发明内容
本发明提供一种罗替戈汀成膜凝胶制剂,外用涂抹经皮给药,解决了罗替戈汀口服制剂生物利用度低(生物利用度可达50%)、贴剂不良反应大,不稳定的缺点。
本发明还提供了罗替戈汀成膜凝胶剂的制备方法,适用于工业化生产。
本发明提供的罗替戈汀凝胶制剂,主要包括以下组分(质量%):
0.5~10%罗替戈汀盐酸盐或自由碱,0.5~10%凝胶基质,0.5~10%成膜基质,0.5~10%有机硅弹性体,0.5~5%pH调节剂,1~20%保湿剂,0~40%乙醇及余量的蒸馏水。
所述成膜基质为羟烷基纤维素类聚合物,包括羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素等;
所述有机硅弹性体为乙烯基封端聚硅氧烷与含氢硅油经铂金催化体系的聚合物,包括广州标美公司SF600、 SF600A,美国道康宁公司ST-Elastomer 10 等。
本发明优选罗替戈汀凝胶制剂,包括以下组分(质量%):
1~5%罗替戈汀自由碱或盐酸盐,0.5~2%卡波姆,1~3%羟丙基纤维素,0.5~3%有机硅弹性体,0.5~3%三乙醇胺,5~10%甘油,10~30%乙醇及蒸馏水至总量100%。
上述罗替戈汀成膜凝胶制剂的制备方法如下:
按比例称取原料,将凝胶基质和成膜基质混合均匀加入去离子水中自然溶胀;第二天加入pH调节剂调节pH至中性;将罗替戈汀自由碱溶于无水乙醇中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中;将有机硅弹性体、甘油加水补足至处方量加入凝胶中搅拌混匀,即得。
本发明的有益效果是:
1、本发明采用的凝胶基质和成膜基质以及有机硅弹性体凝胶可以使罗替戈汀经皮吸收量大幅度提高,比现有技术提高5 倍左右,可以发挥全身作用,持续稳定释药,避免或减少静脉搏动给药造成的血药浓度波动,可以减轻或延缓异动症,大大提高了帕金森病患者的生活质量,详见附图4。
2、凝胶制剂中含有干燥后能形成柔韧性膜的成膜基质,外用涂抹于大腿、腹部、上臂或肩膀等部位,能迅速在所选皮肤区域形成柔韧耐磨的薄膜,避免了普通凝胶可被衣物带走的弊端,同时用药部位为非密闭状态,透气性好。详见效果实施例1。
3、凝胶基质中含有特殊辅料有机硅弹性体,它能显著改善罗替戈汀凝胶体系的分散性、柔软度、湿润度、光泽度等性质,制备的凝胶光滑、晶莹、细腻,用后皮肤无异物感,药物持久缓慢释放,经皮吸收效果好,生物利用度可以达到50%左右,明显高于同类凝胶产品,使用方便,提高患者顺应性。详见效果实施例4。
4、凝胶剂的稳定性好,长期稳定性试验结果表明,在室温密闭遮光条件下,可以稳定放置60天以上。
具体实施方式
本发明的具体实施方法通过下列实施实例举例说明,但本发明的保护范围不局限于此。
实施例1
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀自由碱0.5g,羟丙基纤维素2.5g,卡波姆934 0.5g,有机硅弹性体SF600A(广州标美公司)5.0g,甘油20.0g,三乙醇胺 0.5g,乙醇 10ml,余量为蒸馏水。
称取0.5g卡波姆934和2.5g羟丙基纤维素混合均匀撒入60ml去离子水中自然溶胀。第二天加入0.5g三乙醇胺调节pH至中性,称取0.5g罗替戈汀自由碱溶于10ml无水乙醇中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取5.0g有机硅弹性体SF600A(广州标美公司),20.0g甘油,加水补足至100g加入凝胶中搅拌混匀,即得。
实施例2
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀自由碱1.0g,羟乙基纤维素0.5g,卡波姆934 10.0g,有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司)3.0g,甘油15.0g,三乙醇胺 5.0g,乙醇 15ml,余量为蒸馏水。
称取10.0g卡波姆934和0.5g羟乙基纤维素混合均匀撒入60ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约5.0g)调节pH至中性,称取1.0g罗替戈汀自由碱溶于15ml无水乙醇中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取3.0g有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司),甘油15.0g,加水补足至100g加入凝胶中搅拌混匀,即得。
实施例3
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀自由碱2.0g,羟丙甲基纤维素1.0g,卡波姆940 9.0g,有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司)2.0g,甘油5.0g,三乙醇胺 4.0g,乙醇 18ml,余量为蒸馏水。
称取9.0g卡波姆934和1.0g羟丙甲基纤维素混合均匀撒入60ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约4.0g)调节pH至中性,称取2.0g罗替戈汀自由碱溶于18ml无水乙醇中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取2.0g有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司),甘油5.0g加水补足至100g加入凝胶中搅拌混匀,即得。
实施例4
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀自由碱3.0g,羟丙基纤维素2.5g,卡波姆934 8.0g,有机硅弹性体SF600A(广州标美公司)1.0g,甘油3.0g,三乙醇胺 3.0g,乙醇 25ml,余量为蒸馏水。
称取8.0g卡波姆934和2.5g羟丙基纤维素混合均匀撒入60ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约3.5g)调节pH至中性,称取3.0g罗替戈汀自由碱溶于25ml无水乙醇中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取1.0g有机硅弹性体SF600A(广州标美公司),甘油3.0g,加水补足至100g,加入凝胶中搅拌混匀,即得。
实施例5
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀自由碱7.0g,羟丙基纤维素1.5g,卡波姆934 3.5g,有机硅弹性体SF600A(广州标美公司)1.0g,甘油5.0g,三乙醇胺 1.5g,乙醇 30ml,余量为蒸馏水。
称取5.0g卡波姆934和1.5g羟丙基纤维素混合均匀撒入50ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约1.5g)调节pH至中性,称取7.0g罗替戈汀自由碱溶于30ml无水乙醇中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取1.0g有机硅弹性体凝胶SF600A(广州标美公司),甘油5.0g加水补足至100g加入凝胶中搅拌混匀,即得。
实施例6
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀自由碱8.0g,羟丙基纤维素4.0g,卡波姆934 3.0g,有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司)1.0g,甘油1.0g,三乙醇胺 1.0g,乙醇 40ml,余量为蒸馏水。
称取3.0g卡波姆934和4.0g羟丙基纤维素混合均匀撒入50ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约1.0g)调节pH至中性,称取8.0g罗替戈汀自由碱溶于40ml无水乙醇中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取1.0g有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司),甘油1.0g,加水补足至100g,加入凝胶中搅拌混匀,即得。
实施例7
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀自由碱9.0g,羟丙基纤维素1.0g,卡波姆940 4.0g,有机硅弹性体SF600(广州标美公司)2.0g,甘油1.5g,三乙醇胺 0.6g,乙醇 40ml,余量为蒸馏水。
称取4.0g卡波姆940和1.0g羟丙基纤维素混合均匀撒入50ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约0.6g)调节pH至中性,称取9.0g罗替戈汀自由碱溶于40ml无水乙醇中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取2.0g有机硅弹性体SF600(广州标美公司),甘油1.5g,加入凝胶中搅拌混匀,加水补足至100g即得。
实施例8
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀自由碱10.0g,羟丙基纤维素1.0g,卡波姆940 3.0g,有机硅弹性体SF600A(广州标美公司)1.5g,甘油2.0g,三乙醇胺 1.5g,乙醇 40ml,余量为蒸馏水。
称取3.0g卡波姆940和1.0g羟丙基纤维素混合均匀撒入45ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约1.5g)调节pH至中性,称取10.0g罗替戈汀自由碱溶于40ml无水乙醇中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取1.5g有机硅弹性体SF600A(广州标美公司),甘油2.0g,加水补足至100g加入凝胶中搅拌混匀,即得。
实施例9
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀自由碱3.0g,羟丙基纤维素8.0g,卡波姆980 2.5g,有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司)1.0g,甘油1.0g,三乙醇胺 2.0g,乙醇 18ml,余量为蒸馏水。
称取2.5g卡波姆980和8.0g羟丙基纤维素混合均匀撒入60ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约1.0g)调节pH至中性,称取3.0g罗替戈汀自由碱溶于25ml无水乙醇中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取1.0g有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司),甘油1.0g,加水补足至100g,加入凝胶中搅拌混匀,即得。
实施例10
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀自由碱5.0g,羟乙基纤维素9.0g,卡波姆980 1.0g,有机硅弹性体SF600(广州标美公司)7.0g,甘油7.0g,三乙醇胺 0.5g,乙醇 30ml,余量为蒸馏水。
称取1.0g卡波姆980和9.0g羟乙基纤维素混合均匀撒入55ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约0.5g)调节pH至中性,称取7.0g罗替戈汀自由碱溶于30ml无水乙醇中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取1.5g有机硅弹性体SF600(广州标美公司),甘油1.0g,加水补足至100g加入凝胶中搅拌混匀,即得。
实施例11
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀盐酸盐0.5g,羟丙甲基纤维素9.0g,卡波姆934 1.0g,有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司)7.0g,甘油7.0g,三乙醇胺 0.5g,余量为蒸馏水。
称取1.0g卡波姆934和9.0g羟丙甲基纤维素混合均匀撒入60ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约0.5g)调节pH至中性,称取0.5g罗替戈汀自由碱溶于25ml去离子水中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取7.0g有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司),甘油3.5g,加水补足至100g加入凝胶中搅拌混匀,即得。
实施例12
罗替戈汀成膜凝胶制剂
按以下处方制备凝胶(按100g计):
罗替戈汀盐酸盐1.0g,羟乙基纤维素2.5g,卡波姆934 8.0g,有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司)1.0g,甘油2.0g,三乙醇胺 3.0g,余量为蒸馏水。
称取8.0g卡波姆934和2.5g羟乙基纤维素混合均匀撒入60ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约3.0g)调节pH至中性,称取3.0g罗替戈汀自由碱溶于30ml去离子水中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取1.0g有机硅弹性体ST-Elastomer 10 (道康宁公司),甘油2.0g,加水补足至100g,加入凝胶中搅拌混匀,即得。
实施例13
罗替戈汀盐酸盐2.0g,羟丙甲基纤维素7.0g,卡波姆940 3.0g,有机硅弹性体SF600(广州标美公司)8.0g,甘油5.0g,三乙醇胺 1.0g,余量为蒸馏水。
称取3.0g卡波姆934和2.5g羟丙甲基纤维素混合均匀撒入45ml去离子水中自然溶胀。第二天加入适量三乙醇胺(约1.0g)调节pH至中性,称取2.0g罗替戈汀盐酸盐溶解于40ml去离子水中,搅拌溶解后缓慢滴加入上述凝胶中,称取8.0g有机硅弹性体SF600(广州标美公司),甘油5.0g,加水补足至100g加入凝胶中搅拌混匀,即得。
凝胶外观、成膜性、粘度和涂抹后皮肤感觉
考察实施例1~13中凝胶制剂的外观、成膜性、粘度和涂抹后皮肤感觉,结果见下表:
|
外观 |
成膜性 |
粘度 |
涂抹后感觉 |
实施例1 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例2 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例3 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例4 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例5 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例6 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例7 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例8 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例9 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例10 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例11 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例12 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
实施例13 |
乳白色 |
形成薄膜 |
较小 |
无刺激,舒适,无异物感 |
结果表明,羟丙基纤维素可使凝胶具有成膜性,减少涂抹后的异物感,但单用其为凝胶基质时,低浓度时形成的凝胶粘度过小,加入卡波姆和有机硅弹性体后,制得凝胶既可形成薄膜,粘度也适中,凝胶光滑细腻,涂抹后皮肤感觉舒适,无异物感。卡波姆和羟丙基纤维素单独溶胀后混匀困难,因此制备工艺优化的结果是将两者混匀后溶胀。
效果实验例2
凝胶体外透皮实验
将健康小鼠颈部脱臼处死,立刻剪下其腹部皮肤,用刀片仔细刮掉鼠毛,并除去皮下脂肪组织和黏液组织,注意不要破坏角质层,用生理盐水洗净,置冰箱中保存备用。
按照实施例1~13制备凝胶。从冰箱中取出鼠皮,恢复至室温,用生理盐水反复冲洗鼠皮,再用滤纸轻轻擦干。使用 Franz扩散池,将皮肤固定在供给室和接收室之间,使角质层面向供给室,两室有效接触面积为 0.636cm2。精密称取一定质量的凝胶剂,置供给室中涂匀,并与皮肤密切接触。于接收室中加入磷酸盐缓冲液(PBS)5ml(pH 7.4,10mmol/L),水浴温度为(32±0.5)℃,恒速 200r/min,分别于1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h定时取样5ml(立即补回5ml新鲜介质),0.45μm微孔滤膜过滤,HPLC 测定接收液中药物浓度。每批凝胶做6组平行实验。
HPLC条件为: ZORBAX extend-C18(碱性柱) 5μm,4.5mm×250mm,柱温30℃,检测波长271nm,流动相为乙腈:水:三乙胺=90:9.5:0.5(醋酸调pH至10.22),流速1ml/min。
照下式计算透皮累积释放量Q(μg·cm-2):
式中,Qn为第n次取样时的透皮累积释放量(μg·cm-2),V为接受液体积(ml),Ci为第i次取样时接收液中测得药物浓度(μg·cm-2·ml-1),S为有效渗透面积(cm2)。
再按照下式计算透皮稳态渗透速率Jss(μg·cm-2·h-1):
Jss = dQ / dt
式中,t为透皮时间(h)。
|
Jss(μg·cm-2·h-1) |
Q12h(μg·cm-2) |
实施例3 |
14.38 |
163.1±10.1 |
实施例4 |
14.26 |
212.4±10.5 |
实施例12 |
12.97 |
173.7±8.5 |
结果显示,三批凝胶透皮速率不同,其中,实施例4透皮速率最大,优于单独用羟丙基纤维素或卡波姆作基质,也优于实施例3、12。实施例3、4、12制备凝胶的透皮累积释放量-时间曲线见说明书附图1~3。
效果实验例3
凝胶药代实验
取健康成熟雄性家兔,重量为2.0kg,分为静脉注射(i.v.)组和凝胶组,每组3只家兔。实验前一天,肌肉注射30mg/kg戊巴比妥钠麻醉凝胶组家兔,然后用剪刀将背部毛除去,皮肤不能有破损,除毛部位用记号笔标记(大小为8×8cm2),禁食12h。实验时,将实施例4制备的凝胶剂涂抹在除毛部位,注意涂抹均匀,同时对另一组家兔i.v.罗替戈汀溶液,给药量为凝胶组药量30%。实验过程中,家兔自由进水。
给药后,分别在0,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24,36,48h耳缘静脉取血,收集1ml血液,置含20μl肝素的EP管中,13,000rpm离心10min分离血浆,于-20°C冰箱保存待测。
取100μl血浆,分别加入100μl内标溶液,100μl乙腈-水(80:20,v/v),溶液加入3 ml提取试剂(乙醚:二氯甲烷=3:2,v/v),涡流混合30s,振荡10min,离心5min(3500 rpm),取上清液于30℃下氮气吹干,残余物加150μl流动相溶解,取20μl进行LC/MS/MS分析。
i.v.罗替戈汀及涂抹实施例4制备凝胶后,家兔药代实验结果如下:
|
Tmax(h) |
Cmax(ng/ml) |
AUC0-48h(ng/ml)) |
绝对生物利用度(%) |
罗替戈汀i.v. |
0.25 |
587.3 |
1243.10 |
100 |
实施例4 |
2 |
374.3 |
1830.12 |
50.8 |
结果表明,实施例4所制凝胶可平稳缓慢释放,生物利用度高于50%,具有临床使用意义。
效果实验例3
稳定性实验
考察本品在温度、湿度、包装等条件的稳定性,了解本品质量随时间变化的规律,为药品生产、包装、贮存、运输等提供科学依据。根据中国药典 2010 年版二部附录IU的药物稳定性试验指导原则,对三批样品进行了稳定性研究。考察项目包括性状、pH 值、粒度、含量、有关物质等。
1、加速试验 选择三批样品(实施例3、4、11)进行加速试验,在相对湿度60%,50℃下放置1个月、2个月、3个月、6个月。
实施例3
实施例4
实施例11
2、长期稳定性试验,选择三批样品(实施例3、4、11)进行常温稳定性试验,在常温自然环境下放置1个月、3个月、6个月、9个月。
实施例3
实施例4
实施例11
结论:本发明具有良好的稳定性,极具开发成药物的潜力。