ES2203563T3 - Sistema terapeutico transdermico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. - Google Patents
Sistema terapeutico transdermico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de parkinson.Info
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Abstract
El uso de un sistema terapéutico transdérmico basado en silicona que comprende una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de adherencia alta y al menos uno de adherencia media como los componentes adhesivos principales que tiene un área de 10 a 40 cm2 y que contiene 0, 1 a 3, 15 mg/cm2 de rotigotina en la forma de base libre como ingrediente activo, para la preparación de un medicamento anti-Parkinson que consigue una mejoría, frente al tratamiento con placebo, en la condición de un paciente de Parkinson humano, medida de acuerdo con la Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) II y III, de 2 o más unidades después de administración durante al menos 7 semanas.
Description
Sistema terapéutico transdérmico mejorado para el
tratamiento de la Enfermedad de Parkinson.
La presente invención se refiere a un método
eficaz para tratar o aliviar síntomas de la Enfermedad de
Parkinson, y al uso de un Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS)
para suministrar el agonista del receptor de dopamina rotigotina en
una cantidad suficiente y a una tasa suficiente para proporcionar
tratamiento terapéuticamente eficaz o alivio de los síntomas de la
Enfermedad de Parkinson.
Se cree que la Enfermedad de Parkinson está
causada fundamentalmente por la degeneración de neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra. Esto, en efecto, da como
resultado pérdida de secreción tónica de dopamina y modulación
relacionada con la dopamina de la actividad neuronal en el núcleo
caudado, y por tanto en una deficiencia de dopamina en ciertas
regiones del cerebro. El desequilibrio resultante de los
neurotransmisores acetilcolina y dopamina da finalmente como
resultado los síntomas relacionados con la enfermedad. Aunque
usualmente se considera como un trastorno del sistema motor, la
Enfermedad de Parkinson está considerada ahora como un trastorno
más complejo que implica a la vez sistemas motores y no motores.
Esta enfermedad debilitante se caracteriza por rasgos clínicos
principales que incluyen temblor, bradicinesia, rigidez,
discinesia, alteraciones de la andadura, y trastornos del habla. En
algunos pacientes, puede acompañar demencia a estos síntomas. La
implicación del sistema nervioso autónomo puede producir
hipotensión ortostática, rubor paroxístico, problemas de la
regulación térmica, estreñimiento, y pérdida del control de la
vejiga y los esfínteres. Trastornos psicológicos tales como pérdida
de motivación y depresión pueden acompañar también a la Enfermedad
de Parkinson.
La Enfermedad de Parkinson es fundamentalmente
una enfermedad de la edad madura y más avanzada, y afecta por igual
a hombres y a mujeres. La tasa máxima de aparición de la Enfermedad
de Parkinson corresponde al grupo de edad superior a los 70 años,
donde la Enfermedad de Parkinson existe en el 1,5 al 2,5% de dicha
población. La edad media al principio está comprendida entre los 58
y los 62 años de edad, y la mayoría de los pacientes desarrollan la
Enfermedad de Parkinson entre las edades de 50 y 79 años. Sólo en
los Estados Unidos, existen aproximadamente 800.000 personas que
padecen la Enfermedad de Parkinson.
Las deficiencias motoras iniciales de la
Enfermedad de Parkinson pueden atribuirse a una degeneración
incipiente de las células negras liberadoras de dopamina. Esta
degeneración neuronal produce un efecto en el camino dopaminérgico
que conecta la sustancia negra con el cuerpo estriado. A medida que
progresa la enfermedad, pueden desarrollarse anormalidades motoras
refractarias, autonómicas, y mentales, lo que implica que hay una
degeneración progresiva de los mecanismos receptores del cuerpo
estriado.
El diagnóstico clínico de la Enfermedad de
Parkinson está basado en la presencia de síntomas físicos
característicos. Como se sabe, la enfermedad es gradual al
comienzo, lentamente progresiva, y variable en manifestación
clínica. La evidencia sugiere que el contenido de dopamina en el
cuerpo estriado disminuye hasta 20% por debajo de los niveles
encontrados en los controles de la misma edad antes que aparezcan
los síntomas.
El tratamiento de la Enfermedad de Parkinson se
ha intentado, entre otras cosas, con L-dopa
(levodopa), que constituye todavía el patrón oro para la terapia de
la Enfermedad de Parkinson. La levodopa atraviesa la barrera
hematoencefálica como precursor de la dopamina, y se convierte luego
en dopamina en el cerebro. La L-dopa mejora los
síntomas de la Enfermedad de Parkinson pero puede provocar efectos
secundarios graves. Además, el fármaco tiende a perder su eficacia
después de los dos a tres primeros años de tratamiento. Después de
5 a 6 años, únicamente el 25% al 50% de los pacientes mantienen
mejora.
Adicionalmente, un inconveniente importante de
las terapias utilizadas en la actualidad para la Enfermedad de
Parkinson es la manifestación final del "síndrome de
fluctuación", que da como resultado condiciones de
"todo-o-nada" caracterizadas
por periodos alternantes de "encendido" ("on") de la
movilidad con discinesias y periodos de "apagado" ("off")
con hipocinesia o acinesia. Los pacientes que exhiben fenómenos
impredecibles o erráticos ("on-off") con
terapia oral anti-Parkinson tienen una respuesta
beneficiosa predecible a la administración por vía intravenosa de
L-dopa y otros agonistas de la dopamina, lo que
sugiere que las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas de
fármaco son responsables de los fenómenos
"on-off". La frecuencia de fluctuaciones
"on-off" se ha mejorado también por infusiones
continuas de los agonistas de los receptores de dopamina apomorfina
y lisurida. Sin embargo, este modo de administración es incómodo.
Por esta razón, son beneficiosos otros modos de administración que
proporcionan un nivel en plasma más constante, tales como la
administración tópica, y han sido propuestos en el pasado.
Como se ha mencionado arriba, un método de
tratamiento para la Enfermedad de Parkinson implica los agonistas
de los receptores de dopamina. Los agonistas de los receptores de
dopamina (a los que se hace referencia también a veces como
agonistas de dopamina) son sustancias que, si bien son
estructuralmente diferentes de la dopamina, se fijan a diferentes
subtipos de receptores de dopamina y desencadenan un efecto que es
comparable al de la dopamina. Debido a los reducidos efectos
secundarios, es ventajoso el caso en que las sustancias se fijan
selectivamente a un subgrupo de receptores de dopamina, a saber los
receptores D2.
Un agonista de los receptores de dopamina que se
ha utilizado para tratar los síntomas de la Enfermedad de Parkinson
es la rotigotina. Dicho compuesto ha sido utilizado principalmente
en la forma de su hidrocloruro. La rotigotina es el Nombre
Internacional No Patentado (INN) del compuesto
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]1-naftalenol,
que tiene la estructura que se muestra a continuación
Hasta la fecha, se han descrito diversos sistemas
terapéuticos transdérmicos (TTS) para la administración de
rotigotina. El documento WO 94/07468 describe un sistema
terapéutico transdérmico que contiene hidrocloruro de rotigotina
como sustancia activa en una matriz de dos fases que está formada
esencialmente por un material polímero hidrófobo como la fase
continua y una fase hidrófila dispersa contenida en ella y que
contiene principalmente el fármaco y sílice hidratada. La sílice
mejora la carga máxima posible del TTS con la sal hidrófila.
Además, la formulación del documento WO 94/07468 contiene
usualmente disolventes hidrófobos adicionales, sustancias promotoras
de la permeación, agentes dispersantes y, en particular, un
emulsionante que es necesario para emulsionar la solución acuosa
del principio activo en la fase lipófila del polímero. Un TTS,
preparado por utilización de un sistema de este tipo, ha sido
ensayado en individuos sanos y pacientes de Parkinson. Los niveles
medios de fármaco en plasma obtenidos por utilización de este
sistema eran aproximadamente 0,15 ng/ml con un parche de 20 cm^{2}
que contenía 10 mg de rotigotina. Este nivel debe considerarse como
demasiado bajo para tratar un tratamiento o alivio realmente eficaz
de los síntomas relacionados con la Enfermedad de Parkinson.
Diversos sistemas terapéuticos transdérmicos
adicionales han sido descritos en el documento WO 99/49852. El TTS
utilizado en esta solicitud de patente comprende una capa
reforzante, inerte con respecto a los constituyentes de la matriz,
una capa de matriz auto-adhesiva que contiene una
cantidad eficaz de rotigotina o hidrocloruro de rotigotina y una
película protectora que debe separarse antes de su empleo. El
sistema matriz está compuesto de un sistema adhesivo de polímero no
acuoso, basado en acrilato o silicona, con una solubilidad de
rotigotina de al menos 5% p/p. Dicha matriz está esencialmente
exenta de partículas inorgánicas de silicato. En los Ejemplos 1 y 2
y en la Figura 1 del documento WO 99/49852 se comparan dos sistemas
terapéuticos transdérmicos. Éstos están basados en adhesivos de
acrilato o silicona, respectivamente. La Figura 1 de WO 99/49852
muestra que un parche de silicona libera aproximadamente la misma
cantidad de principio activo a través de la piel que un parche de
acrilato. Esto se ha demostrado por las velocidades de flujo de
fármaco prácticamente idénticas en un modelo in vitro,
independientes del sistema de ensayo de adhesivo empleado. Por
consiguiente se esperaba una velocidad de flujo idéntica a través de
la piel humana.
Debe indicarse que el contenido de fármaco del
parche de silicona utilizado en WO 99/49852 era menor que el
contenido de fármaco del parche de acrilato. Sin embargo, esto
refleja meramente la diferencia en solubilidad del fármaco en los
adhesivos de polímero de silicona y acrilato respectivos utilizados
en los Ejemplos 1 y 2, respectivamente. El TTS utilizado en ambos
ejemplos contenía el fármaco aproximadamente a su solubilidad de
saturación en los sistemas adhesivos respectivos. Si bien el sistema
de acrilato es capaz de disolver más fármaco que el sistema de
silicona, la silicona a su vez permite una mejor liberación del
fármaco a la piel. Dado que estos dos efectos se compensan uno a
otro, se ha creído que los sistemas de acrilato y silicona tal como
se utilizan en WO 99/49852 son aproximadamente equivalentes en los
niveles de fármaco en plasma obtenibles y, por consiguiente, en
eficacia terapéutica.
Considerando las experiencias más bien
desalentadoras alcanzadas con la formulación de silicona de WO
94/07568, el TTS basado en acrilato el Ejemplo 1 de WO 99/49852 ha
sido sometido a ensayos clínicos (estudios de seguridad y
farmacocinéticos). La tasa media de flujo uniforme a través de piel
humana in vitro de este TTS ascendía a 15,3
\mug/cm^{2}/h. Sin embargo, resultó que los niveles en plasma
obtenidos utilizando este TTS eran todavía insatisfactorios y
demasiado bajos para permitir un tratamiento realmente eficaz de la
Enfermedad de Parkinson. Un parche de 30 mg (20 cm^{2}) producía
solamente una concentración máxima media en plasma de 0,12 ng/ml,
mientras que un parche de 5 cm^{2} que contenía 7,5 mg permitía
obtener una concentración máxima en plasma de 0,068 ng/ml. De
nuevo, dichos valores deben considerarse como demasiados bajos para
proporcionar un progreso terapéutico real en el tratamiento de la
Enfermedad de Parkinson. Así pues, en resumen, tanto el parche de
silicona de 20 cm^{2} de WO 94/07468 como el parche de acrilato
de 20 cm^{2} de WO 99/49852 no lograron alcanzar niveles
suficientes de fármaco en plasma para proporcionar una eficacia
terapéutica satisfactoria.
A la vista de estas experiencias, ha resultado
sumamente sorprendente que un sistema terapéutico transdérmico que
contiene rotigotina en forma de base libre en una matriz de
silicona pudiera no sólo proporcionar niveles de rotigotina en
plasma inesperadamente altos sino también un progreso terapéutico
significativo en el tratamiento transdérmico de la Enfermedad de
Parkinson. En particular, ha resultado inesperado que un sistema
terapéutico transdérmico que tiene un tamaño tan pequeño como 10 ó
20 cm^{2} pudiera proporcionar un tratamiento eficaz de la
Enfermedad de Parkinson en un estudio clínico controlado con
placebo, como se indica por una mejora en la Escala de Evaluación
Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) de 2 o más comparado
con un tratamiento con placebo. En el contexto de la presente
solicitud, "tratamiento con placebo" se refiere a un
tratamiento con un sistema terapéutico transdérmico de composición
cualitativa idéntica y de acuerdo con el mismo régimen de terapia
pero en el cual el se ha omitido ingrediente activo (rotigotina) en
el sistema terapéutico transdérmico.
Debe entenderse que el término "tratamiento"
en el contexto de esta solicitud tiene por objeto designar un
tratamiento o alivio de los síntomas de la Enfermedad de Parkinson,
más bien que un tratamiento causal real de la Enfermedad de
Parkinson que conduzca a una curación completa.
La presente invención proporciona el uso de un
sistema terapéutico transdérmico basado en silicona que comprende
una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de alta
adherencia y al menos uno de adherencia media que tiene un área de
10 a 40 cm^{2} y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm^{2} de rotigotina
en la forma de base libre como ingrediente activo, para la
preparación de un medicamento anti-Parkinson que
proporciona una mejoría, comparada con un tratamiento con placebo,
de la condición de pacientes de Parkinson humanos, medida de
acuerdo con la Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de
Parkinson (UPDRS) partes II y III, de 2 o más unidades después de
administración durante un periodo de tiempo de al menos 7 semanas,
preferiblemente al menos 11 semanas.
El sistema de tratamiento transdérmico basado en
silicona que se utiliza en la presente invención debe contener una
mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de alta
adherencia y al menos uno de adherencia media como el componente
principal. Usualmente, el compuesto de silicona formará una matriz
en la cual están embebidos los otros componentes del TTS. Además,
el o los adhesivos debería(n) ser con preferencia
farmacéuticamente aceptable(s), en el sentido de que
es(son) son biocompatible(s), no
sensibilizante(s) y no irritante(s) para la piel. Los
adhesivos de silicona particularmente ventajosos para uso en la
presente invención deberían cumplir además los requisitos
siguientes:
- propiedades adhesivas y cohesivas retenidas en
presencia de humedad o transpiración, dentro de las variaciones
normales de temperatura,
- compatibilidad satisfactoria con la rotigotina
así como con los excipientes adicionales utilizados en la
formulación; en particular, el adhesivo no debería reaccionar con
el grupo amino contenido en la rotigotina.
Se ha demostrado que los adhesivos de contacto
del tipo que forman un retículo soluble policondensado de
polidimetilsiloxano (PDMS)/resina, en el cual los grupos terminales
hidroxi están protegidos terminalmente con, v.g., grupos
trimetilsililo (TMS), son particularmente útiles en la práctica de
la presente invención. Adhesivos preferidos de esta clase son los
adhesivos de contacto de silicona BIO-PSA fabricados
por Dow Corning, particularmente las calidades
Q7-4201 y Q7-4301. Sin embargo,
pueden utilizarse análogamente otros aditivos de silicona.
Una mezcla de adhesivos de silicona de este tipo
que comprende al menos un adhesivo de adherencia alta y al menos uno
de adherencia media proporciona el balance óptimo entre adhesión
satisfactoria y fluencia reducida en frío. Una fluencia en frío
excesiva puede dar como resultado un parche demasiado blando que se
adhiere fácilmente al envase o a las prendas de vestir del
paciente. Además, una mezcla de adhesivos de este tipo es
particularmente útil para obtener un sistema terapéutico
transdérmico eficaz. Una mezcla de los adhesivos de contacto de
silicona resistentes a las aminas Q7-4201
(adherencia media) y Q7-4301 (adherencia alta)
mencionados anteriormente en cantidades aproximadamente iguales
demostró ser particularmente útil en la práctica de esta
invención.
En una realización preferida adicional, el
sistema terapéutico transdérmico basado en silicona incluye
adicionalmente un solubilizador. Como solubilizadores pueden
utilizarse varias sustancias semejantes a agentes tensioactivos o
anfifílicas. Dichas sustancias deben ser farmacéuticamente
aceptables y estar aprobadas para uso en medicamentos. Es ventajoso
que el solubilizador actúe también para mejorar la cohesión del
sistema terapéutico transdérmico. Un ejemplo particularmente
preferido de un solubilizador de este tipo es la
polivinilpirrolidona soluble. La polivinilpirrolidona está
disponible comercialmente, v.g. bajo la marca comercial Kollidon®
(Bayer AG). Otros ejemplos incluyen copolímeros de
polivinilpirrolidona y acetato de vinilo, polietilenglicol,
polipropilen-glicol, glicerol y ésteres de ácidos
grasos de glicerol, o copolímeros de etileno y acetato de
vinilo.
El sistema terapéutico transdérmico basado en
silicona para uso de acuerdo con la presente invención contiene
preferiblemente menos de 1% en peso de silicatos inorgánicos, y de
modo más preferible está totalmente exento de silicatos
inorgánicos.
El contenido de agua en los sistemas terapéuticos
transdérmicos para uso en la presente invención es preferiblemente
lo bastante bajo para que no sea necesaria evaporación alguna de
agua durante la preparación del TTS. Típicamente, el contenido de
agua en un parche recién preparado es inferior a 2%, siendo más
preferiblemente 1% o inferior.
En una realización particularmente preferida de
la presente invención, el sistema terapéutico transdérmico tiene
una superficie externa de 10 a 30 cm^{2}, más preferiblemente 20
a 30 cm^{2}. Es innecesario decir que un TTS que tenga una
superficie externa de, por ejemplo, 20 cm^{2} es
farmacológicamente equivalente a y puede intercambiarse por dos
parches de 10 cm^{2} o cuatro parches de 5 cm^{2} que tengan el
mismo contenido de fármaco por cm^{2}. Así, debe entenderse que
las superficies externas que se indican en esta solicitud se
refieren a la superficie total de todos los TTS administrados
simultáneamente a un paciente.
La dispensación y aplicación de uno o varios
sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención
tienen la ventaja farmacológica sobre la terapia oral de que el
médico que tiene a su cargo el tratamiento puede valorar la dosis
óptima para el paciente individual con relativa rapidez y
exactitud, v.g. aumentando simplemente el número o tamaño de
parches administrados al paciente. Así pues, la dosificación
individual óptima puede determinarse a menudo después de un periodo
de tiempo de sólo aproximadamente 3 semanas con bajos efectos
secundarios.
Un contenido preferido de rotigotina por parche
está comprendido en el intervalo de 0,1 a 2,0 mg/cm^{2}. Son
todavía más preferidos contenidos de 0,4 a 1,5 mg de rotigotina por
cm^{2}. Si se desea un parche de 7 días, se requerirán
generalmente contenidos de fármaco mayores. Un contenido de
rotigotina en el intervalo de aproximadamente 0,4 a 0,5 mg/cm^{2}
se ha encontrado particularmente ventajoso en el sentido de que
proporciona el uso óptimo del fármaco contenido en el TTS, es decir
que existe sólo un contenido residual de fármaco muy pequeño en el
TTS después de la administración. La dosis aparente administrada
por utilización de un TTS de este tipo es usualmente 50% o más, y
puede ser tan alta como 80-90% de la cantidad de
fármaco contenida originalmente en el TTS.
El hecho de que el sistema terapéutico
transdérmico basado en silicona descrito en esta invención es capaz
de proporcionar un efecto terapéutico significativo contra los
síntomas de la Enfermedad de Parkinson incluso para superficies
externas bajas de 10 a 30 cm^{2} y particularmente tan pequeñas
como 10 ó 20 cm^{2}, y con contenidos de fármaco de
aproximadamente 0,4 a 0,5 mg/cm^{2}, en particular aproximadamente
0,45 g/cm^{2}, debe considerarse como una ventaja particular
adicional proporcionada por la presente invención.
El sistema terapéutico transdérmico utilizado en
la presente invención es usualmente un parche que tiene una matriz
adhesiva continua en al menos su porción central que contiene el
fármaco. Sin embargo, equivalentes transdérmicos a tales parches
están comprendidos análogamente por la presente invención, v.g. una
realización en la cual el fármaco se encuentra en una matriz de
silicona inerte pero no adhesiva en la porción central del TTS y
está rodeado por una porción adhesiva a lo largo de los bordes del
parche.
En un aspecto adicional, esta invención se
refiere a un método de tratamiento de la Enfermedad de Parkinson
por aplicación a un paciente que se encuentra en necesidad de ello
de un sistema terapéutico transdérmico basado en silicona que tiene
un área de 10 a 40 cm^{2} y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm^{2}
de rotigotina como ingrediente activo, en el cual la mejora
consiste en que la condición del paciente, medida de acuerdo con la
Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS)
partes II y III, experimenta una mejoría, frente al tratamiento con
placebo, de aproximadamente 2 o más unidades a lo largo de un
periodo de tiempo de al menos 7 semanas de administración. Se ha
demostrado asimismo el mantenimiento de esta mejora de registro
UPDRS durante hasta 7 semanas. Así pues, la mejora del registro
UPDRS (partes II + III) sobre el placebo de al menos 2 unidades
después de la administración durante 7, preferiblemente 11 semanas,
constituye un aspecto particularmente beneficioso de la presente
invención.
A no ser que se indique expresamente otra cosa,
cualesquiera referencias a rotigotina en el contexto de esta
invención y las reivindicaciones de la presente solicitud
significan rotigotina en la forma de su base libre. En algunos
casos, pueden estar contenidas trazas de hidrocloruro de rotigotina
en la rotigotina, pero estas trazas no exceden típicamente de 5% en
peso, basado en la cantidad de la base libre. De modo más
preferible, el contenido de impurezas de hidrocloruro debe ser menor
que 2% en peso, aún más preferiblemente menor que 1%, y muy
preferiblemente la rotigotina utilizada en la presente invención
contiene menos de 0,1% en peso o no contiene en absoluto impurezas
de hidrocloruro.
Pruebas clínicas extensas utilizando el sistema
terapéutico transdérmico descrito en esta memoria han demostrado
que es posible, sorprendentemente, alcanzar y garantizar una
estimulación constante de los receptores de dopamina de los
pacientes de Parkinson, dando como resultado una mejora notable en
la UPDRS clínicamente relevante durante un periodo de tiempo de al
menos 7 semanas. De un modo más específico, los estudios clínicos
utilizando un parche de acuerdo con el ejemplo de preparación que se
da en esta memoria han dado como resultado las mejoras siguientes
en el registro FAS UPDRS (parte II y III) después de la
administración durante 11 semanas:
| Tamaño del parche | Cantidad de rotigotina | Mejora en UPDRS sobre el | p (de un solo lado) |
| tratamiento con placebo | |||
| 10 cm^{2} | 4,5 mg | -2,148 | 0,0393 |
| 20 cm^{2} | 9,0 mg | -3,123 | 0,0063 |
| 30 cm^{2} | 13,5 mg | -4,909 | 0,0000 |
| 40 cm^{2} | 18,0 mg | -5,035 | 0,0000 |
La abreviatura FAS significa "Full Analysis
Set" ("Conjunto de Análisis Completo") y designa por
consiguiente un análisis que incluye todos los pacientes que se
incluyeron en el estudio. El registro UPDRS y el diseño del estudio
se explican con mayor detalle en el Ejemplo de Pruebas Clínicas más
adelante. La Fig. 1 es un gráfico que ilustra el cambio medio con
respecto a la línea base en los registros totales UPDRS (II + III)
desde el día 0 al final del tratamiento en este estudio. Esta figura
compara los efectos de un tratamiento de acuerdo con la presente
invención con los de un tratamiento con placebo. Mejorías
estadísticamente significativas pueden observarse particularmente
para parches que tienen un área de 20 cm^{2} o más, aunque
incluso el efecto del parche de 10 cm^{2} tiene que considerarse
como una mejoría. El valor indicado como p en la tabla anterior
representa el valor p de un solo lado obtenido de una evaluación
estadística de los datos de la prueba.
Si bien una mejora en la escala UPDRS de 2,
comparada con placebo, puede considerarse ya como un éxito, una
mejora de 3, 4 o incluso 5 o más unidades representaría un progreso
terapéutico mayor aún y, como tales, forman un aspecto preferido de
la presente invención.
Ensayos adicionales que incluyen farmacocinética,
relación dosis-actividad, aceptación, y seguridad
del fármaco han confirmado la utilidad terapéutica del sistema
terapéutico transdérmico basado en silicona utilizado en esta
invención.
La invención y el modo óptimo de realización de
la misma se explicarán con mayor detalle en los ejemplos no
limitantes siguientes.
Ejemplo de
preparación
Se preparó un sistema terapéutico transdérmico
utilizando una combinación de adhesivos de contacto de tipo
silicona, como sigue.
Se añadió hidrocloruro de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftalenol
(hidrocloruro de rotigotina, 150 g) a una solución de 17,05 g de
NaOH en 218 g de etanol (96%). La mezcla resultante se agitó durante
aproximadamente 10 minutos. Se añadieron a continuación 23,7 g de
solución tampón de fosfato de sodio (8,35 g de
Na_{2}HPO_{4}x2H_{2}O y 16,07 g de NaH_{2}PO_{4}x2H_{2}O
en 90,3 g de agua). Los sólidos insolubles o precipitados se
separaron de la mezcla por filtración. El filtro se enjuagó con
60,4 g de etanol (96%) para obtener una solución etanólica exenta de
partículas de rotigotina en la forma de base libre.
La solución de base libre de rotigotina (346,4 g)
en etanol (35% p/p) se mezcló con 36,2 g de etanol (96%). La
solución resultante se mezcló con 109 g de una solución etanólica
que contenía 25% p de polivinilpirrolidona (KOLLIDON® 90F), 0,077% p
de solución acuosa de bisulfito de sodio (10% p), 0,25% p de
palmitato de ascorbilo, y 0,63% p de
DL-alfa-tocoferol hasta
homogeneidad. Se añadieron a la mezcla 817,2 g de un adhesivo de
silicona de alta adherencia resistente a las aminas
(BIO-PSA® Q7-4301, fabricado por Dow
Corning) (solución al 74% en peso en heptano), 851,8 g de un
adhesivo de silicona de adherencia media resistente a las aminas
(BIO-PSA® Q7-4201, fabricado por Dow
Corning) (solución al 71% en peso en heptano), y 205,8 g de éter de
petróleo (heptano), y se agitaron todos los componentes hasta que se
obtuvo una dispersión homogénea.
La dispersión se aplicó como recubrimiento sobre
un revestimiento separable de poliéster adecuado
(SCOTCHPAK® 1022) con una cuchilla doctor adecuada y los disolventes se eliminaron continuamente en un horno de secado a temperaturas de hasta 80ºC durante aproximadamente 30 minutos para obtener una matriz de adhesivo que contenía el fármaco con un peso de recubrimiento de 50 g/m^{2}. La película de matriz secada se estratificó con una lámina metálica de respaldo de tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se cortaron mediante troquel del estratificado completo en los tamaños deseados (v.g. 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30 cm^{2}) y se cerraron herméticamente en bolsas en corriente de nitrógeno.
(SCOTCHPAK® 1022) con una cuchilla doctor adecuada y los disolventes se eliminaron continuamente en un horno de secado a temperaturas de hasta 80ºC durante aproximadamente 30 minutos para obtener una matriz de adhesivo que contenía el fármaco con un peso de recubrimiento de 50 g/m^{2}. La película de matriz secada se estratificó con una lámina metálica de respaldo de tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se cortaron mediante troquel del estratificado completo en los tamaños deseados (v.g. 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30 cm^{2}) y se cerraron herméticamente en bolsas en corriente de nitrógeno.
La tabla siguiente muestra la composición en
mg/20 cm^{2} de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la presente invención que contiene una combinación de dos PSA
de tipo silicona.
\newpage
| Componentes de la composición | Cantidad (mg) |
| Rotigotina base | 9,00 |
| Polivinilpirrolidona | 2,00 |
| Silicona BIO-PSA® Q7-4301 | 44,47 |
| Silicona BIO-PSA® Q7-4201 | 44,46 |
| Palmitato de ascorbilo | 0,02 |
| DL-\alpha-Tocoferol | 0,05 |
| Metabisulfito de sodio | 0,0006 |
| Peso de recubrimiento de la matriz | 50 g/m^{2} |
El TTS de rotigotina preparado en el ejemplo de
preparación anterior se ha ensayado en pruebas clínicas multicentro
aleatorizadas, controladas por placebo, de tipo doble ciego, que
implicaron a más de 300 pacientes de Parkinson, y se ha demostrado
que produce un alivio eficaz de los síntomas de la Enfermedad de
Parkinson en pacientes que sufren esta enfermedad después de
tiempos de administración prolongados (11 semanas, de las cuales 4
semanas fueron un periodo de valoración y 7 semanas fueron el
periodo de mantenimiento), con administración una sola vez al día.
Los pacientes no recibieron ninguna otra medicación dopaminérgica
durante dicho tiempo.
Después de un periodo de ensayo con placebo de
etiqueta abierta de 4 a 7 días, 329 pacientes se sometieron
aleatoriamente a placebo o una de cuatro dosificaciones diarias de
rotigotina (contenido de fármaco en el parche 4,5 mg, 9,0 mg, 13,5
mg o 18 mg), lo cual fue seguido por un periodo de valoración de la
dosis de 4 semanas, un periodo de mantenimiento de la dosis de 7
semanas, un periodo de des-escalación de la dosis
de 1 semana y un periodo de seguimiento de seguridad de 2 semanas en
una modalidad de doble ciego. El diseño del estudio (plan de
terapia) se ilustra con mayor detalle en la Fig. 2.
El resultado de eficacia primaria previamente
especificado era un cambio en los componentes de las Actividades de
la Vida Diaria y Motoras de la Escala de Evaluación Unificada de la
Enfermedad de Parkinson aceptada generalmente (UPDRS II/III) entre
la línea base y la última evaluación durante el tratamiento (semana
11).
Las partes II y III de la UPDRS miden y evalúan
los parámetros clínicos siguientes en los pacientes de
Parkinson:
0= Normal.
1= Moderadamente afectada. Se entiende sin
dificultad alguna.
2= Moderadamente afectada. A veces es necesario
pedir repetición de las expresiones.
3= Gravemente afectada. Frecuentemente es
necesario pedir repetición de las expresiones.
4= Ininteligible la mayor parte del tiempo.
0= Normal.
1= Exceso ligero pero definido de saliva en la
boca; puede presentar babeo nocturno.
2= Saliva moderadamente excesiva; puede presentar
babeo mínimo.
3= Exceso acusado de saliva con babeo.
4= Babeo acusado, requiere constantemente
toallita o pañuelo.
0= Normal.
1= Ahogo raro.
2= Ahogo ocasional.
3= Requiere alimentación blanda.
4= Requiere tubo NG o alimentación
gastronómica.
0= Normal.
1= Ligeramente lenta o pequeña.
2= Moderadamente lenta o pequeña; todas las
palabras son legibles.
3= Gravemente afectada; no todas las palabras son
legibles.
4= La mayoría de las palabras son ilegibles.
0= Normal.
1= Algo lento y torpe, pero sin necesidad de
ayuda.
2= Puede cortar la mayoría de los alimentos,
aunque torpe y lentamente, precisa cierta ayuda.
3= La alimentación tiene que ser cortada por
alguien, pero puede alimentarse todavía lentamente.
4= Precisa que le den de comer.
0= Normal.
1= Algo lento, pero sin necesidad de ayuda.
2= Ayuda ocasional para abrocharse los botones, e
introducir los brazos en las mangas.
3= Requiere ayuda considerable, pero puede hacer
algunas cosas por sí solo.
4= Incapacitado.
0= Normal.
1= Algo lento, pero sin precisar ayuda.
2= Precisa ayuda para ducharse o bañarse; o es
muy lento en el cuidado de su higiene.
3= Requiere asistencia para lavarse, cepillarse
los dientes, peinarse, e ir al cuarto de baño.
4= Catéter de Foley u otras ayudas mecánicas.
0= Normal.
1= Algo lento y torpe, pero sin necesidad de
ayuda.
2= Puede volver o colocar por sí solo las
sábanas, pero con gran dificultad.
3= Puede iniciar, pero no volver o colocar las
sábanas por sí solo.
4= Incapacitado.
0= Ninguna.
1= Se cae raras veces.
2= Se cae ocasionalmente, menos de una vez al
día.
3= Se cae un promedio de una vez al día.
4= Se cae más de una vez al día.
0= Ninguna.
1= Congelación rara al caminar; puede tener
vacilación inicial.
2= Congelación ocasional al caminar.
3= Congelación frecuente; ocasionalmente se cae
por congelación.
4= Se cae frecuentemente por congelación.
0= Normal.
1= Dificultad moderada. Puede no balancear los
brazos o puede tender a arrastrar las piernas.
2= Dificultad moderada, pero requiere poca o
ninguna ayuda.
3= Graves dificultades para la marcha, precisando
asistencia.
4= No puede marchar en absoluto, ni siquiera con
asistencia.
0= Inexistente.
1= Ligera e infrecuentemente presente.
2= Moderado; molesto para el paciente.
3= Severo; interfiere con muchas actividades.
4= Acusado; interfiere con la mayoría de las
actividades.
0= Ninguna.
1= ocasionalmente tiene entumecimiento,
hormigueo, o dolores moderados.
2= Frecuentemente tiene entumecimiento,
hormigueo, o dolores; no está angustiado.
3= Sensaciones dolorosas frecuentes.
4= Dolor insoportable.
0= Normal.
1= Ligera pérdida de expresión, dicción y/o
volumen.
2= Monótono, mal articulado pero inteligible;
moderadamente deteriorado.
3= Deterioro acusado, difícil de comprender.
4= Ininteligible.
0= Normal.
1= hipomimia mínima, podría ser normal la "cara
de póker".
2= Disminución ligera pero claramente anormal de
la expresión facial.
3= hipomimia moderada; los labios están separados
durante algún tiempo.
4= cara de máscara o fija con pérdida grave o
completa de la expresión facial; los labios están separados un
cuarto de pulgada (0,6 cm) o más.
0= Ausente.
1= Ligera e infrecuentemente presente.
2= Moderado en amplitud y persistente. O moderado
en amplitud pero sólo intermitentemente presente.
3= Moderado en amplitud y presente la mayor parte
del tiempo.
4= Acusado en amplitud y presente la mayor parte
del tiempo.
0= Ausente.
1= Ligero; presente con la acción.
2= Moderado en amplitud; presente con la
acción.
3= Moderado en amplitud, con mantenimiento de la
postura así como de la acción.
4= Acusado en amplitud; interfiere con la
alimentación.
0= Ausente.
1= Ligera o detectable sólo cuando se activa por
el espejo u otros movimientos.
2= Leve a moderada.
3= Acusada, pero consigue fácilmente una amplia
gama de movimientos.
4= Severa, gama de movimientos conseguida con
dificultad.
0= Normal.
1= Ralentización y/o reducción de amplitud
moderadas.
2= Moderadamente deteriorado. Clara y
prematuramente fatigoso. Puede tener detenciones ocasionales en el
movimiento.
3= Gravemente deteriorado. Vacilación frecuente
en la iniciación de los movimientos, o paradas durante el
movimiento en curso.
4= Apenas puede realizar la tarea.
0= Normal.
1= Ralentización y/o reducción moderadas de
amplitud.
2= Moderadamente deteriorado. Clara y
prematuramente fatigoso. Puede tener detenciones ocasionales en el
movimiento.
3= Gravemente deteriorado. Vacilación frecuente
en la iniciación de los movimientos, o paradas durante el
movimiento en curso.
4= Apenas puede realizar la tarea.
0= Normal.
1= Ralentización y/o reducción moderadas de
amplitud.
2= Moderadamente deteriorado. Clara y
prematuramente fatigoso. Puede tener detenciones ocasionales en el
movimiento en curso.
3= Gravemente deteriorado. Vacilación frecuente
en la iniciación de los movimientos, o paradas durante el
movimiento en curso.
4= Apenas puede realizar la tarea.
0= Normal.
1= Ralentización y/o reducción moderada de
amplitud.
2= Moderadamente deteriorado. Clara y
prematuramente fatigoso. Puede tener detenciones ocasionales en el
movimiento en curso.
3= Gravemente deteriorada. Vacilación frecuente
en la iniciación de los movimientos, o paradas durante el
movimiento en curso.
4= Apenas puede realizar la tarea.
0= Normal.
1= Lento; o puede necesitar más de un
intento.
2= Se impulsa él mismo hacia arriba con ayuda de
los brazos del asiento.
3= tiende a caer de espaldas y puede tener que
intentarlo más de una vez, pero puede conseguirlo sin ayuda.
4= Incapaz de levantarse sin ayuda.
0= Erecta normal.
1= Postura no totalmente erecta, ligeramente
encorvada; podría ser normal para personas de mayor edad.
2= Postura moderadamente encorvada, definidamente
anormal; puede inclinarse ligeramente hacia un lado.
3= Postura severamente encorvada con cifosis;
puede inclinarse moderadamente hacia un lado.
4= Flexión acusada con anormalidad de postura
extremada.
0= Normal.
1= Camina lentamente, puede arrastrar los pies
con pasos cortos, pero sin festinación (pasos apresurados) o
propulsión.
2= Camina con dificultad, pero requiere poca o
ninguna asistencia; puede tener algo de festinación, pasos cortos,
o propulsión.
3= Alteración severa de la andadura, requiriendo
asistencia.
4= No puede caminar en absoluto, ni siquiera con
asistencia.
0= Normal.
1= Retropulsión, pero se recupera sin ayuda.
2= Ausencia de respuesta postural; podría caer si
no es agarrado por el examinador.
3= Muy inestable, tiende a perder el equilibrio
espontáneamente.
4= Incapaz de mantenerse en pie sin ayuda.
0= Ninguna.
1= Lentitud mínima, que da un carácter deliberado
al movimiento; podría ser normal para algunas personas. Amplitud
posiblemente reducida.
2= Grado moderado de lentitud y pobreza de
movimiento que es claramente anormal. Alternativamente, amplitud
algo reducida.
3= Lentitud moderada, pobreza o pequeña amplitud
de movimiento en curso.
4= Lentitud acusada, pobreza o pequeña amplitud
de movimiento en curso.
El registro total UPDRS se determina a partir de
los registros individuales como sigue:
En primer lugar, se determina un valor de línea
base para cada paciente que participa en el estudio. Esto se hace
sumando los registros individuales de los parámetros UPDRS parte II
y III el día 0, es decir antes del tratamiento. Cualesquiera
determinaciones del registro UPDRS en el curso del tratamiento se
compararán luego con este valor de línea base y se registrarán los
cambios relativos al valor de la línea base. Por último, se
determina la mejora media en UPDRS II + III el día 77 (semana 11)
con relación a la línea base, ponderando todas las materias de
prueba. El valor resultante se designa como el Cambio Medio
Aleatorizado con Respecto al Valor de la Línea Base FAS (Conjunto de
Análisis Total) en el Registro UPDRS Total (II + III) y se
representa como el eje y en la Figura 1. El termino
"aleatorizado" hace referencia al hecho de que los pacientes se
distribuyeron aleatoriamente con respecto a las diferentes dosis
pre-definidas con anterioridad.
\newpage
Los pacientes que sufren la Enfermedad de
Parkinson experimentan, según se sabe, un efecto placebo
relativamente intenso, es decir que incluso un tratamiento con
placebo mejora el registro UPDRS de los pacientes de Parkinson en
cierto grado. Por consiguiente, es importante comparar cualesquiera
efectos del tratamiento de fármaco con el nivel de mejora del UPDRS
alcanzado por un tratamiento con placebo de la misma duración. La
evaluación final de la mejora se hace por consiguiente con relación
al efecto de un tratamiento con placebo de la misma duración.
Se registró una mejora significativa, relacionada
con la dosis en los registros UPDRS II/III entre la línea base y la
semana 11 cuando se aplicó el TTS de acuerdo con la presente
invención, particularmente para los grupos de 9,0, 13,5, y 18 mg,
comparados con el placebo. Este resultado es evidente a partir de la
Figura 1 y de la tabla siguiente.
| Tamaño del parche | Cantidad de rotigotina | Mejora en el UPDRS II+III | p (de un solo lado) |
| medio total sobre el tratamiento | |||
| con placebo a la semana 11 | |||
| 10 cm^{2} | 4,5 mg | -2,148 | 0,0393 |
| 20 cm^{2} | 9,0 mg | -3,123 | 0,0063 |
| 30 cm^{2} | 13,5 mg | -4,909 | 0,0000 |
| 40 cm^{2} | 18,0 mg | -5,035 | 0,0000 |
La rotigotina, cuando se administra utilizando el
TTS de la invención, era bien tolerada generalmente. Las reacciones
en la piel en el sitio de aplicación eran generalmente moderadas y
ocurrían con los parches de placebo, si bien eran más comunes entre
los individuos asignados aleatoriamente a los grupos de dosificación
más altos. No había diferencia alguna entre los grupos en relación
con los signos vitales, ensayos de laboratorio y
electrocardiogramas.
Los resultados anteriores muestran por primera
vez en un estudio controlado con placebo que un agonista de la
dopamina (rotigotina), administrado por vía transdérmica y una sola
vez al día por un TTS específico, produce mejoría clínica con
tolerabilidad y seguridad satisfactorias en pacientes con Enfermedad
de Parkinson precoz.
Un resultado de este tipo no podría obtenerse con
el sistema terapéutico transdérmico acrílico del documento WO
99/49852 ni con el sistema terapéutico transdérmico de silicona del
documento WO 94/07468. Ante estos antecedentes, este resultado
tiene que considerarse como particularmente sorprendente y
beneficioso para los pacientes de Parkinson.
Claims (12)
1. El uso de un sistema terapéutico transdérmico
basado en silicona que comprende una mezcla de al menos un adhesivo
de contacto de silicona de adherencia alta y al menos uno de
adherencia media como los componentes adhesivos principales que
tiene un área de 10 a 40 cm^{2} y que contiene 0,1 a 3,15
mg/cm^{2} de rotigotina en la forma de base libre como
ingrediente activo, para la preparación de un medicamento
anti-Parkinson que consigue una mejoría, frente al
tratamiento con placebo, en la condición de un paciente de
Parkinson humano, medida de acuerdo con la Escala de Evaluación
Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) II y III, de 2 o
más unidades después de administración durante al menos 7
semanas.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el cual el sistema terapéutico transdérmico basado en silicona
incluye adicionalmente un solubilizador.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el cual el solubilizador es polivinilpirrolidona.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el sistema terapéutico
transdérmico basado en silicona contiene menos de 1% en peso de
silicatos inorgánicos.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el cual el sistema terapéutico transdérmico basado en silicona está
exento de silicatos inorgánicos.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el sistema terapéutico
transdérmico tiene un área de 10 a 30 cm^{2}.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el sistema terapéutico
transdérmico contiene 0,1 a 1,5 mg/cm^{2} de rotigotina.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el cual el sistema terapéutico transdérmico es un parche que tiene
un área de 10 a 30 cm^{2} y un contenido de rotigotina de 0,4 a
0,5 mg/cm^{2} en una matriz adhesiva basada en silicona.
9. Un sistema terapéutico transdérmico para el
tratamiento de la Enfermedad de Parkinson, que tiene un tamaño de
10 a 30 cm^{2} y contiene 0,4 a 0,5 mg/cm^{2} de rotigotina en
la forma de base libre como ingrediente activo en una matriz que
comprende principalmente una mezcla al menos un adhesivo de contacto
de silicona de adherencia alta y al menos uno de adherencia
media.
10. El sistema terapéutico transdérmico de
acuerdo con la reivindicación 9 que contiene menos de 1% en peso de
silicatos inorgánicos.
11. El sistema terapéutico transdérmico de
acuerdo con la reivindicación 9 que incluye adicionalmente un
solubilizador.
12. El sistema terapéutico transdérmico de la
reivindicación 11, en el cual el solubilizador es
polivinilpirrolidona.
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