CN113368088A - 二甲双胍在制备治疗眼部黑色素瘤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明发现二甲双胍可显著抑制眼部黑色素瘤细胞生长，且药物作用效果随着浓度升高而增加。本发明旨在为眼部黑色素瘤提供新的临床治疗药物，提高治疗有效性，延长患者生命，提高生存质量，从而开拓了二甲双胍用于眼部黑色素瘤治疗的一个新领域。
Description
技术领域
本发明涉及眼部黑色素瘤治疗的技术领域，尤其涉及二甲双胍在制备治疗眼部黑色素瘤的药物中的应用。
背景技术
眼部黑色素瘤包括葡萄膜黑色素瘤(Uveal melanoma,UM)和结膜黑色素瘤(Conjunctival melanoma,CM)。其中，UM是成人最常见的眼内恶性肿瘤，恶性程度高，约有50％的UM患者发生肝转移，肝转移患者的中位生存时间仅10.2个月。CM起病较为隐匿，早期常不影响视力，发现时常有扩散转移，预后差，严重影响患者生命健康。目前，眼部黑色素瘤的主要治疗手段是手术和放化疗，而其对常规放化疗均不敏感，治疗棘手。因此，探求眼部黑色素瘤新治疗药物，提高治疗有效性，降低患者死亡率和眼球摘除率，是亟待解决的临床难题。
二甲双胍不仅是一种非常好的糖尿病药物，也具有抗衰老作用，甚至有抗癌症的作用，可给某些癌症患者带来好处。日本冈山大学免疫学系的研究人员最近在《美国国家科学院院刊》发表论文，采用动物实验证明，二甲双胍通过增加肿瘤CD8+浸润淋巴细胞(TILs)数量，阻止CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)因为凋亡而减少，表现出抗癌效应。多年来，科学家们一直希望能理解二甲双胍抗癌的作用机制，2014年，Whitehead研究所科学家通过研究葡萄糖与癌症发生发展之间的关联性，发现癌细胞在低葡萄糖环境中存活是因为线粒体信号通路AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)被抑制，AMPK是生物能量代谢调节的关键分子。AMPK可在各种代谢相关的器官中表达，能被机体各种刺激激活，包括细胞应激、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。遗传学和药理学研究表明，AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。根据这一研究推测，兴奋AMPK信号通路的抗糖尿病药物如二甲双胍可能具有抗癌作用。但是没有关于二甲双胍与眼部黑色素瘤疾病之间的关系的报道。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供二甲双胍在制备治疗眼部黑色素瘤的药物中的应用，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的，本发明第一方面提供二甲双胍及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部黑色素瘤的药物中的应用。
优选的，所述眼部黑色素瘤为葡萄膜黑色素瘤(Uveal melanoma,UM)和/或结膜黑色素瘤(Conjunctival melanoma,CM)。
进一步优选的，所述二甲双胍药学上可接受的盐为盐酸二甲双胍。
进一步优选的，所述二甲双胍及其药学上可接受的盐用于抑制眼部黑色素瘤细胞迁移能力。
本发明还提供一种用于治疗眼部黑色素瘤的组合物，其特征在于，所述组合为包含作为活性成分的二甲双胍及其药学上可接受的盐。
优选的，所述组合物为片剂、粉剂、注射剂、胶囊、混悬剂、糊剂、凝胶、涂布剂、药膜剂、缓释剂或微球。
本发明另外还提供另一技术方案，二甲双胍及其药学上可接受的盐或包含二甲双胍及其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物在制备抑制眼部黑色素瘤细胞迁移能力的药物中的应用。
本发明中，二甲双胍结构式为
分子式为C4H11N5，优选的所述二甲双胍盐为盐酸二甲双胍，其结构式为
本发明中，“药学上可接受的”是指当分子本体和组合物适当地给予动物或人时，它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。
本发明中，除非特别说明，药物剂型并无特别限定，可以被制成片剂、粉剂、注射剂、胶囊、混悬剂、糊剂、凝胶、药膜剂、缓释剂或微球等剂型，可通过常规方法进行制备。药物剂型的选择应与给药方式相匹配。
本发明发现二甲双胍可显著抑制眼部黑色素瘤细胞生长，且药物作用效果随着浓度升高而增加。本发明旨在为眼部黑色素瘤提供新的临床治疗药物，提高治疗有效性，延长患者生命，提高生存质量，从而开拓了二甲双胍用于眼部黑色素瘤治疗的一个新领域。
附图说明：
图1为本发明实施例中二甲双胍对眼部黑色素瘤细胞、正常黑色素细胞和正常视网膜色素上皮细胞半数致死量(IC50)的曲线图。经过计算，MUM2B、MEL290、CRMM1、CM2005.1的IC50分别为0.657mM、1.17mM、0.979mM、1.10mM；而正常对照细胞PIG1和ARPE-19的IC50分别为2.78mM和2.69mM。
图2为本发明实施例中二甲双胍显著抑制眼部黑色素瘤细胞增殖能力的平板克隆结果图。A为代表性图片，可见在MUM2B和CRMM1细胞中用1.0mM二甲双胍处理后，肿瘤细胞的增殖能力显著降低，B为形成克隆团相对数量的统计图，***p<0.001，****p<0.0001。
图3为本发明实施例中二甲双胍显著抑制眼部黑色素瘤细胞迁移能力的实验结果图。A为代表性图片，可见在MUM2B和CRMM1细胞中用1.0mM二甲双胍处理后，肿瘤细胞的迁移能力显著降低，B为迁移细胞相对数量的统计图，****p<0.0001。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步地说明，以更好地理解本发明。
实施例1 IC50测定实验
实验材料：人葡萄膜黑色素瘤细胞系MUM2B、MEL290，人结膜黑色素瘤细胞系CRMM1、CM2005.1，人正常黑色素细胞PIG1，人视网膜色素上皮细胞ARPE-19。二甲双胍(Metformin)购自Selleck(中国)，CCK8购自同仁化学(日本)。
实验步骤：(1)将MUM2B、MEL290、CRMM1、CM2005.1、PIG1、ARPE-19细胞在37℃，5％CO2培养箱中常规培养。MUM2B、MEL290、ARPE-19用10％FBS的DMEM培液培液，CRMM1、CM2005.1、PIG1用含10％FBS的F12-K培养。
(2)细胞培养至密度70％-80％，高折光率时，胰酶消化，800rpm离心4min，去上清，并用2ml完全培养基重悬。吹打均匀，取20μl用细胞计数板计数，每孔3000个细胞接种于384孔板，每孔100μl培液。MUM2B、MEL290、CRMM1设8个浓度，呈1/3梯度跨度加入Metformin(mM)(10，3.33，1.11，0.37，0.12，0.04，0.01，0.004)，PIG1、ARPE-19、CM2005.1设9个浓度，呈1/3梯度跨度加入Metformin(mM)(50，16.67，5.56，1.85，0.62，0.21，0.07，0.02，0.008)，置于37℃、5％CO2培养箱内继续培养。
(3)72h后，每孔加入10μl CCK8试剂培养箱内孵育4h，上机测OD 450nm吸光度值，并根据测得的实验结果绘制曲线，计算IC50，即半数致死量。MUM2B、MEL290、CRMM1、CM2005.1的IC50分别为0.657mM、1.17mM、0.979mM、1.10mM；而正常对照细胞PIG1和ARPE-19的IC50分别为2.78mM和2.69mM。实验结果如图1所示，可见眼部黑色素瘤细胞对Metformin更为敏感，1.0mM浓度时对各眼部黑色素瘤细胞有较好的抑制效果，而对正常黑色素细胞和视网膜色素上皮细胞影响较小。
实施例2 平板克隆形成实验
实验材料：人葡萄膜黑色素瘤细胞系MUM2B、MEL290，人结膜黑色素瘤细胞系CRMM1、CM2005.1，人正常黑色素细胞PIG1。二甲双胍(Metformin)购自Selleck(中国)，胰酶购于新赛美生物(中国)，4％多聚甲醛、结晶紫染料购自生工公司(中国)。
实验步骤：(1)将MUM2B、MEL290、CRMM1、CM2005.1、PIG1细胞在37℃，5％CO2培养箱中常规培养。MUM2B、MEL290用10％FBS的DMEM培液培液，CRMM1、CM2005.1、PIG1用含10％FBS的F12-K培养。
(2)细胞培养至密度70％-80％，高折光率时，胰酶消化，800rpm离心4min，去上清，并用2ml完全培养基重悬。吹打均匀，取20μl用细胞计数板计数，取1000细胞/孔铺于六孔板上，每孔含2ml完全培养基，设置药物组和对照组，药物组每孔加入Metformin，使药物浓度为1.0mM，对照组加入等量PBS，置于37℃、5％CO2培养箱内继续培养。
(3)每日观察，定期换液，2周后弃去培液，PBS小心清洗2遍，4％多聚甲醛固定30min，结晶紫染色30min，PBS小心清洗2遍，拍照计数细胞克隆团(图2A)，并统计分析(图2B)。结果显示，Metformin显著抑制眼部黑色素瘤细胞增殖能力，而PIG1增殖能力未受明显影响(***，p<0.001；****，p<0.0001)。
实施例3 Transwell细胞迁移实验
实验材料：人葡萄膜黑色素瘤细胞系MUM2B、MEL290，人结膜黑色素瘤细胞系CRMM1。二甲双胍(Metformin)购自Selleck(中国)，24孔板购自Thermo Fisher(美国)，的24孔板Transwell小室购自Millipore(美国)。
实验步骤：(1)将MUM2B、MEL290、CRMM1、CM2005.1、PIG1细胞在37℃，5％CO2培养箱中常规培养。MUM2B、MEL290用10％FBS的DMEM培液培液，CRMM1、CM2005.1、PIG1用含10％FBS的F12-K培养。
(2)细胞培养至密度70％-80％，高折光率时，胰酶消化，800rpm离心4min，去上清，并用2ml完全培养基重悬。吹打均匀，取20μl用细胞计数板计数。24孔板每孔内加入10％FBS的培养基900μl，将8μm Transwell小室悬挂于孔内，每个小室内接种20000个(MUM2B、MEL290)或100000个(CRMM1)细胞于250μl 2％FBS的培养基中。设置药物组和对照组，药物组每孔加入Metformin，使药物浓度为1.0mM，对照组加入等量PBS，置于37℃、5％CO2培养箱内继续培养。
(4)48h后，吸去孔内和小室内培养液，PBS小心清洗两次，4％多聚甲醛固定30min，结晶紫染色30min，PBS小心洗去多余染料。将小室内的细胞全部擦拭干净，将小室外侧细胞置于显微镜下观察拍照。用ImageJ软件对小室外侧的细胞计数，结果显示Metformin可以显著抑制眼部黑色素瘤细胞迁移能力(图3)(****，p<0.0001)。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (7)
1.二甲双胍及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部黑色素瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的二甲双胍及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部黑色素瘤的药物中的应用，其特征在于，所述眼部黑色素瘤为葡萄膜黑色素瘤(Uveal melanoma,UM)和/或结膜黑色素瘤(Conjunctival melanoma,CM)。
3.根据权利要求1所述的二甲双胍及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部黑色素瘤的药物中的应用，其特征在于，所述二甲双胍药学上可接受的盐为盐酸二甲双胍。
4.根据权利要求1所述的二甲双胍及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部黑色素瘤的药物中的应用，其特征在于，所述二甲双胍及其药学上可接受的盐用于抑制眼部黑色素瘤细胞迁移能力。
5.一种用于治疗眼部黑色素瘤的组合物，其特征在于，所述组合为包含作为活性成分的二甲双胍及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的一种用于治疗眼部黑色素瘤的组合为，其特征在于，所述组合物为片剂、粉剂、注射剂、胶囊、混悬剂、糊剂、凝胶、涂布剂、药膜剂、缓释剂或微球。
7.权利要求1所述的二甲双胍及其药学上可接受的盐或权利要求5-6任一项所述的组合物在制备抑制眼部黑色素瘤细胞迁移能力的药物中的应用。
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|---|---|---|---|
| CN202110656741.5A CN113368088A (zh) | 2021-06-11 | 2021-06-11 | 二甲双胍在制备治疗眼部黑色素瘤的药物中的应用 |
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|---|---|---|---|
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| CN (1) | CN113368088A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114939167A (zh) * | 2022-05-17 | 2022-08-26 | 温州医科大学附属眼视光医院 | Integrin/ROCK信号通路靶向调控剂在制备修复细胞骨架损伤修复药物的应用 |
-
2021
- 2021-06-11 CN CN202110656741.5A patent/CN113368088A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BRUNA DUARTE MORON DE ANDRADE等: "Metformin inhibits survival, migration, and vascular endothelial growth factor production in uveal melanoma cells", 《ARVO ANNUAL MEETING ABSTRACT》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114939167A (zh) * | 2022-05-17 | 2022-08-26 | 温州医科大学附属眼视光医院 | Integrin/ROCK信号通路靶向调控剂在制备修复细胞骨架损伤修复药物的应用 |
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