KR100968293B1

KR100968293B1 - 파킨슨병의 치료를 위한 개선된 경피제제

Info

Publication number: KR100968293B1
Application number: KR1020027018012A
Authority: KR
Inventors: 라우터바흐 토마스; 빌헬름.스카트 디트리히; 볼프 한스-미카엘; 뮐러 발터
Original assignee: 유씨비 파마 게엠베하; 엘티에스 로만 테라피-시스템 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2001-05-08
Filing date: 2002-05-06
Publication date: 2010-07-07
Also published as: EP1325742A1; HK1061194A1; CN100457095C; HK1049448B; ATE246919T1; DE60236078D1; CN1462185A; EP1392256A1; SI1256340T1; ZA200209980B; JP2004528359A; EP1392256B1; WO2002089777A1; AU2002310805B8; RU2003128642A; PT1392256E; CY1111880T1; HK1049448A1; KR20030025941A; AU2002310805B2

Abstract

본 발명은 7주일 또는 그 이상의 기간 동안 투여한 후에, 단일화된 파킨슨병 등급 스케일 (UPDRS) 파트 II 및 III에 따라서 측정된 것으로 위약 치료시와 비교하여 2 유니트 또는 그 이상의 인간 파킨슨 환자의 상태의 개선을 일으키는 항-파킨슨 약제의 제조를 위한, 10 내지 40 ㎠의 면적을 가지며 활성성분으로서 0.1 내지 3.15 ㎎/㎠의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기재 경피제제(TTS)를 제공한다.

파킨슨병

Description

파킨슨병의 치료를 위한 개선된 경피제제{IMPROVED TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE}

본 발명은 파킨슨병의 증상을 치료하거나 완화시키는데 효과적인 방법, 및 파킨슨병의 증상의 치료학적으로 효과적인 치료 또는 완화를 제공하기에 충분한 양 및 충분한 속도로 도파민 수용체 작용제인 로티고틴 (rotigotine)을 송달하는 경피제제(TTS)에 관한 것이다.

파킨슨병은 흑색질 (substantia nigra) 내의 도파민 작용성 뉴론의 변성에 의해서 주로 야기되는 것으로 믿어진다. 실제로 이것은 미상핵 내에서 장성 (tonic) 도파민 분비 및 뉴론성 활성의 도파민-관련된 변조의 손실을 일으키며, 이에 따라 특정의 뇌 부분에서 도파민의 결핍을 일으킨다. 이로 인한 신경전달물질 아세틸콜린과 도파민의 불균형은 결국 질병과 관련된 증상을 야기시킨다. 파킨슨병은 통상적으로 운동계 질환으로 간주되었지만, 이것은 현재 운동계와 비운동계 둘다를 포함하는 더 복잡한 질환인 것으로 간주되고 있다. 이러한 쇠약성 질병은 진전, 운동완서, 경직, 운동이상, 보행장애 및 언어장애를 포함한 주된 임상적 특 징에 의해서 특징지워진다. 일부의 환자에서는 치매가 이들 증상을 수반할 수 있다. 자율신경계의 침습은 기립성 저혈압, 발작성 조홍, 열 조절에 있어서의 문제, 변비, 및 방광 및 괄약근 조절의 상실을 발생시킬 수 있다. 동기조성의 상실 및 우울증과 같은 심리적 질환도 또한 파킨슨병을 수반할 수 있다.

파킨슨병은 주로 중년기 및 그 이후의 질병이며, 남성 및 여성 둘다에 동등하게 영향을 미친다. 파킨슨병의 최고 발생율은 70세 이상의 연령 그룹에서 나타나며, 여기에서 파킨슨병은 이 집단의 1.5 내지 2.5%에 존재한다. 발현의 평균 연령은 58세와 62세 사이이며, 대부분의 환자는 50세와 79세 사이에서 파킨슨병을 발현한다. 미국에서는 약 800,000명이 파킨슨병 만을 가지고 있다.

파킨슨병의 조기 운동결손은 흑색질 도파민-유리 세포의 초기 변성으로 추적될 수 있다. 이러한 뉴론 변성은 흑색질을 선조체에 연결시키는 도파민 작용성 경로에서의 결손을 발생시킨다. 질병이 진행함에 따라서, 무반응성 운동, 자율신경 및 정신 이상이 나타날 수 있으며, 이것은 여기에 선조성 수용체 기전의 진행성 변성이 있음을 의미하는 것이다.

파킨슨병의 임상적 진단은 특징적인 신체적 징후가 존재하는 것을 기재로 한다. 질병은 발현이 점진적이며, 느리게 진행하고 임상적 증상이 다양한 것으로 알려져 있다. 증거들은 선조성 도파민 함량이 증상이 나타나기 전에 연령-매칭된 대조군에서 발견되는 레벨의 20% 이하로 저하함을 시사한다.

파킨슨병의 치료는 특히 L-도파 (레보도파)를 사용하여 시도되었으며, 이것은 여전히 파킨슨병의 치료를 위한 중요한 표준이 되고 있다. 레보도파는 도파민 에 대한 전구체로서 혈뇌장벽을 통과하며, 그후에 뇌에서 도파민으로 전환된다. L-도파는 파킨슨병의 증상을 개선시키지만, 심각한 부작용을 야기시킬 수 있다. 또한, 이 약물은 처음 2 내지 3년간의 치료 이후에는 그의 유효성을 상실하는 경향이 있다. 5 내지 6년 후에는 단지 25% 내지 50%의 환자만이 개선을 유지한다.

또한, 현재 이용되고 있는 파킨슨병에 대한 치료법의 주된 단점은 운동이상이 있는 운동성의 "온 (on)" 기간과 운동저하 또는 운동불능이 있는 "오프 (off)" 기간이 교대로 나타나는 것을 특징으로하는 "전부-또는-전무 (all-or-none)" 조건을 야기시키는 "변동증후군 (fluctuation syndrome)"의 궁극적인 발현이 있다는 점이다. 경구용 항파킨슨 요법에 의해서 예기치 못했거나 불규칙적인 "온-오프 (on-off)" 현상을 나타내는 환자는 L-도파 및 그밖의 다른 도파민 작용제의 정맥내 투여에 대하여 예상가능한 유익한 반응을 나타내는데, 이것은 약물의 혈장농도에 있어서의 변동이 "온-오프 (on-off)" 현상에 관여함을 시사하는 것이다. "온-오프" 변동의 빈도는 또한 도파민 수용체 작용제인 아포모르핀 및 리수라이드의 연속 주입에 의해서 개선되었다. 그러나, 이러한 투여방식은 뷸편하다. 따라서, 국소투여와 같이 더 일정한 혈장레벨을 제공하는 다른 투여방식이 유익하며 과거에 제안되었다.

상기 언급한 바와 같이, 파킨슨병에 대한 한가지 치료방법에는 도파민 수용체 작용제가 포함된다. 도파민 수용체 작용제 (때때로는 도파민 작용제라고도 칭함)는 도파민과 구조적으로는 상이하지만 도파민 수용체의 다양한 서브타입에 결합하여 도파민의 효과에 상응하는 효과를 유발하는 물질이다. 이것은 감소된 부작용 으로 인하여 물질이 도파민 수용체의 서브그룹, 즉 D2 수용체에 선택적으로 결합하는 경우에 유리하다.

파킨슨병의 증상을 치료하기 위해서 사용되어온 한가지 도파민 수용체 작용제는 로티고틴이다. 이것은 대부분 그의 염산염의 형태로 사용되고 있다. 로티고틴은 이하에 나타낸 화학식의 구조를 갖는 화합물 (-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀의 국제일반명칭 (INN)이다:

현재까지, 로티고틴의 투여를 위한 다양한 경피제제(TTS)가 기술되었다. WO 94/07468에는 연속상인 소수성 폴리머 물질 및 그안에 함유되고 주로 약물과 수화 실리카를 함유하는 분산 친수성상에 의해서 필수적으로 형성된 2-상 매트릭스 내에 활성물질로 로티고틴 염산염을 함유하는 경피제제가 기술되어 있다. 실리카는 친수성 염에 의한 TTS의 최대 가능부하량 (maximum possible loading)을 증가시킨다. 또한, WO 94/07468의 제제는 통상적으로 추가의 소수성 용매, 침투-촉진물질, 분산제, 및 특히 친유성 폴리머상에 활성물질의 수용액을 유화시키는데 필요한 유화제를 함유한다. 이러한 TTS를 사용함으로써 제조된 TTS는 건강한 피검자 및 파킨슨병 환자에게서 시험되었다. 이 TTS를 사용하여 수득한 평균 약물 혈장레벨은 10 ㎎ 로티고틴을 함유하는 20 ㎠ 패치 (patch)에 의해서 대략 0.15 ng/㎖였다. 이 레벨은 파킨슨병과 관련된 증상의 정말로 효과적인 치료 또는 완화를 획득하기에는 너무 낮은 것으로 간주되었다.

다양한 추가의 경피제제(TTS)는 WO 99/49852에 기술되었다. 이 특허출원에서 사용된 TTS는 매트릭스의 구성성분에 대하여 불활성인 배면층 (backing layer), 유효량의 로티고틴 또는 로티고틴 염산염을 함유하는 자체-접착성 매트릭스층, 및 사용하기 전에 제거되는 보호필름으로 이루어진다. 매트릭스 시스템은 적어도 5% w/w의 로티고틴 용해도를 갖는, 아크릴레이트 또는 실리콘을 기재로 하는 비-수성 폴리머 접착시스템으로 구성된다. 상기의 매트릭스는 필수적으로 무기 실리케이트 입자를 함유하지 않는다. WO 99/49852의 실시예 1 및 2 및 도 1에서는 두가지의 경피제제(TTS)가 비교되었다. 이들은 각각 아크릴레이트 또는 실리콘 접착제를 기재로 한다. WO 99/49852의 도 1은 실리콘 패치가 피부를 통해서 아크릴레이트 패치와 대략 동일한 양의 활성물질을 유리시키는 것을 나타낸다. 이것은 사용된 접착시험 시스템과는 무관하게 시험관내 모델에서 거의 동일한 약물 유동율 (drug flux rate)에 의해서 입증되었다. 따라서, 인간 피부를 통해서 동일한 유동율이 예상되었다.

WO 99/49852에서 사용된 실리콘 패치의 약물 함량은 아크릴레이트 패치의 약물 함량보다 더 낮다는 점에 주의하여야 한다. 그러나, 이것은 단지 실시예 1 및 2에서 각각 사용된 각각의 폴리머 실리콘 및 아크릴레이트 접착제 내에서의 약물의 용해도 차이를 반영하는 것이다. 두가지 실시예에서 사용된 TTS는 약물을 각각의 접착시스템 내에서 대략 그의 포화 용해도로 함유하였다. 아크릴레이트 시스템이 실리콘 시스템 보다 더 다량의 약물을 용해시킬 수 있지만, 실리콘은 피부에 대하여 약물을 더 우수하게 유리시킨다. 이들 두가지 효과는 서로 상보적인 것이기 때문에, WO 99/49852에 사용된 아크릴레이트 및 실리콘 시스템은 수득가능한 약물 혈장레벨 및, 따라서 치료학적 효능이 대략 동등한 것으로 생각되었다.

WO 94/07568의 실리콘 제제를 사용하여 이루어진 상당히 실망적인 실험을 고려하여, WO 99/49852의 실시예 1의 아크릴레이트-기재 TTS를 임상시험 (안전성 및 약력학적 시험)에 적용하였다. 시험관내에서 이 TTS의 인간 피부를 가로지르는 평균 정적유동율 (mean steady flux rate)은 15.3 ㎍/㎠/h에 달하였다. 그러나, 결국 이 TTS를 사용하여 수득한 혈장레벨은 여전히 불만족스러우며 파킨슨병의 실질적으로 효과적인 치료를 가능하게 하기에는 너무 낮은 것으로 생각되었다. 30 ㎎ (20 ㎠) 패치는 단지 0.12 ng/㎖의 평균 최대혈장농도를 수득하였으며, 그 반면에 7.5 ㎎를 함유하는 5 ㎠ 패치는 0.068 ng/㎖의 평균 최대혈장농도를 수득하였다. 이러한 값도 역시 파킨슨병의 치료시에 실질적인 치료학적 진행을 제공하기에는 너무 낮은 것으로 간주되었다. 즉, 요약하면, WO 94/07468의 20 ㎠ 실리콘 패치 및 WO 99/49852의 20 ㎠ 아크릴레이트 패치는 둘다 만족스러운 치료학적 유효성을 제공하기에 충분한 약물 혈장레벨을 유도하는데는 실패하였다.

이들 실험의 관점에서, 실리콘 매트릭스 내에 유리염기 형태로 로티고틴을 함유하는 경피제제(TTS)가 예기치 않게 높은 로티고틴의 혈장농도를 제공할 뿐 아니라 파킨슨병의 경피흡수 치료시에 유의적인 치료학적 진행을 제공할 수 있다는 것은 매우 놀라운 것이다. 특히, 위약 치료에 비해 단일화된 파킨슨병 등급 스케일 (Unified Parkinson's Disease Rating Scale: UPDRS)에서 2 또는 그 이상의 개선이 있는 것에 의해서 나타나는 바와 같이, 10 또는 20 ㎠ 정도로 작은 크기를 갖는 경피제제(TTS)가 위약-조절된 임상시험에서 파킨슨병의 효과적인 치료를 위해서 제공될 수 있다는 것은 예상치 못했던 것이다. 본 출원과 관련하여, "위약 치료 (placebo treatment)"는 동일한 정성적 조성의 경피제제(TTS)를 사용하여 동일한 치료방법에 따르지만, 경피제제(TTS)에서 활성성분 (로티고틴)은 삭제된 경우의 치료를 의미한다.

본 출원과 관련하여 용어 "치료"는 파킨슨병의 완전한 치유를 유도하는 실질적인 원인적 치료가 아니라 파킨슨병의 증상을 치료 또는 완화시키는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

발명의 요약

본 발명은 7주일 또는 그 이상 바람직하게는 11주일 또는 그 이상의 기간 동안 투여한 후에, 단일화된 파킨슨병 등급 스케일 (UPDRS) 파트 (parts) II 및 III에 따라서 측정된 것으로 2 유니트 또는 그 이상의 인간 파킨슨 환자의 상태의 개선을 일으키는 항-파킨슨 약제의 제조를 위한, 10 내지 40 ㎠의 면적을 가지며 활성성분으로서 로티고틴 0.1 내지 3.15 ㎎/㎠을 함유하는 실리콘-기재 경피제제(TTS)를 제공한다.

본 발명에서 사용되는 것으로서 실리콘-기재 경피제제(TTS)는 주성분으로서 하나 또는 그 이상의 아민 내성 실리콘 화합물을 함유하여야 한다. 통상적으로, 실리콘 화합물은 압력 민감성 접착제 또는 그의 혼합물이며, TTS의 다른 성분들이 매립되는 매트릭스를 형성한다. 또한, 접착제(들)는 바람직하게는, 이것이 생체적합성이며, 피부에 대하여 비-민감성 및 비-자극성이라는 개념으로 약물학적으로 허용되어야 한다. 본 발명에서 사용하기에 특히 유리한 실리콘 접착제는 다음의 필요조건을 더 충족시켜야 한다:

- 표준 온도변이 하에, 수분 또는 발한의 존재하에서 유지되는 접착 및 응집 특성,

- 로티고틴 뿐 아니라 제제에 사용된 추가의 부형제와의 우수한 상화성 (compatibility); 특히 접착제는 로티고틴 내에 함유된 아미노 그룹과 반응하지 않아야 한다.

하이드록시 말단그룹이 예를들어, 트리메틸실릴 (TMS) 그룹에 의해서 캡핑되어 있는 가용성 중축합 폴리디메틸실록산 (PDMS)/수지 네트워크를 형성하는 타입의 압력 민감성 접착제가 본 발명의 실시에 특히 유용한 것으로 나타났다. 이러한 종류의 바람직한 접착제는 다우 코닝 (Dow Corning)에 의해서 제조된 BIO-PSA 실리콘 압력 민감성 접착제, 특히 Q7-4201 및 Q7-4301 품질이다. 그러나, 그밖의 다른 실리콘 접착제도 마찬가지로 사용될 수 있다.

추가의 바람직한 관점에서, 본 발명은 또한 이러한 용도를 위한 주 접착제 성분으로서 2종 또는 그 이상의 실리콘 접착제를 함유하는 실리콘-기재 경피제제(TTS)를 제공한다. 이러한 실리콘 접착제의 혼합물이 하나 또는 그 이상의 고점착성 접착제 및 하나 또는 그이상의 중점착성 접착제를 함유하는 것이 우수한 접착성과 작은 냉저온류(cold flux) 사이의 최적 균형을 제공하는데 유리할 수 있다. 과도한 냉저온류는 포장 또는 환자의 의복에 용이하게 부착하는 너무 연질의 패치를 생성시킬 수 있다. 또한, 이러한 접착제의 혼합물은 효과적인 경피제제(TTS)를 수득하는데 특히 유용한 것으로 보인다. 전술한 Q7-4201 (중점착성) 및 Q7-4301 (고점착성) 아민 내성 실리콘 압력 민감성 접착제의 대략 동량의 혼합물이 본 발명을 실시하는데 특히 유용한 것으로 입증되었다.

추가의 바람직한 구체예에서, 실리콘-기재 경피제제(TTS)는 추가로 가용화제를 포함한다. 가용화제로는 몇가지의 계면활성제-유사 또는 양친매성 (amphiphilic) 물질이 사용될 수 있다. 이들은 약제학적으로 허용되어야 하며, 의약으로 사용하도록 승인되어야 한다. 가용화제가 또한 경피제제(TTS)의 응집성을 개선시키는 작용을 한다면 유리하다. 이러한 가용화제의 특히 바람직한 예는 가용성 폴리비닐피롤리돈이다. 폴리비닐피롤리돈은 예를들어, 콜리돈 (Kollidon™; Bayer AG)이라는 상품명으로 시판품을 이용할 수 있다. 그밖의 다른 예에는 폴리비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세롤 및 글리세롤의 지방산 에스테르, 또는 에틸렌과 비닐아세테이트의 코폴리머가 포함된다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 실리콘-기재 경피제제(TTS)는 바람직하게는 1 wt% 미만의 무기 실리케이트를 함유하며, 가장 바람직하게는 이것은 무기 실리케이트를 전혀 함유하지 않는다.

본 발명에서 사용하기 위한 경피제제(TTS)에서 수분 함량은 바람직하게는, TTS의 제조 중에 수분의 증발이 필요하지 않을 정도로 충분히 낮다. 일반적으로, 새로 제조된 패치의 수분 함량은 2% 이하, 더욱 바람직하게는 1 wt% 또는 그 미만이다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 경피제제(TTS)는 10 내지 30 ㎠, 더욱 바람직하게는 20 내지 30 ㎠의 표면적을 갖는다. 즉 20 ㎠의 표면적을 갖는 TTS는 ㎠ 당, 동일한 약물 함량을 갖는 2개의 10 ㎠ 패치 또는 4개의 5 ㎠ 패치와 약물학적으로 동등하며 이들로 대체될 수 있음은 말할 것도 없다. 즉, 본 출원에서 언급된 바와 같은 표면적은 환자에게 동시에 투여된 모든 TTS의 총 표면을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명에 따르는 한개 또는 몇개의 경피제제(TTS)를 제공하고 적용하는 것은 경구요법에 비해서 주치의가 예를들어, 환자에게 재공되는 패치의 수 또는 크기를 간단히 증가시킴으로써, 개개 환자에 대한 최적 용량을 비교적 신속하고 정확하게 적정할 수 있다는 약리학적 잇점을 갖는다. 따라서, 개개인에 대한 최적 용량은 종종, 낮은 부작용을 가지고 단지 약 3주일의 기간 후에 결정될 수 있다.

패치 당, 로티고틴의 바람직한 함량은 0.1 내지 2.0 ㎎/㎠의 범위이다. 더 더욱 바람직한 것은 ㎠ 당, 0.4 내지 1.5 ㎎의 로티고틴이다. 7일 패치가 필요한 경우에는, 일반적으로 더 큰 약물 함량이 필요하다. 약 0.4 내지 0.5 wt% 범위의 로티고틴 함량이 TTS 내에 함유된 약물의 최적 유용성을 제공한다는 점에서, 즉 투여 후에 TTS 내에 단지 매우 소량의 잔류 약물 함량이 존재한다는 점에서 특히 유리한 것으로 확인되었다. 이러한 TTS를 사용함으로써 투여된 겉보기 용량은 통상적으로, TTS 내에 원래 함유된 약물 양의 50% 또는 그 이상이며, 80-90% 정도로 클 수도 있다.

본 발명에 기술된 실리콘-기재 경피제제(TTS)가 10 내지 30 ㎠, 특히 10 또는 20 ㎠ 만큼 작은 표면적 및 약 0.4 내지 0.5 ㎎/㎠, 특히는 약 0.45 g/㎠의 낮은 약물 함량에서도 파킨슨병의 증상에 대하여 현저한 치료학적 효과를 제공할 수 있다는 사실은 본 발명에 의해서 제공되는 추가의 특별한 잇점으로 간주되어야 한다.

본 발명에서 사용된 경피제제(TTS)는 통상적으로 적어도 약물을 함유하는 그의 중심 부분에서는 연속 접착성 매트릭스를 갖는 패치이다. 그러나, 이러한 패치에 대한 경피적 등가물, 예를들어 약물이 TTS의 중앙 부분에서 불활성이며 비-접착성인 실리콘 매트릭스 내에 존재하고 패치 가장자리를 따라서 접착부분에 의해서 둘러쌓여지는 구체예도 마찬가지로 본 발명에 포함된다.

추가의 관점에서, 본 발명은 파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게 10 내지 40 ㎠의 면적을 갖고 활성성분으로서 0.1 내지 3.15 ㎎/㎠의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기재 경피제제(TTS)를 적용함으로써 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 개선점은 단일화된 파킨슨병 등급 스케일 (UPDRS) 파트 II 및 III에 따라서 측정된 것으로 환자의 상태가 위약 치료군에 비해서 적어도 7주일의 투여기간에 걸쳐서 약 2 유니트 또는 그 이상 까지 개선된다는 점이다. 7주일 이하의 기간 동안의 이러한 UPDRS 스코어 개선의 유지도 마찬가지로 나타나고 있다. 즉, 7주일, 바람직하게는 11주일 동안 투여한 후에 위약에 비해서 UPDRS (파트 II + III) 스코어를 적어도 2 유니트 까지 개선시키는 것은 본 발명의 특히 유익한 관점을 구성한다.

구체적으로 다른 식으로 언급되지 않는 한, 본 발명 및 본 출원의 청구범위와 관련하여 로티고틴을 언급한 것은 그의 유리염기 형태인 로티고틴을 의미하는 것이다. 몇가지 경우에, 흔적량의 로티고틴 염산염이 로티고틴 내에 함유될 수 있지만, 이들 흔적량은 일반적으로 유리염기의 양을 기준으로하여 5 wt%를 초과하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 염산염 불순물의 함량은 2 wt% 미만, 더 더욱 바람직하게는 1% 미만이어야 하고, 가장 바람직하게는 본 발명에서 사용된 로티고틴은 염산염 불순물을 0.1 wt% 미만으로 함유하거나 또는 전혀 함유하지 않는다.

본 발명에 기술된 경피제제(TTS)를 사용한 광범한 임상실험은, 놀랍게도 파킨슨 환자의 도파민 수용체의 일정한 자극을 획득하고 보장하여 적어도 7주일의 기간 동안 임상적으로 해당하는 UPDRS에 있어서 현저한 개선을 야기시킬 수 있다는 것을 나타내고 있다. 더욱 특히, 본 발명에 제시된 제조실시예에 따르는 패치를 사용한 임상시험은 11주일 동안 투여한 후에 FAS UPDRS (파트 II 및 III) 스코어에서 다음과 같은 개선을 야기시켰다:

패치 크기	로티고틴의 양	위약 치료와 비교한 UPDRS의 개선	p(단측)
10 ㎠	4.5 ㎎	- 2.418	0.0393
20 ㎠	9.0 ㎎	- 3.123	0.0063
30 ㎠	13.5 ㎎	- 4.909	0.0000
40 ㎠	18.0 ㎎	- 5.035	0.0000

약어 FAS는 "전분석 세트 (Full Analysis Set)"를 의미하며, 따라서 시험에 포함된 모든 환자를 포함한 분석을 나타낸다. UPDRS 스코어 및 시험 디자인은 이하의 임상실험 실시예에 더욱 상세히 설명된다. 도 1은 이 시험에서 치료의 0일부터 종료시 까지의 UPDRS (II + III) 총스코어에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화를 설명하는 그래프이다. 이 도면은 본 발명에 따르는 치료의 효과와 위약 치료를 비교한 것이다. 10 ㎠ 패치의 효과도 개선된 것으로 반드시 간주되어야 하지만, 통계학적으로 유의적인 개선은 특히 20 ㎠ 또는 그 이상의 면적을 갖는 패치에 대해서 관찰될 수 있다. 상기 표에서 p로 표시된 값은 실험데이타의 통계학적 평가로부터 수득한 단측 p-값을 나타낸다.

UPDRS 스케일에 있어서 위약에 비해 2라는 개선이 있다는 것은 이미 성공이라고 부를 수 있지만, 3, 4 또는 5 유니트 또는 그 이상 까지의 개선은 치료학적 진행을 더 더욱 나타내는 것이며, 그 자체로 본 발명의 바람직한 관점을 형성한다.

약력학, 용량-활성 관계, 순응도, 및 약물 안전성을 포함하는 추가의 시험으로 본 발명에서 사용된 실리콘-기재 경피제제(TTS)의 치료학적 유용성을 확인하였다.

본 발명 및 본 발명을 수행하는 최상의 방식은 이하의 비제한적 실시예에서 더 상세하게 설명된다.

제조실시예

실리콘-타입 압력 민감성 접착제의 배합물을 사용한 경피제제(TTS)는 다음과 같이 제조되었다.

(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀 염산염 (로티고틴 염산염, 150 g)을 218 g의 에탄올 (96%) 중의 17.05 g의 NaOH의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 그후, 23.7 g의 인산나트륨 완충용액 (90.3 g 물 중의 8.35 g Na₂HPO₄×2H₂O 및 16.07 g NaH₂PO₄×2H₂O)을 첨가하였다. 불용성이거나 침전된 고체를 여과에 의해서 혼합물로부터 분리하였다. 여액을 60.4 g의 에탄올 (96%)로 세정하여 유리염기의 형태인 로티고틴의 입자-비함유 에탄올성 용액을 수득하였다.

에탄올 (35% w/w) 중의 로티고틴 유리염기 용액 (346.4 g)을 36.2 g의 에탄올 (96%)과 혼합시켰다. 생성된 용액을 25 wt% 폴리비닐피롤리돈 (KOLLIDON™ 90F), 0.077 wt% 중아황산나트륨 수용액 (10 wt%), 0.25 wt% 아스코르빌 팔미테이트, 및 0.63 wt% DL-알파-토코페롤을 함유하는 109 g의 에탄올성 용액과 균질하게 될 때 까지 혼합시켰다. 이 혼합물에 817.2 g의 아민 내성 고점착성 실리콘 접착제 (BIO-PSA™ Q7-4301; Dow Corning에 의해서 제조) (헵탄 중의 74 wt% 용액), 851.8 g의 아민 내성 중점착성 실리콘 접착제 (BIO-PSA™ Q7-4201; Dow Corning에 의해서 제조) (헵탄 중의 71 wt% 용액), 및 205.8 g의 석유에테르 (헵탄)를 첨가하고, 균질한 분산액이 수득될 때 까지 모든 성분들을 교반하였다.

분산액을 적합한 닥터나이프 (doctor knife)를 사용하여 적합한 폴리에스테르 박리라이너 (SCOTCHPAK™ 1022) 상에 피복시키고, 80℃ 이하의 온도의 건조오븐 내에서 약 30분 동안 용매를 연속적으로 제거하여 50 g/㎡의 피복중량을 갖는 약물-함유 접착성 매트릭스를 수득하였다. 건조된 매트릭스 필름을 폴리에스테르-타입 배면 포일 (SCOTCHPAK™ 1109)과 적층시켰다. 완전한 적층물로부터 각각의 패치를 목적하는 크기 (예를들어, 10 ㎠, 20 ㎠, 30 ㎠)로 떼어내어 질소 유동 하에서 파우치 (pouches) 내에 밀봉하였다.

이하의 표는 2개의 실리콘-타입 PSA의 배합물을 함유하는 본 발명에 따르는 경피제제(TTS)의 조성을 ㎎/20 ㎠으로 나타낸 것이다.

조성물 성분	양 (㎎)
로티고틴 염기	9.00
폴리비닐피롤리돈	2.00
실리콘 BIO-PSA™ Q7-4301	44.47
실리콘 BIO-PSA™ Q7-4201	44.46
아스코르빌 팔미테이트	0.02
DL-알파 토코페롤	0.05
메타중아황산나트륨	0.0006
매트릭스 피복중량	50 g/㎠

임상실험

방법:

상기 제조실시예에서 제조된 로티고틴 TTS는 300명 이상의 파킨슨병 환자를 포함하는 멀티센터 위약-조절된 이중-맹검 무작위화 임상실험으로 시험하였으며, 장기간의 투여시간 (11주일, 이중 4주일은 적정기간이었으며 7주일은 유지기간이었다, 1일에 한번 투여) 후에 이 질병을 앓고 있는 환자에게서 파킨슨병의 증상의 효과적인 완화를 수득하는 것으로 입증되었다. 환자는 그 당시에 다른 도파민 작용성 약제를 투여받지 않았다.

4-7일의 오픈-라벨 위약 런-인 (run-in) 기간 후에, 329명의 환자를 무작위적으로 위약 또는 4가지 로티고틴 1일 용량 (패치 내의 약물 함량 4.5 ㎎, 9.0 ㎎, 13.5 ㎎ 또는 18 ㎎) 중의 하나에 대해서 무작위화시키고, 이중-맹검 방식으로 4-주일 용량-적정기간, 7-주일 용량-유지기간, 1-주일 용량-점감기간 및 2-주일 안전성 추적기간을 수행하였다. 시험 디자인 (치료 플랜)은 도 2에 더 상세히 예시하였다.

전규정된 일차적인 효능 결과는 일반적으로 허용되는 단일화된 파킨슨병 등급 스케일 (UPDRS II/III)의 일상생활동작 (activities of daily living) 및 운동 성분 (motor components)에 있어서 기준선과 치료에 따른 최종 평가 (11주) 사이의 변화였다.

UPDRS의 파트 II 및 III은 파킨슨병 환자에게서 다음과 같은 임상적 파라메터를 측정하여 등급을 매긴다:

II. 일상생활동작

A. 언어

0 = 정상

1 = 온화하게 영향을 미침. 곤란성은 이해되지 않음.

2 = 중등도로 영향을 미침. 때때로 말을 반복하도록 요청함.

3 = 심하게 영향을 미침. 빈번하게 말을 반복하도록 요청함.

4 = 대부분의 시간이 이해하기 어려움.

B. 타액분비

0 = 정상

1 = 입에서 미약하지만 뚜렷하게 과다한 타액분비가 있음; 야간에 유연증 (drooling)이 있을 수 있음.

2 = 중등도로 과다한 타액분비; 최소의 유연증이 있을 수 있음.

3 = 약간의 유연증과 함께 현저하게 과다한 타액분비.

4 = 현저한 유연증으로 항상 티슈 또는 손수건이 필요함.

C. 연하 (swallowing)

0 = 정상

1 = 드물게 질식.

2 = 때때로 질식.

3 = 부드러운 음식이 필요함.

4 = NG 튜브 또는 개스트로노미 (gastronomy) 급식이 필요함.

D. 필기 (handwriting)

0 = 정상

1 = 약간 느리거나 작음.

2 = 중등도로 느리거나 작음; 모든 단어들이 읽기 쉬움.

3 = 심하게 영향을 미침; 모든 단어들을 쉽게 읽을 수는 없음.

4 = 대부분의 단어들을 쉽게 읽을 수 없음.

E. 음식의 절단 및 기구의 취급

0 = 정상

1 = 다소 느리며 서툴지만, 도움이 필요하지는 않음.

2 = 대부분의 음식을 절단할 수는 있지만, 서툴고 느리며 약간의 도움이 필요함.

3 = 음식을 누군가가 잘라주어야 하며, 여전히 느리게 급식할 수 있음.

4 = 급식이 필요함.

F. 의복 착용

0 = 정상

1 = 다소 느리지만 도움이 필요하지는 않음.

2 = 단추를 잠그고 소매에 팔을 넣을 때 때때로 도움이 필요함.

3 = 상당한 도움이 필요하지만, 어떤 것은 혼자서 할 수 있음.

4 = 무력함.

G. 위생

0 = 정상

1 = 다소 느리지만, 도움이 필요하지는 않음.

2 = 샤워 또는 목욕에 도움이 필요하거나, 위생상의 보호는 매우 느림.

3 = 세탁, 양치, 모발 빗질, 욕실로 가는데 도움이 필요함.

4 = 폴레 카테터 (foley catheter) 또는 다른 기계적 도움.

H. 침대에서 돌아눕기 및 침구 정리

0 = 정상

1 = 다소 느리며 서툴지만, 도움이 필요하지는 않음.

2 = 혼자서 돌아눕거나 시트를 정리할 수 있지만, 큰 어려움이 있음.

3 = 시작할 수는 있지만, 혼자서 돌아눕거나 시트를 정리할 수 없음.

4 = 무력함.

I. 넘어짐 (falling)(얼어 붙는 것과는 무관함)

0 = 없음.

1 = 드물게 넘어짐.

2 = 때때로 하루에 한번 미만으로 넘어짐.

3 = 평균하여 하루에 한번 넘어짐.

4 = 하루에 한번 이상 넘어짐.

J. 걸을 때 얼어 붙음 (freezing)

0 = 정상

1 = 걸을 때 드물게 얼어 붙음; 주저하기 시작할 수 있음.

2 = 걸을 때 때때로 얼어 붙음.

3 = 빈번하게 얼어 붙음. 때때로 얼어 붙어서 넘어짐.

4 = 얼어 붙음으로 인해서 빈번하게 넘어짐.

K. 보행

0 = 정상

1 = 온화한 어려움이 있음. 팔을 흔들거리지 않을 수 있거나, 다리를 끄는 경향이 있을 수 있음.

2 = 중등도로 어려움이 있지만, 도움은 거의 또는 전혀 필요하지 않음.

3 = 심하게 보행의 장애가 있어서 도움이 필요함.

4 = 도움이 있더라도 전혀 걸을 수 없음.

L. 진전 (신체의 어떤 부분에서라도 진전의 징후적 질환)

0 = 없음.

1 = 미약하며 드물게 존재함.

2 = 중등도; 환자에게 귀찮음.

3 = 심함; 많은 활동을 저해함.

4 = 현저함; 대부분의 활동을 저해함.

M. 파킨슨증과 관련된 감각적 질환

0 = 없음.

1 = 때때로 무감각, 자통, 또는 온화한 동통을 가짐.

2 = 빈번하게 무감각, 자통 또는 동통을 갖지만, 괴로움은 없음.

3 = 빈번하게 고통스러운 감각.

4 = 몹시 고통스러운 통증.

III. 운동시험

N. 언어

0 = 정상

1 = 표현, 말씨 및/또는 음량의 미약한 손실이 있음.

2 = 단조롭고 불분명한 발음이지만 이해할 수는 있음; 중등도로 손상됨.

3 = 현저하게 손상되고, 이해하기 어려움.

4 = 이해할 수 없음.

O. 얼굴의 표정

0 = 정상

1 = 최소의 저표정 (hypomimia), 정상적인 "포커페이스 (Poker Face)"일 수 있음.

2 = 미약하지만 뚜렷하게 비정상적인 얼굴 표정의 감소.

3 = 중등도의 저표정; 입술이 때때로 갈라짐.

4 = 얼굴 표정의 심각하거나 완전한 소실이 있는 것으로 가면을 쓴 것 같거나 고정된 얼굴 표정; 입술은 1/4 인치 또는 그 이상이 갈라짐.

P. 휴식기에서의 진전 (머리, 상부 및 하부의 사지)

0 = 없음.

1 = 미약하며 드물게 나타남.

2 = 진폭이 미약하며 지속적이다. 또는 진폭이 중간정도이지만 간헐적으로 존재함.

3 = 진폭이 중간정도이며 거의 전 시간에 존재함.

4 = 진폭이 현저하고 거의 전 시간에 존재함.

Q. 손의 행동 또는 자세에 따른 진전

0 = 없음.

1 = 미약함; 행동으로 나타남.

2 = 진폭이 중등도임; 행동으로 나타남.

3 = 자세 유지 및 행동에 있어서의 진폭이 중등도임.

4 = 진폭이 현저함; 급식이 어려움.

R. 경직 (앉은 위치에서 이완된 환자에 의한 주 관절들의 수동적 운동에 대한 판단. 코그윌링 (cogwheeling)은 무시됨)

0 = 없음.

1 = 거울 또는 다른 운동에 의해서 촉진되는 경우에만 미약하거나 검출될 수 있음.

2 = 온화 내지는 중등도임.

3 = 현저하지만, 운동의 모든 범위에 쉽게 도달함.

4 = 심하며, 운동 범위에 도달하기가 어려움.

S. 손가락 가볍게 두드리기 (환자는 빠르게 연속적으로 엄지손가락을 집게손가락과 가볍게 두드린다)

0 = 정상.

1 = 미약하게 느리고/느리거나 진폭이 감소됨.

2 = 중등도로 손상됨. 뚜렷하게 빨리 피로해짐. 운동시에 때때로 억제될 수도 있다.

3 = 심하게 손상됨. 운동을 시작하는데 빈번하게 주저하게 되고 운동을 진행시키는 것이 억제됨.

4 = 임무를 거의 수행할 수 없음.

T. 손의 운동 (환자는 빠르게 연속적으로 손을 펴고 쥔다)

0 = 정상.

1 = 미약하게 느리고/느리거나 진폭이 감소됨.

4 = 임무를 거의 수행할 수 없음.

U. 손을 빠르게 교체시키는 운동 (두손을 동시에 가능한 한 큰 진폭으로 수직 및 수평으로하는 손의 회내운동-회외운동)

0 = 정상.

1 = 미약하게 느리고/느리거나 진폭이 감소됨.

4 = 임무를 거의 수행할 수 없음.

V. 다리 능력 (환자가 전체 다리를 들어서 빠르게 연속적으로 뒤꿈치로 지면을 가볍게 두드린다. 진폭은 적어도 3 인치이어야 한다)

0 = 정상.

1 = 미약하게 느리고/느리거나 진폭이 감소됨.

4 = 임무를 거의 수행할 수 없음.

W. 의자에서 일어남 (환자는 등받이가 직립되어 있는 의자로부터 일어나도록 시도하는데, 팔은 가슴을 가로질러서 잡는다)

0 = 정상.

1 = 느리거나; 한번 이상의 시도가 필요할 수 있음.

2 = 스스로 좌석의 팔걸이로부터 밀어 올림.

3 = 뒤로 자빠지는 경향이 있고 한번 이상 시도할 수 있으며 도움이 없이 일어날 수 있음.

4 = 도움이 없이는 일어날 수 없음.

X. 자세

0 = 정상적으로 직립함.

1 = 아주 바르게 직립하지 못하며 약간 구부린 자세임; 노년의 사람인 경우에는 정상일 수 있음.

2 = 중등도로 구부러진 자세이며, 두렷하게 비정상적임; 한편으로 약간 기울어질 수 있음.

3 = 척주후굴증과 함께 심하게 구부러진 자세; 한편으로 중등도로 기울어질 수 있음.

4 = 매우 비정상적인 자세와 함께 현저한 굴곡.

Y. 걸음걸이

0 = 정상.

1 = 느리게 걸으며 짧은 스텝으로 끌면서 걸을 수 있지만, 가속보행 (서두르는 스텝)이나 전방돌진은 없음.

2 = 걷기가 어렵지만, 도움은 거의 또는 전혀 필요하지 않다; 약간의 가속보행, 짧은 스텝 또는 전방돌진이 있을 수 있음.

3 = 걸음걸이의 심한 장애가 있고, 도움이 필요함.

4 = 도움이 있더라도 전혀 걸을 수 없음.

Z. 자세 안정성 (환자가 눈을 뜨고 발은 약간 벌린 상태로 직립한 상태에서 어깨를 잡아 당겨서 갑작스럽고 강력하게 뒤로 변위시키는데 대한 반응. 환자는 준비됨)

0 = 정상.

1 = 역방향이 되지만, 도움이 없이 복귀함.

2 = 자세 반응이 부재함; 검사자가 잡지 않으면 넘어질 수 있음.

3 = 매우 불안정하며 자발적으로 균형을 상실하는 경향이 있음.

4 = 도움이 없이는 서 있을 수 없음.

AA. 신체 운동완서 및 운동감소 (일반적으로 느림, 주저함, 감소된 팔 흔들림, 작은 진폭 및 운동의 결여가 조합됨)

0 = 없음.

1 = 신중한 특성의 운동을 제공하는 최소의 느림; 몇몇 사람의 경우에는 정상일 수 있음. 아마도 진폭은 감소될 것임.

2 = 뚜렷하게 비정상적인 온화한 정도의 느림 및 운동의 결여. 그 대신에 약간의 감소된 진폭.

3 = 중등도의 느림, 운동의 결여 또는 작은 진폭.

4 = 현저하게 느림, 운동의 결여 또는 작은 진폭.

총 UPDRS 스코어는 다음과 같이 개개인의 스코어로부터 결정된다:

우선, 시험에 참여하는 각각의 환자에 대한 기준값을 결정한다. 이것은 0일 에, 즉 치료 전에 개개인의 UPDRS 파트 II 및 III 파라메터의 스코어를 합하여 구한다. 그후에, 치료의 과정 중에 UPDRS 스코어의 결정값을 이 기준값과 비교하고, 기준값에 대비한 변화를 기록한다. 마지막으로, 기준값과 비교하여 77일 (11주일)에 UPDRS II+III에서의 평균 개선도는 모든 시험 피검자에 대해서 평균을 냄으로써 결정된다. 수득된 값은 총 UPDRS 스코어 (II+III)에서 기준값으로부터의 FAS (Full Analysis Set) 무작위화된 평균변화로 지정되며, 도 1에서 y-축으로 도시된다. 용어 "무작위화된"은 환자가 미래의 다양한 전-규정된 용량에 대해 무작위화되었다는 사실을 의미한다.

파킨슨병을 앓고 있는 환자는 비교적 강력한 위약 효과를 경험하는 것으로 알려져 있으며, 즉 위약 치료도 어느 정도 까지는 파킨슨 환자의 UPDRS 스코어를 개선시킨다. 따라서, 약물 치료의 효과를 동일한 기간의 위약 치료에 의해서 수득된 UPDRS 개선의 레벨과 비교하는 것이 중요하다. 따라서, 개선의 마지막 평가는 동일한 기간의 위약 치료의 효과에 대비하여 이루어진다.

결과:

여기에서는, 본 발명에 따르는 TTS를 적용하는 경우에, 특히 9.0, 13.5 및 18 ㎎ 그룹에서 위약과 비교하여 기준선과 11주일 사이의 UPDRS II/III 스코어에 있어서 유의적인 용량-관련된 개선이 있었다. 이 결과는 도 1 및 이하의 표로부터 명백하다.

패치 크기	로티고틴의 양	11주일 째에 위약 치료에 대비한 평균 총 UPDRS II+III에 있어서의 개선	p(단측)
10 ㎠	4.5 ㎎	- 2.148	0.0393
20 ㎠	9.0 ㎎	- 3.123	0.0063
30 ㎠	13.5 ㎎	- 4.909	0.0000
40 ㎠	18.0 ㎎	- 5.035	0.0000

로티고틴은 본 발명의 TTS를 사용하여 투여하였을 때 일반적으로 잘 허용되었다. 적용부위 피부반응은 일반적으로 온화하였으며 위약 패치의 경우에도 나타났지만, 더 고용량 그룹에 대해 무작위화된 피검자들 중에서 더 통상적이었다. 여기에서는 생체징후, 실험실 시험 및 ECGs와 관련하여 그룹들 간에 차이가 없었다.

결론:

상기의 결과는 특정한 TTS에 의해서 하루에 한번 경피적으로 투여된 도파민 작용제 (로티고틴)가 초기 파킨슨 질환이 있는 환자에게서 만족스러운 내용성 및 안전성과 함께 임상적 개선을 제공한다는 사실을 위약-조절된 시험에서 최초로 나타낸 것이다.

이러한 결과는 WO 99/49852의 아크릴 경피제제(TTS)에 의해서 수득되지도 않았고 WO 94/07468의 실리콘 경피제제(TTS)에 의해서 수득되지도 않았었다. 이러한 배경기술에 앞서서, 이 결과는 파킨슨 환자의 경우에 특히 놀랍고 유익한 것으로 판단되어야 한다.

Claims

하루에 한번 7주일(weeks) 또는 그 이상 동안 투여후, 단일화된 파킨슨병(Unified Parkinson's Disease) 등급 스케일(Rating Scale)(UPDRS) 파트(parts) II 및 III에 따라 측정한 것으로 위약 치료시(placebo treatment)와 비교하여 2 유니트(units) 또는 그 이상의 인간 파킨슨 환자(Human Parkinson Patient)의 상태를 개선시키는 항-파킨슨 약제(anti-parkinson medicament)의 제조를 위한,

면적(area) 10 ~ 40 ㎠를 가지며 활성성분으로 로티고틴 0.1 ~ 3.15 ㎎/㎠를 함유하고, 고점착성 실리콘 압력 민감 접착제(high tack silicone pressure sensitive adhesive)인 BIO-PSA-Q7-4301(점도 500 내지 1600 mPas)과 중점착성 실리콘 압력 민감 접착제(medium tack silicone pressure sensitive adhesive)인 BIO-PSA-Q7-4201(점도 450 내지 1100 mPas)의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 실리콘-기재 경피제제(silincone-based transdermal therapeutic system).
삭제
제 1 항에 있어서,

그 실리콘-기재 경피제제는 가용화제(solubilizer)를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 실리콘-기재 경피제제.
제 3 항에 있어서,

그 가용화제(solubilizer)는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)인 것을 특징으로 하는 실리콘-기재 경피제제.
제 1 항에 있어서,

그 실리콘-기재 경피제제에는 무기 실리케이트(inorganic silicates) 1 wt% 미만을 함유하는 것을 특징으로 하는 실리콘-기재 경피제제.
제 5 항에 있어서,

그 실리콘-기재 경피제제는 무기 실리케이트를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 실리콘-기재 경피제제.
제 1항에 있어서,

그 실리콘-기재 경피제제는 면적(area) 10 ~ 30 ㎠를 가진 것을 특징을 하는 실리콘-기재 경피제제.
제 1 항에 있어서,

그 실리콘-기재 경피제제에는 로티고틴(rotigotine) 0.1 ~ 1.5 ㎎/㎠을 함유하는 것을 특징으로 하는 실리콘-기재 경피제제.
제 1 항에 있어서,

그 실리콘-기재 경피제제는 면적 10 ~ 30 ㎠와, 접착성 실리콘-기재 매트릭스(adhesive silicone-based matrix) 중에 로티고틴 함량 0.4 ~ 0.5 ㎎/㎠를 가진 하나의 패치(patch)인 것을 특징으로 하는 실리콘-기재 경피제제.
삭제
고점착성 실리콘 압력 민감 접착제(high tack silicone pressure sensitive adhesive)인 BIO-PSA-Q7-4301(점도 500 내지 1600 mPas)과 중점착성 실리콘 압력 민감 접착제(medium tack silicone pressure sensitive adhesive)인 BIO-PSA-Q7-4201(점도 450 내지 1100 mPas)의 아민-내성 실리콘 접착제의 혼합물을 함유하는 매트릭스(matrix) 중에, 활성성분으로서 로티고틴 0.4 ~ 0.5 ㎎/㎠를 함유하며, 크기(size) 10 ~ 30 ㎠를 갖는 파킨슨병 치료를 위한 경피제제(transdermal therapeutic system).
제 11 항에 있어서,

무기 실리케이트 1 wt% 미만을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피제제.
제 11 항에 있어서,

추가로 하나의 가용화제(solubilizer)를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피제제.
제 13 항에 있어서,

그 가용화제는 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 경피제제.