0 bis zum Behandlungsende dieser Studie veranschaulicht. Diese Figur vergleicht die Wirkungen einer erfindungsgemäßen Behandlung mit denen einer Placebobehandlung. Statistisch signifikante Verbesserungen können insbesondere bei Pflastern mit einer Oberfläche von 20 cm² oder mehr beobachtet werden, obwohl sogar die Wirkung des 10 cm² Pflasters als eine Verbesserung angesehen werden muss. Der Wert, der in der obigen Tabelle als p angezeigt ist, stellt den einseitigen p-Wert dar, der durch statistische Beurteilung der Versuchsdaten erhalten wurde.
Obgleich eine Verbesserung des UPDRS-Werts von 2 im Vergleich zum Placebo schon ein Erfolg genannt werden kann, würde eine Verbesserung von 3, 4 oder sogar 5 oder mehr Einheiten noch mehr einen therapeutischen Fortschritt bedeuten und bildet daher, als solcher, einen bevorzugten erfindungsgemäßen Aspekt.
Zusätzliche Tests, einschließlich Pharmakokinetik, Dosis-Aktivitäts-Beziehung, Einhaltung der Einnahme und Medikamentensicherheit, bestätigten die therapeutische Nützlichkeit des hier verwendeten transdermalen therapeutischen Systems auf Silikonbasis.
Die Erfindung und die beste Ausführungsform werden in den folgenden nicht-beschränkenden Beispielen detaillierter beschrieben.
Herstellungsbeispiel
Ein transdermales therapeutisches System unter Verwendung einer Kombination von auf Druck reagierenden Silikonhaftmitteln wurde wie folgt hergestellt.
(–)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]-amino]1-naphthalinol-hydrochlorid (Rotigotinhydrochlorid, 150 g) wurde zu einer Lösung aus 17,05 g NaOH in 218 g Ethanol (96%) gegeben. Die resultierende Mischung wurde ungefähr 10 Minuten gerührt. Dann wurden 23,7 g Natriumphosphatpufferlösung (8,35 g Na₂HPO₄× 2H₂O und 16,07 g NaH₂PO₄ × 2H₂O in 90,3 g Wasser) zugegeben. Unlösliche oder ausgefällte Feststoffe wurden durch Filtration aus der Mischung abgetrennt. Der Filter wurde mit 60,4 g Ethanol (96%) gewaschen, um eine Teilchen-freie ethanolische Lösung von Rotigotin in der Form der freien Base zu erhalten.
Die Lösung aus freier Rotigotinbase (346,4 g) in Ethanol (35% G/G) wurde mit 36,2 g Ethanol (96%) gemischt. Die resultierende Lösung wurde mit 109 g einer ethanolischen Lösung, die 25 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (KOLLIDON^® 90F), 0,077 Gew.-% flüssiger Natriumbisulfitlösung (10 Gew.-%), 0,25 Gew.-% Ascorbylpalmitat und 0,63 Gew.-% DL-alpha-Tocopherol enthält, bis zur Homogenität gemischt. Zu der Mischung wurden 817,2 g eines gegenüber Amin beständigen Silikonhaftmittels mit hoher Klebrigkeit (BIO-PSA^® Q7-4301, hergestellt von Dow Corning) (74 Gew.-%ige Lösung in Heptan), 851,8 g eines gegenüber Amin beständigen Silikonhaftmittels mit mittlerer Klebrigkeit (BIO-PSA^® Q7-4201, hergestellt von Dow Corning) (71 Gew.-%ige Lösung in Heptan) und 205,8 g Petrolether (Heptan) zugegeben, und alle Komponenten wurden gerührt, bis eine homogene Dispersion erhalten wurde.
Die Dispersion wurde auf eine geeignete Abgabelage aus Polyester (SCOTCHPAK^® 1022) mit einem geeigneten Streichmesser aufgebracht, und die Lösungsmittel wurden kontinuierlich in einem Trockenofen bei Temperaturen bis zu 80°C ungefähr 30 Minuten entfernt, um eine Medikamententhaltende haftende Matrix mit einem Überzugsgewicht von 50 g/m² zu erhalten. Der getrocknete Matrixfilm wurde mit einer Verstärkungsfolie vom Polyestertyp (SCOTCHPAK^® 1109) laminiert. Die einzelnen Pflaster wurden aus den vollständigen Laminaten in den gewünschten Größen (z. B.
10 cm², 20 cm², 30 cm²) ausgestanzt und in Beuteln unter Stickstoff-Fluss verschlossen.

Die folgende Tabelle zeigt die Zusammensetzung in mg/20 cm² eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, das eine Kombination aus zwei PSA vom Silikontyp enthält.

Komponenten der Zusammensetzung	Menge (mg)
Rotigotinbase	9,00
Polyvinylpyrrolidon	2,00
Silikon BIO-PSA^® Q7-4301	44,47
Silikon BIO-PSA^® Q7-4201	44,46
Ascorbylpalmitat	0,02
DL-Alpha-Tocopherol	0,05
Natriummetabisulfit	0,0006
Überzugsgewicht der Matrix	50 g/m²

Klinische Versuche
Verfahren:
Das nach dem obigen Herstellungsbeispiel hergestellte Rotigotin-TTS wurde in Placebo-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten klinischen Untersuchungen an mehreren Zentren untersucht, an denen mehr als 300 Parkinson-Patienten beteiligt waren, und es wurde bewiesen, dass eine wirksame Linderung der Symptome der Parkinson-Krankheit bei Patienten, die an dieser Krankheit leiden, nach einer verlängerten Anwendung erreicht wurde (11 Wochen, von denen vier Wochen eine Titrationsdauer und 7 Wochen der Zeitraum der Beibehaltung waren, bei 1-mal täglicher Anwendung). Die Patienten erhielten zu diesem Zeitpunkt keine anderen dopaminergen Medikamente.
Nach einem vier- bis siebentägigen Zeitraum mit offener Markierung, in der Placebo gegeben wurde, erhielten 329 Patienten zufällig Placebo oder eine von vier Rotigotin Tagesdosierungen (Medikamentengehalt im Pflaster 4,5 mg, 9,0 mg, 13,5 mg oder 18 mg) und folgtem einem vierwöchigen Zeitraum der Dosistitration, einem siebenwöchigen Zeitraum, in dem die Dosis beibehalten wurde, einem einwöchigen Zeitraum, in dem die Dosis herabgesetzt wurde, und einem anschließenden zweiwöchigen Sicherheitsfolgezeitraum auf doppelblinde Art und Weise. Das Design der Studie (Therapieplan) ist in 2 detaillierter veranschaulicht.
Das Ergebnis der präspezifizierten primären Wirksamkeit war eine Veränderung der Aktivitäten des täglichen Lebens und der Motorik nach dem allgemein akzeptierten Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS II/III) zwischen der Basislinie und der letzten Bewertung bei Behandlung (Woche 11).
Teile II und III des UPDRS messen die folgenden klinischen Parameter bei den Parkinson-Patienten und stufen sie ein:
II. Aktivitäten des täglichen Lebens
A. Sprache

0 = Normal
1 = Leicht betroffen. Keine Schwierigkeiten, verstanden zu werden.
2 = Mäßig betroffen. Manchmal gebeten, Aussagen zu wiederholen.
3 = Stark betroffen. Häufig gebeten, Aussagen zu wiederholen.
4 = Die meiste Zeit unverständlich.

B. Speichelbildung

0 = Normal
1 = Leichter, aber eindeutiger übermäßiger Speichelfluss im Mund, kann in der Nacht sabbern.
2 = Mäßig übermäßiger Speichelfluss, kann etwas sabbern.
3 = Markanter übermäßiger Speichelfluss mit etwas sabbern.
4 = Markantes sabbern, wobei stetig ein Tuch oder Taschentuch benötigt wird.

C. Schluckvermögen

0 = Normal
1 = Selten Schluckbeschwerden.
2 = Manchmal Schluckbeschwerden.
3 = Weiche Nahrung nötig.
4 = NG-Rohr oder gastrointestinale Ernährung nötig.

D. Handschrift

0 = Normal
1 = Etwas langsam oder klein.
2 = Mäßig langsam oder klein, alle Worte sind lesbar.
3 = Stark betroffen, nicht alle Worte sind lesbar.
4 = Die Mehrheit der Worte ist nicht lesbar.

E. Schneiden von Essen und Handhaben von Gegenständen

0 = Normal
1 = Etwas langsam und unbeholfen, aber keine Hilfe nötig.
2 = Das meiste Essen kann geschnitten werden, auch wenn etwas unbeholfen und langsam, manchmal ist Hilfe erforderlich.
3 = Das Essen muss von jemandem geschnitten werden, aber kann immer noch langsam essen.
4 = Muß gefüttert werden.

F. Anziehen

0 = Normal
1 = Etwas langsam, aber keine Hilfe nötig.
2 = Manchmal ist Hilfe beim Zuknöpfen und dabei, die Arme in die Ärmel zu bekommen, erforderlich.
3 = Viel Hilfe wird benötigt, aber manche Dinge können alleine ausgeführt werden.
4 = Hilflos

G. Hygiene

0 = Normal
1 = Etwas langsam, aber keine Hilfe nötig.
2 = Braucht beim Duschen oder Baden Hilfe, oder sehr langsam bei der hygienischen Körperpflege.
3 = Hilfe ist beim Waschen, Zähneputzen, Haare kämmen und auf der Toilette erforderlich.
4 = Foley Katheter oder andere mechanische Hilfsmittel.

H. Sich im Bett drehen und Bettzeug zurechtziehen

0 = Normal
1 = Etwas langsam und unbeholfen, aber keine Hilfe nötig.
2 = Kann sich langsam drehen oder Bettzeug zurechtziehen, aber mit großen Schwierigkeiten.
3 = Kann sich anfangen zu drehen, aber kann sich nicht allein drehen oder das Bettzeug zurechtziehen.
4 = Hilflos.

I. Hinfallen (steht nicht mit Stocken in Zusammenhang)

0 = Fällt nicht hin.
1 = Fällt selten hin.
2 = Fällt manchmal hin, aber weniger als einmal pro Tag.
3 = Fällt durchschnittlich einmal pro Tag hin.
4 = Fällt mehr als einmal pro Tag hin.

J. Stocken

0 = Kein Stocken.
1 = Seltenes Stocken beim Gehen, kann anfangen, Verzögerungen zu erleben.
2 = Gelegentliches Stocken beim Gehen.
3 = Häufiges Stocken. Gelegentliches Hinfallen durch das Stocken.
4 = Häufiges Hinfallen durch das Stocken.

K. Gehen

0 = Normal.
1 = Wenig Schwierigkeiten. Kann Arme nicht schwingen oder kann ein Bein nachziehen.
2 = Mäßige Schwierigkeiten, braucht aber keine oder wenig Hilfe.
3 = Schwere Gehstörung, braucht Hilfe.
4 = Kann überhaupt nicht gehen, auch nicht mit Hilfe.

L. Tremor (Symptomatische Tremorbeschwerden in jedem Körperteil)

0 = Abwesend.
1 = Etwas und selten vorhanden.
2 = Mäßig, für den Patienten lästig.
3 = Stark, beeinträchtigt viele Aktivitäten.
4 = Markant, beeinträchtigt die meisten Aktivitäten.

M. Probleme bei der Sinneswahrnehmung, die die Parkinson-Krankheit betreffen

0 = Keine.
1 = Fühlt gelegentlich Taubheit, Zittern oder schwache Schmerzen.
2 = Fühlt häufig Taubheit, Zittern oder Schmerzen, nicht Besorgnis erregend.
3 = Häufige schmerzhafte Sinneswahrnehmungen.
4 = Unerträglich starke Schmerzen.

III. Untersuchung der Motorik
N. Sprache

0 = Normal
1 = Leichter Verlust beim Ausdruck, bei der Diktion und/oder beim Volumen.
2 = Monoton, unartikuliert, aber verständlich, moderat betroffen.
3 = Markante Beeinträchtigung, schwer zu verstehen.
4 = Unverständlich.

O. Gesichtsausdruck

0 = Normal
1 = Geringe Mimikarmut, könnte normal sein "Pokergesicht".
2 = Etwas aber deutliche abnormale Abnahme des Gesichtsausdrucks.
3 = Mäßige Mimikarmut, die Lippen sind manchmal nicht zusammen.
4 = Maskiertes oder fixiertes Gesicht mit starkem oder vollständigem Verlust des Gesichtsausdrucks, Lippen stehen ¼ Inch oder mehr auseinander.

P. Tremor in Ruhestellung (Kopf, obere und untere Extremitäten)

0 = Abwesend.
1 = Kommt manchmal und unregelmäßig vor.
2 = In geringem Ausmaß und gleichbleibend. Oder mäßig im Ausmaß, kommt aber nur mit Unterbrechungen vor.
3 = Mäßig im Ausmaß und kommt die meiste Zeit vor.
4 = Markant im Ausmaß und kommt die meiste Zeit vor.

Q. Aktion oder posturales Tremor der Hände

0 = Abwesend.
1 = Geringfügig, bei Handlungen erkennbar.
2 = Mäßig im Ausmaß, bei Handlungen erkennbar.
3 = Mäßig im Ausmaß, erkennbar an der Haltung sowie bei Handlungen.
4 = Markant im Ausmaß, beim Essen beeinträchtigt.

R. Steifheit (Beurteilt durch passive Bewegung der Hauptgelenke, wobei sich der Patient in Sitzposition entspannt. "Cogwheeling" wird ignoriert.)

0 = Abwesend.
1 = Leicht, aber nur nachweisbar, wenn durch eine gegengleiche oder andere Bewegungen aktiviert.
2 = Mild bis mäßig.
3 = Markant, aber der volle Bewegungsbereich kann erreicht werden.
4 = Stark, der Bewegungsbereich kann mit Schwierigkeiten erreicht werden.

S. Klopfen mit dem Finger (Patient drückt Daumen und Zeigefinger schnell immer wieder zusammen).

0 = Normal.
1 = Geringfügige Verlangsamung und/oder Verringerung im Ausmaß.
2 = Einigermaßen beeinträchtigt. Eindeutiges und frühes Ermüden. Kann gelegentlich Bewegungspausen haben.
3 = Stark beeinträchtigt. Häufige Verzögerung bei Beginn der Bewegungen oder Pausen bei der laufenden Bewegung.
4 = Kann die Aufgabe kaum erfüllen.

T. Handbewegungen (Patient öffnet und schließt die Hände immer wieder schnell).

U. Schnell variierende Handbewegungen (Pronation-Supination Bewegung der Hände, vertikal und horizontal, in einem möglichst großen Umfang, beide Hände gleichzeitig).

0 = Normal.
1 = Etwas verlangsamt und/oder verringert im Ausmaß.
2 = Einigermaßen beeinträchtigt. Eindeutiges und frühes Ermüden. Kann gelegentlich Bewegungspausen haben.
3 = Stark beeinträchtigt. Häufige Verzögerung bei Beginn der Bewegungen oder Pausen bei der laufenden Bewegung.
4 = Kann die Aufgabe kaum erfüllen.

V. Beweglichkeit der Beine (Patient klopft mit dem Absatz schnell aufeinanderfolgend auf den Boden, wobei das gesamte Bein hochgehoben wird. Das Ausmaß sollte mindestens 3 Inch sein)

W. Vom Stuhl aufstehen (Patient versucht, aus einem Stuhl mit gerader Rückenlehne aufzustehen, wobei die Arme über der Brust gefaltet sind)

0 = Normal.
1 = Langsam oder braucht mehr als einen Versuch.
2 = Drückt sich an den Armlehnen des Stuhls hoch.
3 = Tendiert dazu, zurückzufallen und kann mehr als einmal brauchen, kann aber ohne Hilfe aufstehen.
4 = Kann nicht ohne Hilfe aufstehen.

X. Haltung

0 = Normal aufrecht.
1 = Nicht ganz aufrecht, leicht gebeugte Haltung, könnte für eine ältere Person normal sein.
2 = Mäßig gebeugte Haltung, eindeutig nicht normal, kann leicht zu einer Seite neigen.
3 = Stark gebeugte Haltung mit Kyphose, kann mäßig zu einer Seite neigen.
4 = Markante Beugung mit starker Haltungsabnormalität.

Y. Gangart

0 = Normal.
1 = Geht langsam, kann mit kleinen Schritten schlurfen, aber keine Festination (voreilige Schritte) oder Propulsion.
2 = Geht mit Schwierigkeiten, benötigt keine oder nur wenig Hilfe, kann etwas Festination aufweisen, kurze Schritte oder Propulsion.
3 = Starke Störung der Gangart, benötigt Hilfe.
4 = Kann überhaupt nicht gehen, auch nicht mit Hilfe.

Z. Haltungsstabilität (Reaktion auf plötzliche starke posteriore Verschiebung durch Ziehen an den Schultern, während der Patient mit offenen Augen aufrecht steht und die Beine etwas auseinander stehen. Der Patient ist darauf vorbereitet.)

0 = Normal.
1 = Retropulsion, aber erholt sich ohne Hilfe.
2 = Keine posturale Reaktion, würde fallen, wenn er nicht aufgefangen würde.
3 = Sehr instabil, tendiert dazu, spontan das Gleichgewicht zu verlieren.
4 = Kann ohne Hilfe nicht stehen.

AA. Körperbradykinesie und Hypokinesie (Kombinierung der Langsamkeit, Zögerlichkeit, verringerter Armschwingungen, geringeres Ausmaß und allgemeiner Bewegungsarmut.)

0 = Keine.
1 = Etwas langsamer, Bewegungen haben einen bewußten wohlüberlegten Charakter, könnte für manche Personen normal sein. Mögliches geringeres Ausmaß.
2 = Etwas langsamer und Bewegungsarmut, die eindeutig abnormal ist, alternativ etwas geringerem Ausmaß.
3 = Mäßige Langsamkeit und Bewegungsarmut, oder geringeres Ausmaß,
4 = Markante Langsamkeit und Bewegungsarmut oder geringeres Ausmaß.

Die UPDRS-Gesamtwertung wird aus den einzelnen Werten wie folgt bestimmt:
Zunächst wird ein Basislinienwert für jeden an der Studie teilnehmenden Patienten bestimmt. Und zwar werden die einzelnen Parameterwerte der Teile II und III des UPDRS am Tag 0, d. h. vor der Behandlung, aufsummiert. Jede Bestimmung des UPDRS-Werts im Behandlungsverlauf wird dann mit diesem Ausgangswert; verglichen und Veränderungen im Verhältnis zum Basislinienwert werden registriert. Schließlich wird die durchschnittliche Verbesserung des UPDRS II + III am Tag 77 (11. Woche) im Verhältnis zum Basislinienwert bestimmt, indem der Durchschnitt von allen Versuchspersonen genommen wird. Der resultierende Wert wird als FAS-(vollständiger Analysesatz) randomisierte durchschnittliche Änderung vom Ausgangswert; der UPDRS-Gesamtwertung (II + III) bezeichnet und wird auf der Y-Achse der 1 aufgetragen. Der Ausdruck "randomisiert" weist auf die Tatsache hin, dass die Patienten hinsichtlich der unterschiedlichen vorbestimmten Dosierungen im Voraus randomisiert wurden.
Von Patienten, die an der Parkinson-Krankheit leiden, ist bekannt, dass sie einen verhältnismäßig starken Placeboeffekt erfahren, d. h. sogar eine Placebo-Behandlung verbessert die UPDRS-Werte der Parkinson-Patienten in gewissem Ausmaß. Es ist daher wichtig, jede Wirkung der Medikamenten-Behandlung mit der Bewertung der UPDRS Verbesserung, die bei einer Placebobehandlung über einen gleichen Zeitraum erreicht wird, zu vergleichen. Die endgültige Beurteilung der Verbesserung erfolgt daher im Verhältnis zur Wirkung einer Placebobehandlung über den gleichen Zeitraum.
Ergebnisse:
Es trat eine signifikante, Dosis-abhängige Verbesserung der UPDRS II/III Werte zwischen dem Basislinienwert und Woche 11 nach dem Aufbringen des erfindungsgemäßen TTS, insbesondere in den 9,0, 13,5 und 18 mg Gruppen, im Vergleich zur Placebogruppe auf. Dieses Ergebnis kann der 1 und der folgenden Tabelle entnommen werden:
Rotigotin wurde, wenn unter Verwendung des erfindungsgemäßen TTS verabreicht, im allgemeinen gut vertragen. Hautreaktionen an der Auftragungsstelle waren im allgemeinen schwach und traten beim Placebopflaster auf, waren aber bei Versuchspersonen üblicher, die in die höheren Dosierungsgruppen randomisiert waren.
Es traten keine Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich vitaler Zeichen, Laboruntersuchungen und EKG auf.
Schlußfolgerungen:
Die obigen Ergebnisse zeigen zum ersten Mal in einer Placebokontrollierten Studie, dass ein Dopamin-Agonist (Rotigotin), der transdermal und einmal täglich durch ein spezielles TTS verabreicht wurde, eine klinische Verbesserung bei befriedigender Tolerierung und Sicherheit bei Patienten mit Parkinson-Krankheit im frühen Stadium bewirkt.
Ein solches Ergebnis konnte weder mit dem transdermalen therapeutischen Acrylsystem von WO 99/49852 noch mit dem transdermalen therapeutischen Silikonsystem von WO 94/07468 erreicht werden. Angesichts dieses Hintergrunds muss das hier erreichte Ergebnis als besonders überraschend und für Parkinson-Patienten nützlich angesehen werden.

Claims

Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems auf Silikonbasis umfassend eine Mischung aus zumindest einem auf Druck reagierenden Silikonhaftmittel mit hoher Klebrigkeit und zumindest einem mit mittlerer Klebrigkeit als klebende Hauptbestandteile mit einer Fläche von 10 bis 40 cm² und enthaltend 0,1 bis 3,15 mg/cm² Rotigotin in Form der freien Base als Wirkstoff zur Herstellung eines Anti-Parkinson-Medikaments, das bei einem humanen Parkinson-Patienten gegenüber einer Placebobehandlung gemäß dem Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Teil II und III, eine Verbesserung von 2 Einheiten oder mehr nach Verabreichung über mindestens 7 Wochen bewirkt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das transdermale therapeutische System auf Silikonbasis weiter einen Lösungsvermittler einschließt.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Lösungsvermittler Polyvinylpyrrolidon ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das transdermale therapeutische System auf Silikonbasis weniger als 1 Gew.-% anorganischer Silikate enthält.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das transdermale therapeutische System auf Silikonbasis von anorganischen Silikaten frei ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das transdermale therapeutische System auf Silikonbasis eine Fläche von 10 bis 30 cm² aufweist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das transdermale therapeutische System 0,1 bis 1,5 mg/cm² Rotigotin enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das transdermale therapeutische System ein Pflaster mit einer Fläche von 10 bis 30 cm² und einem Rotigotingehalt von 0,4 bis 0,5 mg/cm² in einer haftenden Matrix auf Silikonbasis darstellt.
Transdermales therapeutisches System zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, das eine Größe von 10 bis 30 cm² aufweist und 0,4 bis 0,5 mg/cm² Rotigotin in Form der freien Base als Wirkstoff in einer Matrix enthält, die hauptsächlich eine Mischung aus zumindest einem auf Druck reagierenden Silikonhaftmittel mit hoher Klebrigkeit und zumindest einem mit mittlerer Klebrigkeit umfasst.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, das weniger als 1 Gew.-% anorganischer Silikate enthält.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, das weiter einen Lösungsvermittler einschließt.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 11, wobei der Lösungsvermittler Polyvinylpyrrolidon ist.