ES2301795T3 - Forma de administracion transepicutanea para el tratamiento del sindrome de las piernas inquietas. - Google Patents
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Abstract
Utilización de (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol para la preparación de un medicamento para el tratamiento transepicutáneo del Síndrome de las Piernas Inquietas.
Description
Forma de administración transepicutánea para el
tratamiento del síndrome de las piernas inquietas.
La invención se refiere a la utilización de
rotigotina para la preparación de un medicamento en una forma de
aplicación transepicutánea, en particular en forma de un sistema
terapéutico transdermal (TDS), para el tratamiento del síndrome de
las piernas inquietas.
El síndrome de las piernas inquietas denominado
a continuación también como RLS, es un trastorno neurológico y se
manifiesta como parestesia en las piernas, acompañada de un fuerte
impulso de moverse. El RLS se manifiesta como hormigueo,
calambres, prurito, escozor, contracciones o dolores y ocasiona en
las personas afectadas un impulso urgente de moverse. Estos
trastornos ocurren frecuentemente cuando la persona afectada está
descansando.
Estos trastornos sensoriales y la urgente
necesidad de moverse que de ello resulta conducen a intranquilidad
y perturbaciones del sueño, particularmente por la noche al
conciliar el sueño o durante el sueño nocturno.
El RLS se puede presentar a todas las edades,
sin embargo ocurre con más frecuencia a edades avanzadas. La
prevalencia en la población general es aproximadamente 10%. Debido
a la característica de los síntomas, el RLS es una de las causas
más frecuentes de las perturbaciones del sueño. El RLS es la causa
de trastornos de sueño/vigilia en el 5% de personas de 20 a 40
años, en el 20% de 40 a 60 años y en el 35% de más de sesenta años
de edad.
Cuando la calidad del sueño de los pacientes o
la calidad de vida se encuentra cada vez más limitada por el RLS o
cuando los pacientes sufren de cansancio durante el día, es una
indicación de que es apropiada una terapia. La necesidad de una
terapia generalmente ocurre a la edad de 40 a 50 años.
En estudios de terapia, las monoterapias con
agonistas de dopamina, opiáceos, benzodiazepinas, carbamazepina,
clonidina o levadopa (L-DOPA) en combinación con un
inhibidor de descarboxilasa de dopa presentaron éxitos
diferentes.
La administración de L-DOPA para
RLS se estudió más frecuentemente. En el caso de una terapia de
larga duración con L-DOPA se llega a una clara
disminución de los trastornos con mejora de la calidad de vida y
del sueño. La desventaja de la terapia, sin embargo, es que en un
gran número de pacientes el efecto solamente durante corto tiempo
debido al corto periodo de vida medio de L-DOPA.
Además, la administración prolongada conduce a una disminución del
efecto (desarrollo de tolerancia) y/o a un desplazamiento de los
trastornos de RLS a las horas matutinas (rebote) o a un
empeoramiento de los trastornos, con aparición de los trastornos
también durante el día (aumento).
El aumento, rebote y tolerancia se describen con
detalle para las afecciones de RLS, como sigue:
En pacientes con RLS, el aumento incluye
- -
- una aparición más temprana de los síntomas de RLS al atardecer, que antes del tratamiento;
- -
- la aparición de los síntomas durante el día;
- -
- la afección de otras partes del cuerpo, típicamente de los brazos;
- o
- -
- una progresión más rápida de los síntomas que en los casos no tratados.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, en pacientes de RLS es indeseable
una forma de aumento. Esta se describe como un aumento de la
severidad de los trastornos de RLS durante el día, seguido de una
disminución de los síntomas durante la noche, si la ingesta del
medicamento tiene lugar respectivamente por la tarde.
Este fenómeno es similar al aumento y se
manifiesta en particular por la aparición de síntomas de RLS por la
mañana, poco después del despertar, cuando el nivel de efecto está
disminuyendo.
Esta se puede describir en pacientes de RLS como
el acostumbrarse a una terapia basada en el principio activo.
Se manifiesta en que o bien hay que administrar
al paciente dosis siempre más elevadas con el fin de aliviar los
mismos síntomas del RLS o que la misma cantidad de principio activo
produce un menor alivio de los trastornos que lo que era el caso al
principio de la terapia.
En estudios terapéuticos de corta duración se
examinaron agonistas de dopamina individuales, adicionales, con
respecto a su posibilidad de aplicación terapéutica. Entre los
agonistas de dopamina examinados se encuentran: bromocriptina,
cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida,
pergolida, pramipexol y ropinirol. Se encontró que todos estos
agonistas de dopamina son efectivos, sin embargo tienen la
desventaja de que ocasionan efectos colaterales tales como náusea,
vómito, mareo, hipotonía, estreñimiento e insomnio, los cuales
generalmente aparecen al principio y en dependencia de la
dosis.
Las benzodiazepinas y opiáceos también se
emplean para RLS. Sin embargo, debido al peligro de adicción y al
desarrollo de tolerancia, estas substancias sólo están disponibles
de manera restringida para una terapia.
El efecto de clonidina transdermalmente
administrada,
2-(2,6-dicloroanilino)-4,5-dihidroimidazol,
que se desarrolló originalmente como un antihipertensor y como
agente miótico, se examinó también para el tratamiento de RLS. En
este caso se encontró que aún cuando la latencia de principio de
sueño se reducía, por el contrario la calidad de sueño, la
frecuencia de despertarse o los movimientos periódicos de piernas
durante el sueño (PLMS) no se afectaban. Puesto que como
monoterapia hay disponibles substancias más efectivas, actualmente
sólo se recomienda la clonidina de manera restringida como una
forma alternativa de terapia.
La mayoría de las monoterapias actuales, por
ejemplo la terapia con L-dopa, tienen la desventaja
de que la cantidad de principio activo correspondiente se tiene que
aumentar dependiendo de la duración de la terapia con el fin de
asegurar el éxito terapéutico. Por lo tanto, una terapia está
necesariamente unida a un aumento de la tolerancia al principio
activo.
Por esta razón, las terapias de combinación
deben superar las desventajas unidas a las monoterapias.
Así, el documento WO 01/13903 describe una
combinación de principios activos contenidos, entre otros, en un
TDS para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas que
consiste de un agonista \alpha2 y otro fármaco neuropsicológico
adicional, que reduce los síntomas de RLS en una monoterapia.
Entre otros, se menciona como fármaco
neuropsicológico del grupo de agonistas de dopamina
S(-)-2-(N-propil-N-2-tieniletilamino)-5-hidroxi-tetralina
(por ejemplo, como N-0923) como un componente de la
combinación de principios activos. Sin embargo, faltan ejemplos de
ejecución a este respecto.
El documento 01/13902 define una combinación de
principios activos, entre otras, para administración transdermal,
que consiste de la clonidina agonista \alpha2 y el pramipoxol
agonista de dopamina para el tratamiento del síndrome de las
piernas inquietas.
Los ejemplos de ejecución en ambos documentos
describen el tratamiento de dos pacientes con una terapia de
combinación que consiste en pramipexol y clonidina.
El pramipexol está reconocido fundamentalmente
para el tratamiento de síntomas de RLS sensomotores.
Como otros efectos considerables, no deseados
(efectos secundarios), adicionales, de esta sustancia se mencionan
cansancio, trastornos digestivos (dispepsia), dolores de cabeza y
obstrucción secretora.
Sin embargo, puesto que la clonidina presente en
la combinación de principios activos - como se propone en las
memorias WO - no tiene influencia sobre la calidad de sueño, sobre
la frecuencia de despertarse o sobre los movimientos de piernas
periódicos durante el sueño, el principio activo clonidina no
contribuye, por lo tanto, esencialmente al alivio de RLS.
Como ya se mencionó anteriormente, la clonidina
agonista de \alpha2 es, por lo tanto, tan sólo la segunda
elección para el tratamiento de RLS.
Esto se confirma por la US American Restless Leg
Syndrome Foundation en su "RLS Medical Bulletin".
En el capítulo "Treatment" (tratamiento),
después de "Primary Pharmacological Treatments" (tratamientos
farmacológicos primarios) se tratan en detalle "Secondary
Pharmacological Treatments" (tratamientos farmacológicos
secundarios). Los "tratamientos farmacológicos secundarios" se
califica allí como tratamientos que no están bien establecidos o
cuya eficacia para el tratamiento de RLS es limitada.
Junto a otros principios activos, la clonidina
también se menciona como que no es lo suficientemente efectiva para
la enfermedad de RLS.
Se saca la conclusión de que la utilización de
clonidina para el tratamiento de RLS no se puede recomendar con
convicción. Los pacientes tendrían que entender que la evidencia de
una utilidad de esta substancia es mínima.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Finalmente, el tratamiento con la terapia de
combinación descrito en las dos memorias WO arriba citadas solamente
se llevó a cabo en un total de 2 personas de prueba (en cada caso
una (1) persona masculina y una (1) femenina), de manera que no es
posible hacer ninguna declaración con respecto a la terapia y el
curso de la misma.
Las formulaciones para parches propuestas o bien
son también molestas de manipular, técnicamente difíciles de
realizar o económicamente intensas en costes.
Si, como se expone en las memorias WO arriba
mencionadas, las dos principios activos se disponen cada un en un
parche separado, la manipulación es laboriosa para el paciente y su
cumplimiento no es suficientemente seguro. Entre otros, existe el
riesgo de que los parches se confundan y, por lo tanto, que el
paciente aplique dos (2) parches con el mismo principio activo.
Si los dos principios activos se disponen como
una mezcla en un mismo parche, no se puede asegurar que la dosis
terapéuticamente requerida de cada componente individual pueda
llegar a hacer efecto. Por consiguiente, no está suficientemente
garantizada la eficacia requerida.
Si los dos principios activos se disponen
separadamente en el parche, entonces la preparación de dicho parche
es compleja en cuanto a su diseño y de costes intensos.
Finalmente, la terapia de una enfermedad se debe
llevar a cabo, dentro de lo posible, con sustancias individuales a
fin de mantener tan bajas como sea posible las interacciones con
otras substancias administradas. Este requisito terapéutico es
significativo para la enfermedad de RLS, puesto que esta enfermedad
- como se mencionó arriba - se presenta a edad avanzada, cuando con
frecuencia aparece morbilidad múltiple.
En el caso de la medicación de RLS se deben
superar una serie de obstáculos.
Por ejemplo, cuando se administra Levodopa, solo
es posible una absorción limitada e irregular en el intestino, en
particular en el duodeno, de manera que no se pueden alcanzar
niveles en plasma reproducibles. Esto es particularmente válido si
se consume alimento al mismo tiempo.
La mayoría de los principios activos que se
pueden utilizar para la enfermedad de RLS, cuando se administran
oralmente están sujetos a una primera etapa de metabolismo
hepático.
En el caso de administración oral estos factores
pueden tener como consecuencia un comienzo retardado y no
reproducible del efecto y una impredecible duración del efecto.
Particularmente indeseables son las concentraciones fluctuantes de
Levodopa/plasma, provocadas. Los valores pico de concentración de
plasma frecuentemente se correlacionan con la presencia de efectos
secundarios no deseados, sin embargo, si el nivel de plasma es
demasiado bajo, el efecto disminuye. Por ello,
L-dopa se debe administrar varias veces al día, lo
que puede conducir a problemas de cumplimiento.
Las desventajas de la administración oral,
arriba citadas, llevaron a la búsqueda de otros modos más efectivos
de administración de Levodopa o de otros principios activos contra
la enfermedad de RLS. Se consideraron las siguientes vías de
administración no orales: intravenosa, transdermal, subcutánea,
intramuscular, intracerebroventricular, intranasal, pulmonar,
sublingual o intrarectal.
En el estado actual de la técnica se han
descrito hasta ahora los más diversos agonistas de dopamina para el
tratamiento del síndrome de RLS que, sin embargo, se administraban
oralmente y consiguientemente conducían a los fenómenos de aumento
y rebote conocidos y estaban asociados a efectos secundarios
desagradables. De esta manera, la administración oral de Ropinirol
(A. Freemnan y col., Neorulogy, Vol. 56, No. 8 Suplemento 3, 20p1,
p. A5) Carbergolin (M. Zucconi y col., SLEEP, Vol. 24, 2001, p.
A19), y Pergolide (H. Hundermer y col., SLEEP, vol. 24, 2001, p.
A17) se describió en términos de estudios de corta duración y la de
Pramipexol (M Silber y col., SLEEP, Vol. 24, 2001, p. A18) en un
estudio de larga duración. Todos los agonistas de dopamina citados
llevaron a los fenómenos de aumento y rebote descritos y a los
efectos secundarios asociados con ellos.
L.V. Metman et al. (Clinical
neuropharmacology, Vol. 24, No. 3, 2001, págs. 163 - 169) describe
la administración transdermal de Rotigotina para el tratamiento del
síndrome de Parkinson.
Sin embargo, ninguna de estas vías, ha conducido
aún a sistemas de administración terapéuticamente satisfactorios o
a éxitos de terapia.
En particular, las vías de administración no
orales propuestas presentan las limitaciones de que algunas de
ellas son invasivas y pueden surgir complicaciones. Este fue el
caso, por ejemplo, de la administración intraduodenal de larga
duración de una solución de levodopa. En particular, el intercambio
de puntas de catéter frecuentemente va unido a heridas y
dolor.
La infusión intravenosa o subcutánea continua
tampoco es terapéuticamente satisfactoria. Aún cuando se puedan
lograr concentraciones en plasma estables, por ejemplo con
infusiones de apomorfina administradas subcutáneamente, ocurren sin
embargo irritaciones locales inaceptables si la apomorfina se tiene
que administrar varias veces al día durante un período de tiempo
prolongado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, había, y todavía existe, la
necesidad de proporcionar un principio activo para la terapia de
RLS.
- \bullet
- que sea excelentemente tolerado,
- \bullet
- que se pueda administrar como monoterapia,
- \bullet
- que esté presente en una formulación farmacéutica/técnica que cumpla los requerimientos terapéuticos,
y
- con el cual se pueda preparar la formulación que contenga el principio activo de una manera favorable en términos tanto tecnológicos como también de costes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado sorprendente e inesperadamente,
que una forma transepicutánea de administración que contiene
rotigotina, en particular en la forma de un TDS, es de alto valor
terapéutico para el tratamiento de RLS. Esta forma de
administración es terapéuticamente efectiva, en particular para el
tratamiento de pacientes de RLS que necesitan un tratamiento
continuo de larga duración de los síntomas de RLS y que son
susceptibles al aumento de RLS.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención, por lo tanto, se refiere
a la utilización de rotigotina para la preparación de una
composición farmacéutica en forma de un preparado farmacéutico
transepicutáneo, en particular en la forma de un sistema
terapéutico transdermal (TDS), que evite los inconvenientes
conocidos en el estado actual de la técnica de las monoterapias con
principios activos administrados oralmente.
Sorprendentemente, se ha puesto de manifiesto
que la administración de rotigotina como agente monoterapéutico en
una composición transepicutánea, en particular en forma de
composición farmacéutica de un TDS, provoca la supresión y
reducción de los síntomas de RLS, siendo posible dosificar el
principio activo rotigotina, también de forma prolongada, en dosis
muy bajas en comparación con las monoterapias conocidas hasta la
fecha y siendo bien toleradas.
La forma de administración conforme con la
invención es particularmente apropiada para el tratamiento de
afecciones de RLS de medias a severas.
La rotigotina es el INN (International
Nonproprietary Name) de la sustancia química
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol.
El compuesto
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil][2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol
se obtiene de una manera en sí conocida. El compuesto antes
mencionado se obtiene tal como se describe en el documento EP 0 168
505 B1. A él se hace referencia en todo su alcance para la
presente invención.
Ya se sabe que
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol
se puede utilizar como un medio para tratar el síndrome de
Parkinson.
Sin embargo, es significativo observar a este
respecto que la enfermedad de RLS no constituye ninguna forma de la
enfermedad de Parkinson, sino que más bien es una enfermedad
diferente de ésta.
Se ha encontrado ahora que la administración de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol
en una forma de administración transepicutánea influye
ventajosamente sobre la enfermedad de síndrome de las piernas
inquietas.
El compuesto a utilizar conforme con la
invención muestra sorprendentemente un efecto específico ya a dosis
muy bajas, lo que permite que se utilice para el tratamiento del
síndrome de las piernas inquietas. El compuesto es superior a las
substancias efectivas conocidas para la indicación del síndrome de
las piernas inquietas, tanto en lo que respecta a su efectividad
como a su especificidad.
Dentro de la serie de agentes monoterapéuticos
conocidos en el estado actual de la técnica contra RLS, no se había
conocido hasta la fecha ninguno con un efecto tan eficiente y
específico, de modo que la utilización del compuesto en la forma de
administración conforme a la invención como un agente terapéutico
para el síndrome de las piernas inquietas representa un
enriquecimiento para la farmacia y para el médico.
La forma de administración conforme a la
invención proporciona, de manera terapéuticamente ventajosa, niveles
en plasma constantes que evitan los niveles en plasma pulsátiles
que aparecen con formas de administración orales. En particular, no
hay interacción con el alimento, como se conoce de la terapia de
L-dopa, con la consecuencia de que los niveles en
plasma y los efectos terapéuticos no sean reproducibles.
Una ventaja de la invención consiste en que
cuando se utiliza el principio activo rotigotina en una forma de
administración transdermal para el tratamiento de síndrome de las
piernas inquietas, ya son suficientes dosis bajas para mejorar el
estado del paciente, sin que aparezcan por ello efectos intolerables
no deseados (efectos secundarios); especialmente hay que destacar
que se suprime un aumento de los mismos. Esto es particularmente
deseable, puesto que en aproximadamente la mitad de los pacientes de
RLS con aumento, es necesario un cambio de medicamento. Además, la
receptividad y las tasas de respuesta en pacientes con RLS mejoran.
De modo particularmente ventajoso en el sentido de la invención el
principio activo se administra en una cantidad de 1,0 a 10 mg, de
preferencia en una cantidad de 0,5 a 5 mg por día.
Una ventaja adicional de la forma de
administración conforme con la invención se basa en la cómoda
disponibilidad del principio activo rotigotina durante al menos 24
horas con niveles en plasma constantes.
El principio activo se aplica sobre la piel del
paciente en forma de una aplicación transepicutánea ya sea como
pomada, gel o crema, sin embargo se administra de preferencia como
un TDS en forma de un parche.
Conforme con la invención, el sistema
terapéutico transdermal contiene una capa de refuerzo inerte con
respecto a los componentes de la matriz, una capa de matriz
autoadhesiva que contiene
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol,
y una película protectora que se ha de retirar antes de su empleo,
caracterizada porque la capa de matriz
- a)
- contiene como base un adhesivo polimérico no acuoso a base de acrilato o, respectivamente, silicona,
- b)
- tiene una solubilidad de \geq5% (g/g) para la base libre (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil)amino]-1-naftol, y
- c)
- la base libre contiene (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol en una cantidad efectiva.
Según una forma más desarrollada, la matriz del
TDS contiene < 0,5% (g/g) de partículas de silicato
inorgánico.
Según una forma ventajosa más desarrollada, el
sistema terapéutico transdermal contiene <0,05% (g/g) de
partículas de silicato inorgánico en la matriz.
Según una forma de ejecución de la invención, el
sistema transdermal contiene un adhesivo polimérico a base de
acrilato que comprende al menos dos de los siguientes monómeros:
ácido acrílico, acrilamida, acrilato de hexilo,
acrilato de 2-etil hexilo, acrilato de hidroxietilo,
acrilato de octilo, acrilato de butilo, acrilato de metilo,
acrilato de glicidilo, ácido metacrílico, metacrilamida, acrilato
de hexilmetilo, metacrilato de 2-etilhexilo,
metacrilato de octilo, metacrilato de metilo, metacrilato de
glicidilo, acetato de vinilo o vinilpirrolidona.
Según una forma ventajosa más desarrollada de la
invención, el sistema transdermal comprende un adhesivo polimérico
a base de silicona con aditivos para mejorar la solubilidad de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)-etil]amino]-1-naftol
en forma de polímeros hidrófilos o glicerina o derivados de
glicerina.
Según otra forma de ejecución conforme con la
invención, en el sistema transdermal está contenido el
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol
en el adhesivo pollimérico a base de acrilato en una concentración
de 10 a 35% (g/g) o en el adhesivo polimérico a base de silicona en
una concentración de 5 a 40% (g/g).
Según otra forma más desarrollada de la
invención, el sistema transdermal contiene substancias que mejoran
la permeabilidad de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil-(etil]amino]-1-naftol
en la piel humana.
Conforme con la invención, la sustancia que
fomenta la permeabilidad del sistema transdermal se selecciona del
grupo de alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácido graso,
amidas de ácido graso, glicerina o derivados de la misma,
N-metilpirrolidona, terpenos o derivados de
terpeno.
Según una forma de ejecución conforme con la
invención, la sustancia que fomenta la permeabilidad del sistema
terapéutico transdermal es ácido oleico o alcohol oleílico.
Conforme con la invención, el polímero hidrófilo
en el sistema transdermal es ventajosamente polivinilpirrolidona,
un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo,
polietilenglicol, polipropilenglicol o un copolímero de etileno y
acetato de vinilo.
En otra forma de ejecución, el polímero
hidrófilo en el sistema transdermal está contenido en la capa de
matriz que contiene el principio activo en forma de
polivinilpirrolidona soluble y en una concentración de 1,5 a 5%
(g/g).
Además, conforme con la invención, para mejorar
la cohesión el sistema transdermal puede contener en la matriz
materiales de relleno inertes.
El sistema terapéutico transdermal se puede
preparar como se describe en detalle en los ejemplos de ejecución
del documento EP 1 033 978 B1.
Un producto farmacéutico conforme con la
presente invención comprende una capa de refuerzo que es inerte con
respecto a los componentes de la matriz, una capa de matriz
autoadhesiva que comprende una cantidad efectiva de rotigotina o
clorhidrato de rotigotina, y una película protectora que se retira
antes de la utilización.
Ejemplo de ejecución
1
66 g de una solución al 50% de Eudragit E100 en
acetato de etilo se añaden a 264 g de una solución de un adhesivo
de poliacrilato con un contenido de sólidos de 50%, y, después de la
adición de 36 g de alcohol oleílico, la masa se homogeneiza mediante
agitación.
A continuación, 89,65 g de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol
se disuelven en 200 ml de metiletilcetona y se añaden por agitación
a la masa anterior. Una vez que la masa se ha homogeneizado, se
deposita en forma de capa sobre una película de poliéster
siliconizado utilizando una rasqueta apropiada. El espesor de la
película húmeda se debe dimensionar de manera que después de la
separación del disolvente por medio de un secado durante 30 minutos
a 50ºC, resulte un peso de recubrimiento de 60 g/m^{2}.
La película de matriz seca se recubre ahora con
una película de poliéster de 13 \mum de grosor. Entonces, a
partir del laminado para parches resultante, se cortan por
troquelado los parches acabados, al tamaño deseado, y se empaquetan
en bolsas de empaquetamiento.
La concentración de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol
en la matriz del parche es 30,8%. Adhesivos de poliacrilato
apropiados son, por ejemplo, Durotak 387-2051,
Durotak 387-2287, Durotak 387-2353
y Durotak 387-2516, todos de National Starch &
Chemical.
Ejemplo de ejecución
2
18 g de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol
disueltos en 40 g de etanol se añaden a 24 g de una solución al 25%
de Kollidon 90F y la masa de homogeneiza. A esta masa se añaden a
continuación 251 g de una solución de un adhesivo de silicona
resistente a las aminas, que tiene un contenido de sólidos de 70% y
la masa se homogeneiza por medio de agitación adicional.
A continuación, la masa se deposita con una
rasqueta apropiada sobre una película de poliéster provista de un
adhesivo (Scotchpak 1022), en un espesor tal que, después de la
separación del disolvente por medio de un secado durante 30 minutos
a 50ºC, resulte un peso de revestimiento de 50 g/m^{2}.
La película de matriz seca se recubre ahora con
una lámina de poliéster de 13 \mum de grosor. Entonces, a partir
del laminado para parches resultante, se cortan por troquelado en
los parches acabados, al tamaño deseado, y se enpaquetan en bolsas
de empaquetamiento.
La concentración de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol,
de base, en la matriz del parche es 9%.
Adhesivos de silicona resistentes a las aminas,
apropiados, son, por ejemplo, BIO-PSA
Q7-4301 y BIO-PSA
Q7-4201, ambos de Dow Corning.
Ejemplo de ejecución
3
25 g de clorhidrato de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol
se agitan, junto con 14,7 g de metasilicato de sodio o 16,8 g de
trisilicato de sodio en 40 ml de etanol, a temperatura ambiente
durante 48 horas. La solución de principio activo se filtra ahora
opcionalmente y se añaden 9,2 g de alcohol oleílico, 63,2 g de una
solución al 52% de un adhesivo de poliacrilato (Durotak
387-2287 de la razón social National Starch &
Chemical) y 22,8 g de una solución al 40% (g/g) de Eudragit E100
(Röhm-Pharma) y, a continuación, se homogeneiza la
masa por medio de agitación mecánica.
A continuación, la masa se deposita sobre una
película de poliéster apropiada, provista de un adhesivo adecuado
para la preparación de la matriz del parche, y el disolvente se
separa por medio de un secado durante 20 minutos a 50ºC. El peso
del recubrimiento de la película de matriz seca es 80 g/m^{2}.
La película de matriz seca se cubre con una
lámina de poliéster de 23 \mum de grosor. A partir del conjunto
laminado se cortan por troquelado los parches individuales.
Por último, conforme con la invención, es
especialmente ventajoso utilizar un sistema terapéutico transdermal
a base de silicona que, como componente principal, debe contener al
menos un compuesto de silicona resistente a las aminas.
Normalmente, el compuesto de silicona es un
adhesivo que se adhiere por presión o una mezcla del mismo y forma
una matriz en la que se incluyen los otros componentes del TDS.
Además de esto, el adhesivo/los adhesivos de preferencia deberían
ser farmacéuticamente aceptables, de modo que sean biocompatibles,
no sensibilizantes y no irritantes para la piel. Los adhesivos de
silicona, particularmente ventajosos para la utilización conforme
con la invención deberían satisfacer, además, los siguientes
requerimientos:
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- propiedades adhesivas y cohesivas duraderas en presencia de humedad o sudoración dentro de normales fluctuaciones de temperatura,
- -
- buena compatibilidad con rotigotina así como con los demás soportes utilizados en la formulación, en particular el adhesivo no debería reaccionar con el grupo amina de la rotigotina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha puesto de manifiesto que los adhesivos que
actúan por presión, del tipo que forman una estructura reticulada
de resina de polidimetilsiloxano (PDMS) policondensado soluble, en
el cual los grupos extremos hidroxi están ocultos, por ejemplo, por
grupos trimetilsililo (TMS), son particularmente útiles de
conformidad con la invención. Adhesivos preferidos de este tipo son
los adhesivos de silicona que actúan por presión
BIO-PSA producidos por Dow Corning, en particular
las calidades Q7-4201 y Q7-4301.
Otros adhesivos de silicona, sin embargo, también se pueden
utilizar en igual medida.
Por otra parte y preferentemente, conforme a la
invención se pone además a disposición, para la misma aplicación,
un sistema terapéutico transdermal a base de silicona, que comprende
dos o más resinas de silicona como componentes adherentes
principales. Puede ser ventajoso que una mezcla de adhesivos de
silicona de este tipo comprenda al menos un adhesivo de alta
adherencia y por lo menos un adhesivo con capacidad media de
adherencia, a fin de garantizar un equilibrio óptimo entre buena
adhesión y bajo fluencia en frío. La excesiva fluencia en frío
puede conducir a un parche demasiado blando que se adhiere
fácilmente al empaquetamiento o a la ropa del paciente. Además de
esto, dicha mezcla de adhesivos parece ser particularmente útil para
la obtención de un sistema terapéutico transdermal efectivo. Una
mezcla de los adhesivos de silicona que actúan por presión,
resistentes a la amina, antes mencionados, Q7-4201
(adherencia media) y Q7-4301 (adherencia elevada) en
cantidades aproximadamente iguales ha demostrado ser
particularmente útil conforme a la invención.
En otra forma de ejecución preferida, el sistema
terapéutico transdermal a base de silicona comprende un inductor de
disolución. Como inductores de disolución se pueden utilizar
diferentes substancias semejantes a un agente tensioactivo o
anfífilas. Éstas deberían ser farmacéuticamente aceptables y
autorizadas para su utilización en medicamentos. Es ventajoso que
el inductor de disolución actúe también en el sentido de producir
una mejora en la cohesión del sistema terapéutico transdermal. Un
ejemplo particularmente preferido de un inductor de disolución de
este tipo es polvinilpirrolidona soluble. La polivinilpirrolidona se
puede disponer comercialmente, por ejemplo bajo el nombre de marca
Kollidon^{(R)}(Bayer AG). Otros ejemplos incluyen
copolímeros de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo,
polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina y ésteres de ácido
graso de glicerina o copolímeros de etileno y acetato de
vinilo.
El sistema terapéutico transdermal a base de
silicona contiene menos de 1% en peso de silicatos inorgánicos para
la utilización conforme a la invención, lo más preferible es que
esté completamente libre de silicatos inorgánicos.
El contenido de agua del sistema terapéutico
transdermal para la utilización de conformidad con la invención es
preferentemente tan bajo que no es necesaria la evaporación del agua
durante la producción del TDS. El contenido de agua de un parche
recientemente hecho es típicamente menos de 2% en peso y de
preferencia es 1% en peso o menos.
En una forma de ejecución particularmente
preferida conforme a la invención, el sistema terapéutico
transdermal presenta una superficie de 10 a 30 cm^{2}, de
preferencia 5 a 20 cm^{2}. Sobra decir, que un TDS que tiene una
superficie, por ejemplo, de 20 cm^{2} es farmacológicamente
equivalente a dos parches de 10 cm^{2} o a cuatro parches de 5
cm^{2}, que tienen la misma cantidad de medicamento por cm^{2},
y puede ser intercambiado por éstos. Por consiguiente, las
superficies especificadas en esta solicitud se deben entender como
referidas a la superficie total de todos los TDS aplicados
simultáneamente a un paciente.
La puesta a disposición y aplicación de uno o
más sistemas terapéuticos transdermales conformes a la invención
tiene la ventaja farmacológica frente a una terapia oral, de que el
médico responsable puede valorar la dosis óptima para el paciente
de manera relativamente rápida, individual y exacta, por ejemplo
aumentando sencillamente el número o tamaño de los parches que se
proporcionan al paciente.
Si se desea un parche de siete días, son
generalmente necesarias cantidades superiores de medicamento. Se
comprobó que un contenido de rotigotina en el intervalo de
aproximadamente 0,4 a 0,5% en peso es particularmente ventajoso,
puesto que aprovecha de manera óptima el medicamento contenido en el
TTS, es decir la cantidad de medicamento que queda en el TTS
después de la administración es sólo muy baja. La dosis
administrada usando dicho TTS es normalmente el 50% o más de la
cantidad de medicamento originalmente contenido en el TTS, y puede
ser tan elevada como 80 a 90%.
El hecho de que el sistema terapéutico
transdermal a base de silicona conforme a la invención, descrito,
provoque un efecto terapéutico significativo sobre los síntomas del
síndrome de las piernas inquietas, incluso en el caso de
superficies de 10 a 20 cm^{2}, en particular de menos de 10
cm^{2}, y con contenidos bajos de medicamento, de aproximadamente
0,4 a 0,5 mg/cm^{2}, en particular de 0,45 g/cm^{2}, se debe
contemplar como una ventaja adicional de la invención.
El sistema terapéutico transdermal que se
utiliza conforme a la invención es de preferencia un parche con una
matriz de adherencia continua, que contiene el medicamento al menos
en su parte central. Sin embargo, también los equivalentes
transdermales de dichos parches están comprendidos por la invención,
es decir, son un forma de ejecución en la que el medicamento se
encuentra en una matriz de silicona inerte, pero no adhesiva, en la
parte central del TTS y una parte adhesiva se extiende a lo largo de
los extremos del parche.
La invención se refiere, además, a un
procedimiento para el tratamiento de la enfermedad de RLS, en el
cual un sistema terapéutico transdermal con una superficie de 5 a
20 cm^{2} se aplica a un paciente.
A continuación se describen con más detalle la
invención y la mejor forma de ejecución.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ejecución
4
Se preparó como sigue un sistema terapéutico
transdermal utilizando una combinación de adhesivos de silicona que
actúan por presión.
Hidrocloruro de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftalenol
(150 g de hidrocloruro de rotigotina), se añadió a una solución de
17,05 g de NaOH en 218 g de etanol (96%). La mezcla resultante se
agitó durante aproximadamente 10 minutos. A continuación se
añadieron 23,7 g de solución tampón de fosfato de sodio (8,35 g de
Na_{2}HPO_{4}x2H_{2}O y 16,07 g de
NaH_{2}PO_{4}x2H_{2}O en 90,3 g de agua). Las sustancias
insolubles o precipitadas se separaron de la mezcla por filtración.
El filtrado se lavó con 60,4 g de etanol (96%) para obtener una
solución de etanol exenta de partículas de rotigotina en forma de
base libre.
La solución de rotigotina en forma de base libre
(346,4 g) en etanol (35% G/G) se mezcló con 36,2 g de etanol (96%).
La solución resultante se mezcló hasta quedar homogénea con 109 g de
una solución de etanol que contenía 25% en peso de
polivinilpirrolidona (KOLLIDON^{(R)} 90F), 0,077% en peso de
solución de bisulfito de sodio líquido (10% en peso), 0,25% en peso
de palmitato de ascorbilo y 0,63% en peso de
DL-alfa-tocoferol. A la mezcla se
añadieron 817,2 g de un adhesivo de silicona de fuerte adherencia,
resistente a las aminas (BIO-PSA^{(R)}
Q7-4301, producido por Dow Corning) (74% en peso de
solución en heptano), 851,8 g de un adhesivo de silicona de
adherencia media resistente a las aminas
(BIO-PSA^{(R)} Q7-4201, producido
por Dow Corning) (solución al 71% en peso en heptano) y 205,8 g de
éter de petróleo (heptano) y todos los componentes se agitaron hasta
que se obtuvo una dispersión homogénea.
La dispersión se depositó sobre un recubrimiento
de poliéster apropiado (SCOTCHPAK^{(R)} 1022) utilizando una
rasqueta de médico apropiada, y los disolventes se separaron
continuamente en una horno de secado a temperaturas de hasta 80ºC
durante aproximadamente 30 minutos y se obtuvo así una matriz
adhesiva que contenía medicamento con un peso de recubrimiento de
50 g/m^{2}. La película de matriz seca se laminó con una película
de refuerzo de tipo poliéster (SCOTCHPAK^{(R)} 1109). Los parches
individuales se sacaron por troquelado a partir de los laminados
terminados, en los tamaños deseados (por ejemplo, 5 cm^{2}, 10
cm^{2}, 20 cm^{2}, 30 cm^{3}) y se sellaron en bolsas bajo
corriente de nitrógeno.
La tabla siguiente muestra la composición en
mg/20 cm^{2} de un sistema terapéutico transdermal conforme a la
invención, que contiene una combinación de PSA de tipo silicona.
\vskip1.000000\baselineskip
| Componentes de la composición | Cantidad (mg) |
| Base de rotigotina | 9,00 |
| Polivinilpirrolidona | 2,00 |
| Silicona BIO-PSA^{(R)} Q7-4301 | 44,47 |
| Silicona BIO-PSA^{(R)} Q7-4201 | 44,46 |
| Palmitato de ascorbilo | 0,02 |
| DL alfa tocoferol | 0,05 |
| Metabisulfito de sodio | 0,0006 |
| Peso de revestimiento de la matriz | 50 g/m^{2} |
La rotigotina TDS producida conforme al ejemplo
4 de ejecución se examinó en pruebas clínicas, controladas por
placebo, doble ciegas, randomizadas (controladas al azar), en
diferentes centros y abarcó, en un estudio de tres ramas con grupos
paralelos, 63 pacientes que padecían de enfermedad idiopática media
a muy severa del síndrome de las piernas inquietas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La edad media de los pacientes era 58,3 años de
edad. La randomización en los tres grupos de tratamiento se
equilibró adecuadamente en relación a género, edad y gravedad de
enfermedades anteriores.
Los pacientes se trataron con rotigotina TDS
después de una lenta y total finalización de la terapia actual con
L-dopa y de una pausa de la terapia (lavado) de 7
\pm 4 días.
Durante el período de tratamiento de ocho (8)
días, los pacientes de un grupo se trataron con TDS de 5 cm^{2} y
los pacientes de otro grupo se trataron con TDS de 10 cm^{2}. A
modo de comparación, los pacientes del grupo de placebo se trataron
con TDS de placebo. Todos los grupos recibieron respectivamente 4
parches como una combinación de parches verdaderos y placebo. De
esta forma, el primer grupo recibió una combinación de dos parches
verdaderos de 2,5 cm^{2} y dos parches de placebo y el segundo
grupo recibió cuatro parches verdaderos de 2,5 cm^{2}. El grupo
de placebo recibió cuatro parches de placebo. Un TDS de 2,5 cm^{2}
comprendía una cantidad de rotigotina de 1,125 mg. Por lo tanto, 5
cm^{2} contenían una cantidad de rotigotina de 2,25 mg y un TDS
de 10 cm^{2} contenía 4,5 mg. A lo largo de 24 horas se
administraron a cada uno de los paciente a partir de los TDS
correspondientes antes mencionados que contenían principio activo,
aproximadamente 50% del principio activo (dosis aparente) de
rotigotina.
Se puso de manifiesto que ya después de una (1)
semana se alcanzó un alivio efectivo de los síntomas del síndrome
de las piernas inquietas en pacientes que sufren de esta enfermedad.
Los pacientes en ese momento no estaban recibiendo ningún otro
medicamento efectivos contra RLS.
Como resultado de la efectividad primaria
previamente especificada, las actividades de la vida cotidiana y la
motilidad cambiaron según la Escala de Clasificación del Grupo
Internacional de Estudio del Síndrome de las Piernas Inquietas
(IRLSSG), generalmente aceptada, entre el valor inicial y la
evaluación de tratamiento final (8º día).
A base de 10 preguntas la IRLSSG mide y
clasifica en categorías los siguientes parámetros clínicos en
pacientes con síndrome de las piernas inquietas.
1. En conjunto, ¿cómo clasificaría
su régimen de dolencias de RLS en sus brazos o piernas?
- 0 = ninguno = sin síntomas
- 1 = suave
- 2 = moderado
- 3 = considerable
- 4 = síntomas muy graves
2. En conjunto, ¿cómo clasificaría
su necesidad de tener que moverse debido a sus síntomas de RLS?
- 0 = ninguna
- 1 = suave
- 2 = moderada
- 3 = considerable
- 4 = elevada
3. En conjunto ¿cuánto alivio de su
dolencia de RLS en brazos o piernas obtuvo por moverse?
- 0 = no había dolencias de RSL que aliviar
- 1 = completo o casi completo
- 2 = moderado
- 3 = ligero
- 4 = ninguno
\global\parskip1.000000\baselineskip
4. ¿En qué medida fue perturbado su
sueño debido a sus síntomas de RLS?
- 0 = absolutamente en ninguna
- 1 = ligera
- 2 = moderada
- 3 = considerable
- 4 = elevada
5. ¿Cómo se encontraba de cansado o
adormilado durante el día debido a sus dolencias de RLS?
- 0 = nada
- 1 = ligeramente
- 2 = moderadamente
- 3 = considerablemente
- 4 = mucho
6. ¿Cómo eran de fuertes sus
dolencias de RLS en conjunto?
- 0 = no existían
- 1 = ligeras
- 2 = moderadas
- 3 = considerables
- 4 = graves
7. ¿Con qué frecuencia aparecían sus
dolencias de RLS?
- 0 = nunca
- 1 = ocasionalmente (es decir 1 día de los últimos 7 días)
- 2 = algunas veces (es decir 2 a 3 días de los 7 últimos días)
- 3 = frecuentemente (es decir, 4 a 5 días de los últimos 7 días)
- 4 = muy frecuentemente (es decir, 6 a 7 de los últimos 7 días)
8. Cuando tenía síntomas de RLS,
¿cómo eran de fuertes por término medio?
- 0 = no existían
- 1 = ligeros (es decir, menos de 1 hora en las 24 horas del día)
- 2 = moderados (es decir, durante 1 a 3 horas en las 24 horas del día
- 3 = considerables (es decir, durante 3 a 8 horas en las 24 horas del día).
- 4 = graves (es decir, durante 8 o más horas en las 24 horas del día).
9. En conjunto, ¿cómo ha afectado
sus síntomas de RLS la capacidad de llevar a cabo sus actividades
diarias, por ejemplo llevar una vida de familia, privada, académica
o de trabajo satisfactoria?
- 0 = nada
- 1 = ligeramente
- 2 = moderadamente
- 3 = considerablemente
- 4 = mucho
10. ¿Cómo han perjudicado sus
dolencias de RLS su estado de ánimo, por ejemplo estuvo furioso,
deprimido, triste, ansioso o irritable?
- 0 = nada
- 1 = ligeramente
- 2 = moderadamente
- 3 = considerablemente
- 4 = mucho
\vskip1.000000\baselineskip
La evaluación total de IRLSSG se determina a
partir de los valores individuales como sigue:
Primeramente, se determina un valor inicial para
cada paciente que participa en el estudio. Esto se hace sumando los
respectivos valores de los parámetros de IRLSSG en el día 0, es
decir, antes del tratamiento. Los valores de IRLSSG durante el
curso del tratamiento se comparan después con este valor inicial y
se registran los cambios con respecto al valor inicial. Finalmente,
se determina la mejora media del valor de IRLSSG en el día 8º en
relación con el valor inicial, tomando el promedio de todas las
personas de prueba. El valor resultante se denomina FAS (tanda de
análisis completa), variación media randomizada del valor inicial de
la evaluación conjunta del IRLSSG. La expresión "randomizado"
señala el hecho de que los pacientes fueron distribuidos
previamente al azar de modo doble-ciego con respecto
a las diferentes dosis previamente especificadas.
A partir de los pacientes que sufren de la
enfermedad de síndrome de las piernas inquietas, se sabe que
experimentan un efecto placebo relativamente fuerte, es decir que
incluso en el caso de un tratamiento de placebo, hasta cierto
punto mejoran los valores de IRLSSG de los pacientes con síndrome de
piernas inquietas. Por lo tanto, es importante comparar cualquier
efecto del tratamiento con medicamentos, con la evaluación de la
mejora de IRLSSG lograda con un tratamiento de placebo durante un
mismo período. Por lo tanto, el enjuiciamiento final de la mejora
se lleva a cabo en comparación con el efecto de un tratamiento de
placebo durante el mismo período.
Hubo una mejora significativa, dependiente de la
dosis, de los valores de IRLSSG entre el valor inicial y el de 8
días después de la aplicación de un TDS conforme con la invención.
En comparación con el grupo de placebo, en particular el grupo
tratado con un TDS que tiene una cantidad de rotigotina de 4,5 mg
(dosis aparente 2,25 mg) mostró valores de IRLSSG en particular
terapéuticamente favorables. Este resultado se puede ver en la
siguiente tabla.
El valor denominado como "p" en la tabla
anterior representa el valor p unilateral obtenido por
enjuiciamiento estadística de los datos de prueba.
Al final del tratamiento de ocho días, los dos
grupos de pacientes informaron que casi todos los síntomas
subjetivos tales como hormigueo, calambres, dolores en las piernas,
inquietud de las piernas durante la noche y las perturbaciones de
conciliar el sueño y de un sueño continuo, ya no existían o se había
reducido hasta un mínimo tolerable, de modo que su calidad de vida
diaria ya no estaba afectada negativamente.
Los pacientes informaron, además, que en su
caso, dependiendo de la dosis del principio activo rotigotina
administrada, sólamente sufrían un cansancio muy suave o no sufrían
en absoluto de cansancio durante el día, ni de náuseas, mareos,
vómitos o insomnio, etc.
La rotigotina fue generalmente bien tolerada
cuando se administró usando los TDS de conformidad con la
invención.
Las reacciones de la piel en el lugar de la
aplicación generalmente fueron muy suaves.
Los resultados anteriores muestran por primera
vez en un estudio ciego doble controlado con placebo, que un
agonista de dopamina (rotigotina) administrado transdermalmente una
vez al día presenta una mejora clínica evidente en pacientes con
síndrome de piernas inquietas en estados medios a severos, y es
bien tolerado. Una ventaja de este médicamente se pudo comprobar
particularmente en pacientes cuyos síntomas de RLS se presentaban
más intensamente durante el día.
Hasta la fecha no se había podido lograr dicho
resultado con medicamentos administrados oralmente en una
monoterapia, por lo que ya se puede considerar un éxito una mejora
en el valor IRLSSG de 2, en comparación con el placebo. Una mejora
de más de 3 o, respectivamente, 6 o más unidades, constituye, por lo
tanto, un avance terapéutico aún mayor y, por consiguiente, es
preferible conforme a la invención.
Se llevó a cabo un estudio de largo tiempo
durante cuatro (4) meses o 120 días, manteniendo el modelo de examen
clínico antes mencionado.
Se utilizaron nuevamente los TDS de rotigotina
preparados de conformidad con el ejemplo de ejecución 4.
El estudio se llevó a cabo de manera controlada
por placebo, ciega doble y randomizada (controlada al azar) como
un estudio de tres ramas con grupos paralelos de doce (12) pacientes
que sufren de afecciones idiopáticas medias y muy severas del
síndrome de las piernas inquietas.
La edad media de los pacientes era de 60 años.
La randomización en los tres grupos de tratamiento se equilibró
adecuadamente con respecto a género, edad y gravedad de enfermedades
anteriores.
Los pacientes se trataron con TDS de rotigotina
después de una lenta y total finalización de la terapia actual con
L-Dopa y de una pausa de la terapia (lavado) de 8
\pm 4 días.
Durante el periodo de tratamiento de cuatro (4)
meses, los pacientes de un grupo se trataron con TDS de 5 cm^{2},
los pacientes de otro grupo se trataron con TDS de 10 cm^{2} y a
modo de comparación, los pacientes del grupo de placebo se trataron
con TDS de placebo. Los TDS de 5 cm^{2} tenían una cantidad de
rotigotina de 2,25 mg y los TDS de 10 cm^{2} una cantidad de 4,5
mg. En el espacio de 24 horas, a partir de los respectivos TDS con
contenido de principio activo ci-
tados anteriormente, se administró a cada uno de los pacientes el 50% (dosis aparente) del principio activo rotigotina.
tados anteriormente, se administró a cada uno de los pacientes el 50% (dosis aparente) del principio activo rotigotina.
Se puso de manifiesto que ya después de una (1)
semana se conseguía un alivio efectivo de los síntomas del síndrome
de las piernas inquietas en pacientes que sufren de esta enfermedad.
Los pacientes no recibían en aquel momento ningún otro medicamento
efectivo contra RLS.
Como resultado de la efectividad primaria
previamente especificada, las actividades de la vida cotidiana y la
motilidad cambiaron, según la Escala de Clasificación del Grupo
Internacional de Estudio del Síndrome de las Piernas Inquietas
(IRLSSG), generalmente aceptada, entre el valor inicial y la
evaluación de tratamiento final (día 120).
Como se ha descrito más arriba, a base de 10
preguntas la IRLSSG mide y clasifica en categorías los parámetros
clínicos en pacientes con síndrome de las piernas inquietas.
Hubo una mejora significativa, dependiente de la
dosis, de los valores de IRLSSG entre el valor inicial y el de 120
días después de la aplicación de un TDS conforme con la invención.
En comparación con el grupo de placebo, en particular el grupo
tratado con un TDS que tiene una cantidad de rotigotina de 4,5 mg
(dosis aparente 2,25 mg) mostró valores de IRLSSG en particular
terapéuticamente favorables.
Al final del tratamiento de 120 días, los dos
grupos de pacientes informaron que todos los síntomas subjetivos,
las perturbaciones para conciliar el sueño y para un sueño
continuo, ya no existían o se había reducido hasta un mínimo, de
modo que su calidad de vida diaria ya no estaba afectada
negativamente. No hubo un aumento significativo. Los valores de
IRLSSG en el grupo tratado con un TDS que tenía 2,25 mg de
rotigotina fue 12,8 y fue 15,7 en el grupo tratado con un TDS que
tenía 4,5 mg de rotigotina.
Los pacientes informaron, además, que en su
caso, dependiendo de la dosis del principio activo rotigotina
administrada durante el tiempo de tratamiento no se presentaba
ningún cansancio o tan sólo muy ligero durante el día, ni náuseas,
mareos, vómitos o insomnio, etc.
La rotigotina fue generalmente bien tolerada
cuando se administraba utilizando los TDS de conformidad con la
invención.
Las reacciones de la piel en el lugar de la
aplicación generalmente fueron muy suaves. Cuando fue necesario, el
TDS se aplicó en un lugar diferente en la piel. El lugar anterior
de aplicación se recuperó rápidamente y se pudo utilizar para un
tratamiento adicional.
Los resultados anteriores muestran por primera
vez en un estudio ciego doble controlado con placebo, que un
agonista de dopamina (rotigotina) administrado transdermalmente una
vez al día presenta una mejora clínica evidente, con buena
tolerancia y seguridad, en pacientes con la enfermedad de las
piernas inquietas en estados medios y graves. Hasta la fecha no se
había podido lograr dicho resultado con medicamentos oralmente
administrados en una monoterapia, por lo que ya se puede considerar
un éxito una mejora en el valor IRLSSG de 2 en comparación con el
placebo. Una mejora de 10 o más unidades, constituye, por lo
tanto, un avance terapéutico aún mayor y, por consiguiente, es
preferible conforme a la invención.
El estudio muestra particularmente la
efectividad de la forma de administración conforme a la invención
para aliviar la enfermedad en pacientes que sufren de RLS, en los
cuales se había observado un aumento de los trastornos de RLS
debido a otra medicación.
Claims (20)
1. Utilización de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol
para la preparación de un medicamento para el tratamiento
transepicutáneo del Síndrome de las Piernas Inquietas.
2. La utilización de conformidad según la
reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento es
apropiado para administrar 0,5 a 10 mg de principio activo por
día.
3. La utilización según la reivindicación 1 o
2, comprendiendo el medicamento un sistema terapéutico transdermal
(TDS) que contiene una capa de refuerzo inerte frente a los
componentes de la matriz, una capa de matriz autoadhesivo que
contiene
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol,
y una a película protectora que se retira antes de su uso,
caracterizada porque la capa de matriz:
- a)
- contiene, como base, un adhesivo polimérico a base de acrilato o, respectivamente, silicona, no acuoso,
- b)
- posee una solubilidad de la base libre (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol de \geq 5% (g/g), y
- c)
- la base libre contiene (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol en una cantidad efectiva.
4. La utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque la matriz contiene < 0,5% (g/g) de
partículas de silicato inorgánico.
5. La utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque la matriz contiene <0,05% (g/g) de
partículas de silicato inorgánico.
6. La utilización según la reivindicación 3,
conteniendo el adhesivo polimérico a base de acrilato al menos dos
de los siguientes monómeros:
ácido acrílico, acrilamida, acrilato de hexilo,
acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de hidroxietilo,
acrilato de octilo, acrilato de butilo, metilacrilato, acrilato de
glicidilo, ácido metacrílico, metacrilamida, hexilmetilacrilato,
metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de octilo,
metacrilato de metilo, metacrilato de glicidilo, acetato de vinilo
o vinilpirrolidona.
7. La utilización según la reivindicación 3,
conteniendo el adhesivo polimérico a base de silicona aditivos
para mejorar la solubilidad de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol
en forma de polímeros hidrofílicos o glicerina o derivados de
glicerina.
8. La utilización según la reivindicación 6 o 7,
estando contenido el
(-)5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol
en el adhesivo polimérico a base de acrilato en una concentración
de 10 a 35% (g/g) o en el adhesivo polimérico a base de silicona en
una concentración de 5 a 40% (g/g).
9. La utilización según la reivindicación 8,
conteniendo el TDS sustancias que mejoran la permeabilidad de
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol en la piel humana, seleccionadas del grupo de alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácido graso, amidas de ácido graso, glicerina o derivados de la misma, N-metilpirrolidona, terpenos o derivados de terpeno.
(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol en la piel humana, seleccionadas del grupo de alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácido graso, amidas de ácido graso, glicerina o derivados de la misma, N-metilpirrolidona, terpenos o derivados de terpeno.
10. La utilización según la reivindicación 9, en
donde la sustancia que fomenta la permeabilidad es ácido oleico o
alcohol oleílico.
11. La utilización según la reivindicación 7, en
donde el polímero hidrofílico es polivinilpirrolidona, un
copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo,
polietilenglicol, polipropilenglicol o un copolímero de etileno y
acetato de vinilo.
12. La utilización según la reivindicación 11,
en donde el polímero hidrofílico es polivinilpirrolidona soluble y
está contenido en una concentración de 1,5 a 5% (g/g) en la capa de
matriz que contiene principio activo.
13. La utilización según la reivindicación 3,
comprendiendo el TDS una mezcla de al menos un adhesivo de silicona
de alta capacidad adhesiva y al menos un adhesivo de silicona de
capacidad adhesiva media.
14. La utilización según la reivindicación 13,
comprendiendo además el TDS un inductor de disolución.
15. La utilización según la reivindicación 14,
siendo el inductor de disolución polivinilpirrolidona soluble.
16. La utilización según una de las
reivindicaciones 13 a 15, conteniendo el TDS menos de 1% en peso de
silicatos inorgánicos.
17. La utilización según la reivindicación 16,
estando el TDS exento de silicatos inorgánicos.
18. La utilización según la reivindicación 3, en
donde el TDS tiene un tamaño de 5 a 20 cm^{2} y contiene 0,4 a
0,5 mg/cm^{2} de rotigotina como componente activo en su matriz,
que comprende principalmente una mezcla de al menos dos adhesivos
de silicona resistentes a las aminas.
19. La utilización de un sistema terapéutico
transdermal a base de silicona que tiene una superficie de 5 a 20
cm^{2} y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm^{2} de rotigotina como
componente activo para la preparación de un medicamento contra el
Síndrome de las Piernas Inquietas que, conforme con la Escala de
Clasificación del Grupo Internacional de Estudio del Síndrome de
las Pierna Inquietas (IRLSSG), conduce a una mejora de 2 unidades o
más en pacientes humanos que sufren de Síndrome de las Piernas
Inquietas, en comparación con un tratamiento de placebo después de
al menos ocho días de aplicación.
20. El método para el tratamiento de Síndrome
de Pierna Temblorosa aplicando un sistema terapéutico transdermal
que tiene una área superficial de 5 a 20 cm^{2} y que contiene 0.1
a 3.15 mg/cm^{2} de rotigotina como el componente activo a un
paciente que sufre de esta enfermedad, que, de conformidad con el
Escala de Clasificación de Grupo de Estudio de Síndrome de las
piernas inquietas conduce a una mejora en la condición del paciente
de aproximadamente 2 unidades o más, en comparación con un
tratamiento de placebo después de un período de 8 días.
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